Scott Koenig（总裁兼首席执行官及董事）
Stephen Lilley（Stifel Financial Corp）
好的，我们现在开始。我是Stephen Lilley，Stifel的资深生物技术分析师之一，很高兴在今天的最后一场会议中与大家相聚。感谢所有坚持到现在的人。今天我们邀请到了MacroGenics的总裁兼新任首席执行官Eric Risser。在进入问答环节之前，或许您可以简单介绍一下自己，担任首席执行官后生活有何变化，以及Macrogenics在未来12个月计划执行哪些工作。
我很乐意。Steve，感谢您邀请我在此次会议上发言。我是新任首席执行官，但并非公司新人。事实上，我在Macrogenics已任职超过16年，最初负责业务开发职能，后来担任首席运营官，并于8月被任命为首席执行官。所以就在几个月前，我记得实际上是在我被任命的那一周，我主持了我们的首次财报发布。当时我们确定了公司业务的几个真正基础性战略要务。
实际上有六项要务。第一，进一步明确我们的lorajerlimab开发战略。第二，推进我们两项处于临床阶段的ADC项目。一项是针对B7H3，另一项是针对ADAM9；推进另一项针对未披露靶点的ADC的IND申请，该靶点名为MGC 030。从我们早期发现阶段的工作中推进另外两个候选产品。该团队非常高效，平均每12到18个月就有一个IND申请。另一项在我的职责范围内的工作是继续积极开展企业合作，继续打造高价值的联盟与合作伙伴关系。
最后一项是我们如何继续巩固和加强公司的财务状况。这就是这六项关键要务。我们昨天发布了财报，至少在其中三项要务上，我们已经取得了一些切实的进展。团队在过去几个月里表现出色，真正围绕我刚才概述的关键要务团结协作。整个公司的紧迫感和专注力明显增强。这也是我对业务的关键号召之一。我会详细谈谈其中的一些具体情况，但从更广泛的个人背景来看。
在加入Macrogenics之前，我在强生公司从事企业发展工作，任职约六年。我也曾在买方工作，职业生涯早期曾在美银创投（Bank America Ventures）工作，最初是在雷曼兄弟担任投资银行家。所以我也曾站在你们的角度，在投资银行工作过。因此，我对生物技术领域有很多见解，并且高度专注于未来几年我们如何为股东创造价值。
好的，这是个不错的介绍。关于lorajerlimab，这是CTLA4/PD1双特异性抗体。我知道还有其他几种类似药物在开发中。阿斯利康有一个，Suncorp有一个。你们正在两个适应症中研究它：与多西他赛联合用于前列腺癌，以及作为单药用于妇科恶性肿瘤，对吗？
妇科研究是单药治疗。正如您所说，前列腺研究是一项联合研究。这是我们提供了额外评论的研究。
那么，关于停止Lorikey试验（即前列腺癌试验）的决定。我从新闻稿中提取的评论似乎表明，这可能更多是一个疗效问题。而且我认为我们知道前列腺癌的YO历史相当曲折。但你们仍在继续Lynette试验，也就是妇科恶性肿瘤研究。所以或许可以谈谈，在Lorikeet试验终止后，您如何看待lorajerlimab，以及为什么您仍然对这一资产充满信心。
关于lametriol方面。
您知道，我们显然在多个不同适应症中对lorajerlimab进行了大量开发工作。对这个分子的信心真正源于早期的I期数据集，我们确实有证据表明，使用单一重组分子，可以实现这些重要检查点分子的联合阻断，同时避免一些单独使用两种药物的传统联合疗法所面临的挑战。例如，当您查看IPI（易普利姆玛）和Nivo（纳武利尤单抗）的一些早期数据时，IPI诱导的CTLA4阻断确实不仅会产生协同活性，还会产生协同毒性。
这就是为什么IPI通常只给药两到三个周期。因此，在那个早期I期数据集中，我们看到患者持续治疗超过两年。而且，当我们查看易普利姆玛的一些标志性毒性，如结肠炎时，在该研究中我们只观察到一到两例3级结肠炎事件。这最终是该资产设计的结果。我们采用2x2结构，它是一种四价分子，优先结合同时表达PD1和CTLA4的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），从而避免一些全身毒性。
这就是该分子的设计。有很好的安全性证据。我们还在历史上被认为更具免疫惰性的适应症——前列腺癌中看到了相当显著的单药活性证据。在早期研究中，我们的缓解率约为26%。这正是推动我们进入更广泛研究（即Lorikeet试验）的原因。我们将其与多西他赛和泼尼松联合使用。这是一项随机对照研究，去年年底已完全入组，其主要终点是影像学无进展生存期。
我们一直在积累事件数。当我们在8月和10月查看中期数据时，很明显我们无法达到主要终点。考虑到整体竞争环境，以及我们希望将资源投入到能产生最大影响的领域，我们决定不再继续该研究。同时入组且目前入组情况良好、研究者兴趣浓厚的是Lynette试验。该研究有两个部分。一部分是铂耐药卵巢癌人群，我们使用lorajerlimab单药治疗。
我们知道，在该人群中，单药PD1的疗效有限，通常缓解率为个位数。同样，Epinevo研究在该人群中的一些数据显示客观缓解率（ORR）有显著改善，达到20%至30%。但同样，安全性事件也相应增加。而且，当使用IPI作为CTLA4阻断剂时，通常仅给药两到三个周期。因此，我们对这项试验感到兴奋。该研究的另一部分针对透明细胞妇科肿瘤。这是一种罕见的卵巢癌类型。
而且我们不仅限于卵巢癌亚型，实际上这是一种历史上对免疫治疗更敏感、且通常对传统铂类方案更耐药的适应症。因此，这可能是一个获得更大信号的机会，甚至可能为我们提供某种加速开发路径的机会。目前仍处于早期阶段，但入组情况良好。我们在全球范围内开展这项研究，包括美国和美国以外的一些研究中心，其中包括亚洲的一些中心，考虑到透明细胞妇科癌症在亚洲更常见，这将有所帮助。
因此，我们对这项研究充满热情。我们也认识到，在肿瘤学的许多领域，竞争活动都很多。卵巢癌领域的大多数竞争可能与一些正在开发的ADC有关。例如，mirvetuximab或elihir已获批，尽管其应用仅限于叶酸受体水平较高的部分患者。许多研究性药物显示出有希望的活性。但同样，这些新ADC的一个共同主题是其持久性确实存在问题。这就是为什么我们认为这些药物最终可能成为我们的互补疗法，因为检查点分子和ADC是非常好的正交机制，可以支持联合治疗。
好的。我肯定想在某个时候谈谈ADC。这是你们故事的重要组成部分。关于Lynette试验，我们是否可以期待在2026年有相关更新？你们会有类似的中期分析吗？我知道该试验设计采用Simon两阶段设计。
这是一项Simon两阶段研究，基本上20名患者将进入研究的第二阶段。我们预计将于明年年中提供该项目的临床更新。
好的。那么，要进入第二阶段，需要达到预先指定的阈值。
是的。
好的，那我们来谈谈ADC。你们在B7H3领域曾处于领先地位。该项目经历了一些调整，现在使用拓扑异构酶 payload，想知道考虑到您所说的竞争格局不断扩大，您如何看待拓扑异构酶偶联的B7H3的机会。围绕这个靶点的竞争确实越来越激烈。那么你们如何考虑开发这种药物？
B7H3 ADC的竞争环境确实在加剧。但我要说的是，这个靶点具有非常出色的表达谱，涵盖了许多不同的实体瘤。因此，我认为在探索该项目的应用方面，我们仍处于早期阶段。可能已有大约十几种药物，其中许多来自中国，涵盖多个不同的实体瘤适应症。在多种肿瘤类型中已有明确的临床概念验证。小细胞肺癌可能是研究最活跃的领域，但在食管癌、肉瘤、前列腺癌等中也有活性证据。
我认为这里的机会范围正在扩大。我们对这个靶点非常兴奋，但也对抗体本身非常兴奋。在这里，我们实际上利用了第一代分子的一些基本结构。我们发现，作为一种抗体，它的内化效果非常好。我们实际上将我们的抗体与第一三共（Daiichi Sankyo）构建体中的抗体进行了比较测试。但我们认为我们的抗体内化更快、更高效。我们使用的连接子能够实现位点特异性偶联。因此，与其他一些在研药物不同，您会得到非常均一的DAR4分子。
它还与分子Fc部分的天然聚糖结合，这也使Fc段基本呈惰性。而且我们已经看到，并且越来越多的文献表明，活性Fc段可能基于某些Fcγ受体结合，驱动肺泡巨噬细胞的激活。因此，这也可能是减轻某些其他药物（包括第一三共项目）所见的ILD（间质性肺病）或肺炎的一种方法，然后是payload本身。并非所有拓扑异构酶1抑制剂都一样。我们依赖的是exatecan。已有大量数据表明，与diruxotechin（第一三共和其他许多分子使用的payload）相比，exatecan具有优势。
我们认为Hanso的分子也是一种直接的细胞毒素衍生物。它们的效力低两到五倍。我们认为我们的药物更不易受到外排泵和其他耐药机制的影响。根据一些临床前特征，我们还发现我们的payload具有更好的旁观者杀伤活性。因此，我们认为我们拥有出色的抗体、出色的连接子和出色的payload。最后一点是我们如何制定开发策略，以应对该靶点研究日益拥挤的领域。
这与PD1开发的早期阶段并无不同，显然有很多人围绕这个靶点开展研究。许多药物在多个适应症中都有应用。百时美施贵宝、默克显然在黑色素瘤领域站稳了脚跟。但在随后的几年里，其应用范围明显扩大到其他领域。我们认为我们的药物仍有很大的发挥空间。在我们的财报中还宣布，我们现在已经确定了启动剂量扩展的剂量，并且已经启动了两个实体瘤队列。
一个剂量还是多个剂量？
这是选定的一个剂量。
那么，您认为已经完成了剂量优化工作，还是打算在获得剂量扩展数据后在未来某个时间点进行类似Project Optimus的调整？
是的，总是有机会进行增量剂量优化。但我要说的是，鉴于我们有两个分子处于临床阶段，实际上信达生物（Innovent）——一家中国生物技术公司，其Claudin 18.2构建体使用了相同的药物连接技术。他们显然有临床经验。因此，我认为我们的剂量范围是合理的。但我们是否需要进行额外的优化工作，仍有待确定。
那么，我记得IDXD抗体是一种早期开发的B7H3单克隆抗体。听起来你们这里有更好的内化抗体支架，这可能有机会扩大治疗指数（TI）。
这是我们的希望。这也是位点特异性偶联的作用。CINEFX发表的许多数据表明，它确实具有更宽的治疗指数。他们在灵长类动物模型和小鼠模型中对多个不同靶点进行了大量比较分析。
那么，你们是通过单药增加剂量来利用扩大的治疗指数，还是通过联合开发来利用这一点？
两者都有可能。
两者都有可能。好的，或许另一个ADC候选药物028。这是ADAM9。我知道你们之前与Immunogen合作开发过这个靶点。
是的。
我记得你们使用了相同的抗体支架，并标记了相同的Synaffix技术。这个项目目前进展如何？从ADC的角度来看，ADAM9作为靶点有何吸引力。
是的。正如您提到的，我们是这个靶点的早期创新者，我们曾与Immunogen（最终是艾伯维）合作开发第一代分子。我们从该项目中获得了很多经验教训，并将其应用于第二代分子。它具有相同的结合部分，但抗体不同。我们还依赖Synaffix平台，而第一代分子我们实际上必须设计自己的偶联位点，并且使用的是Maytansine类payload，我们在开始时就知道，Maytansine类药物有潜在的眼部毒性风险，这是一个需要注意的问题。
在一些早期CNO模型中，我们观察到了这种可预测的毒性。我们曾希望在临床中能够控制这种毒性，但最终，即使采取支持性护理措施和不同的给药方案，这仍然是一个持续存在的问题。因此，对于第二代分子，我们决定再次采用Synaffix平台的拓扑异构酶1抑制剂方案。我们也喜欢这类payload，因为它们对胃肠道癌症可能更有效，而胃肠道癌症往往更容易出现多药耐药（MDR）和其他耐药机制，而Maytansine类药物在这类肿瘤中历史上效果不佳。
因此，我们认为这是一类更好的payload。ADAM9过表达的许多适应症与胃肠道相关，如胃癌、胰腺癌和结直肠癌。我们还在包括肺癌在内的多种胸部肿瘤中观察到它的表达。因此，该项目于今年初开始剂量递增，进展顺利。我们也看到，现在有很多模仿分子出现，许多公司也表示这是一个日益受到关注的靶点。Duality Bio最近也启动了他们针对该分子的I期项目。
因此，我们很高兴我们显然处于领先地位。我们正努力尽可能加快该项目的进展，后续会有更多关于该项目的信息。但目前，我们仍处于I期的剂量递增阶段。
听起来你们还有一个ADC候选药物已被提名。我认为你们今年不会为此提交IND申请，对吗？
是的。这就是我们的MGC 030项目，再次采用Synaffix平台和exatecan-based payload。IND支持性研究正在顺利进行中。预计明年提交IND申请。
好的。如果我用0到5分来衡量风险，考虑到靶点生物学的临床验证，B7H3可能是0分。ADAM9可能是4或5分，因为靶点本身仍存在一些不确定性。当偶联payload后，您作为严格的评估者，这个新靶点在这个范围内处于什么位置？
这是一个部分生物学机制已被理解的靶点。就像ADAM9一样，我们从早期临床项目中获得了一些经验教训，并能够应用这些经验教训来降低风险。MGC 030也具有一些相同的特征。这是一个之前已被研究过的靶点，我们通过一些早期临床前工作和毒理学研究能够降低风险。再次，我们对这个靶点感到兴奋，因为它也具有广泛的表达谱。
多种实体瘤表达该靶点。还有一些证据表明，靶点表达与患者的疾病严重程度和预后相关。因此，关于该靶点有相关文献。但我们认为我们有能力开展可能的first-in-class项目。因此，这也是我们积极推进的项目之一。
好的。所以它可能更接近ADAM9，或许我是个严格的评估者。这可能是一个更宏观的哲学问题。我认为目前对于所有这些拓扑异构酶ADC如何在治疗算法中找到位置存在很多不确定性。而且我认为不同肿瘤类型情况不同。您之前提到了卵巢癌，现在有许多针对不同可操作靶点的ADC正在开发，如CDH6、NaPi2B、叶酸受体等。您认为排序问题最终会如何解决？
最终，医生是否需要决定在患者的治疗过程中使用哪种拓扑异构酶ADC，针对哪个抗原，在哪个治疗线使用？
是的。因此，拓扑异构酶1抑制剂耐药性问题将会日益凸显，您可能会看到，有数据表明，再次使用另一种拓扑异构酶1抑制剂，例如在HER2阳性患者中使用第一三共的药物，在后期治疗中诱导缓解的难度越来越大。对于一些项目，他们确实依赖基于靶点表达密度的患者选择。例如，叶酸受体，mirvetuximab acid仍仅限于30%叶酸受体水平较高的患者。因此，仅基于这一点可能就存在一些空白。
但也有一些药物已获批或可能获批用于不区分患者的情况。我认为，鉴于拓扑异构酶1抑制剂的总体耐受性通常可控，它有机会用于更早线的患者，并探索联合治疗。
那是。
我认为您已经看到许多大型制药公司正在测试如何利用检查点抑制剂联合疗法。辉瑞在这方面非常积极。默克和BioNTech显然也在动员力量，在某些情况下甚至与其他类型的全身化疗联合使用。在ESMO会议上，有许多会议重点讨论了与DDR（DNA损伤修复）和检查点抑制剂等药物的联合机会。因此，我认为这可能是一个机会，因为我们的产品线中有三种 modality：ADC、双特异性检查点分子、T细胞衔接器。我们在该领域是早期创新者，并将继续扩展我们的努力。
这些在未来也可能成为联合治疗的机会。事实上，您可以看到一些公司已经在利用这一点。例如，默克正在将其DLL3项目与B7H3联合使用。
是的。
安进（Amgen）的Tarlatamab正在与一家中国公司的B7H3 ADC联合使用。因此，我认为这将是一个日益增加的机会，可以解决这些潜在的耐药性问题。
是的，我认为这些试验非常有趣。我知道小细胞肺癌现在是这方面的试验场，因为这些资产都集中在那里。但我预计会看到更多的ADC与TCE的联合。或许在TCE方面，你们目前有一个I期项目正在进行。这是CD123 CD3。我知道吉利德在I期的某个时间点对该项目有选择权。我知道昨天你们谈到吉利德的合作进一步扩大了。或许您可以谈谈这方面的最新情况。
好的。
我知道非合作收入证券化一直是Macrogenics故事的重要组成部分，现在仍然如此。或许您可以谈谈吉利德合作项目024以及您认为未来更多合作收入的机会在哪里。
好的。正如您所提到的，我们在企业交易方面非常多产且高效。我认为在过去十年中，我们每年至少宣布一项合作伙伴关系。与吉利德的初始合作始于2022年末。我们签署的第一笔交易确实涵盖了MGD024分子，即CD123 CD3分子，该分子目前正在I期进展中。在初始合作约一年后，他们扩展了合作，纳入了第二个分子，该分子采用了我们专有的Trident平台，实现三价靶向。正如您所提到的，就在最近几天，我们确定了第三个项目，这是一种DART双特异性抗体。
这是一种T细胞衔接器方法。但我们继续整合前几代努力的经验教训，并试图改进我们的T细胞衔接器平台的特性。因此，这代表了该平台的持续演进。该许可协议中包含一个未披露的分子。因此，三个资产都在吉利德的领导下推进。我们对这种关系感到非常兴奋。这也与我们过去的合作主题一致，我们有很多重复合作者，一旦他们开始与我们的团队（尤其是研究团队，该团队在免疫学、蛋白质工程和早期开发方面非常擅长）合作，大型制药公司非常欢迎与该团队合作的机会。
在I期开发项目中，你们是否与吉利德密切合作，以确定要研究的内容？
这是一项高度整合的工作。我们确实在运营方面牵头，但有一个联合治理委员会，在项目的演进战略方面保持高度同步。
好的。最后，或许您可以谈谈赛诺菲的合作，该合作仍从Tzield交易中获得收益。
好的。
该资产的CNPV指定是否会加速你们可能从该合作中获得的里程碑付款。
是的。正如您所提到的，我们在过去几个月披露了赛诺菲的两项额外里程碑付款。与TZield相关，赛诺菲支付了5000万美元，此外，我们刚刚从吉利德确认获得7500万美元。这7500万美元将在第四季度全部支付。因此，这未反映在现金余额中，但我们有大量非稀释性资本流入公司。事实上，在过去三年中，超过6亿美元的非稀释性资本流入公司。基于一些现有合作伙伴关系以及我们继续积极开展合作的承诺，未来还有获得更多里程碑付款的重要机会。
好的，最后或许您可以谈谈备考现金状况以及这使你们能够执行哪些工作。
是的。截至9月底，现金及现金等价物为1.46亿美元。7500万美元将在第四季度收到。我们延长了现金消耗跑道指引。我们很高兴能够做到这一点。现在现金跑道延长至2027年末。
好的。这大概能让你们获得我们讨论过的各种资产的多项数据读数。
正是如此。
好的，如果现场没有问题，Eric，非常感谢您。非常感谢。
非常感谢。
保重。
好的，保重。
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