Daniel O’Connell（首席执行官）
Jim Doherty（首席开发官）
Paul（北美）
非常感谢。我很荣幸主持这个小组讨论，与Acumen制药公司的首席执行官Dan O’Connell以及首席开发官Jim Doherty一起。Dan，或许我先请您用3到5分钟时间概述一下公司情况以及目前的进展，然后我们进行问答环节。好的。
谢谢Paul。我是Dan O’Connell，Acumen的首席执行官。很高兴再次参加Stifel会议。Acumen是一家致力于为阿尔茨海默病患者开发潜在新治疗方案的公司。我们的领先项目是Sibernotag，这是一种单克隆抗体，对突触毒性β淀粉样蛋白寡聚体具有高度选择性。我们很高兴推进Sibernotag的一项稳健的二期研究，该研究计划于明年年底读出结果。除了静脉注射Sibernotag外，我们还在推进该候选药物的皮下制剂，该制剂已于今年早些时候完成了一期研究。
然后在今年年中，我们宣布与日本制药公司JCR达成合作，该合作将JCR专有的转铁蛋白导向载体技术与Acumen专有的寡聚体导向抗体有效载荷相结合。因此，我们认为，Acumen一直致力于探索的基础科学和假设是，β淀粉样蛋白肽的可溶性聚集体（主要是β淀粉样蛋白连接体）是减缓阿尔茨海默病病理进展的独特且潜在有效的靶点，并为患者提供有吸引力的风险获益特征。
很好。或许我们可以谈谈历史上的寡聚体假说，对吧？它从何而来？有哪些支持证据？我知道您经常被问到这个问题，但过去其他抗体在多大程度上对这一假说进行了部分验证？
好的，当然，Paul。我认为最初的寡聚体假说在20世纪90年代末、21世纪初由多个不同的实验室和研究人员共同提出，而Acumen的创始科学家是最早表征这些可溶性聚集体毒性的研究人员之一。有趣的是，β淀粉样蛋白单体是一种正常存在的肽，其生理功能尚未完全明确，但42个氨基酸序列具有聚集倾向。在Acumen的一些创始科学研究中，这些聚集体被创始人称为“淀粉样蛋白衍生扩散配体”，它们倾向于与突触中的神经元结合，并破坏海马切片中的长时程增强，实际上是在解决阿尔茨海默病是一种记忆和认知疾病的问题，以及如何将这种生物学直接与突触功能联系起来。我们将阿尔茨海默病视为一种突触丢失疾病。
我们认为寡聚体在破坏神经元功能、突触健康和诱导神经退行性过程中发挥着有害且重要的作用。在过去几十年中，已经积累了大量证据，突出了这些可溶性聚集体的毒性。我认为有多种不同形式和构型与该病理相关。通过Acumen的项目，我们真正试图中和这种毒性。Sibernotag已显示出在各种实验模型中结合多种大小和构型的寡聚体的能力，基本上可以减轻或阻止这些实验设置中的毒性。
我认为您问到了该领域在过去15到20年中吸取的教训，即不该做什么，而我认为我们正处于这样一个时刻：我们即将通过Sibernotag的Altitude AD研究读出结果，并真正帮助确定该做什么，这实际上是倾向于中和毒性物种，为患者开辟更大的安全性和有效性空间。
我认为观察这种演变也很有趣，因为β淀粉样蛋白显然长期以来被认为是阿尔茨海默病的核心。但随着过去几年抗β淀粉样蛋白疗法进入商业领域取得了很大进展，我们开始思考除了β淀粉样蛋白之外还有什么？这是一个很好的讨论，但它似乎暗示β淀粉样蛋白是一种单一结构。正如Dan所说，β淀粉样蛋白实际上是一种相当复杂的生物学物质。因此，我们认为考虑您所作用的β淀粉样蛋白类型非常重要。
这就是Dan所提到的一些突触生物学数据的意义所在，包括功能性免疫组织化学数据。有大量证据表明，这些较小的寡聚体实际上对神经元和突触具有很强的毒性。我认为这是在关于斑块结合或其他形式β淀粉样蛋白的思考中有点被忽略的一个组成部分。
非常好。有道理，Jim。谢谢。那么您能谈谈1/2期数据以及在不同剂量下观察到的对寡聚体和斑块的影响吗？我认为这将为即将到来的更大规模的DUPI结果的假说验证奠定基础。
好的，当然，Paul，我来先谈一下。Intercept AD是我们的一期研究，该研究在阿尔茨海默病患者（早期AD患者）中进行了单次递增剂量和多次递增剂量队列研究。这对于确定安全性、靶点参与度等方面非常重要。幸运的是，我们实际上获得了所需的安全性信息，在48名暴露于药物的患者中仅出现了5例ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常）。靶点参与度方面，我们使用了一种新的检测方法来测量脑脊液中β淀粉样蛋白寡聚体与Sibernotag结合的复合物。
这实际上是团队的一项创新，因为以天然方式测量寡聚体一直是困难且不可预测的。因此，我们在一期研究中选择了一种靶点参与度检测方法，该方法显示，随着剂量递增，无论是在SAD（单次递增剂量）部分还是MAD（多次递增剂量）部分，信号都有所增加。然后在生物标志物方面，我们既查看了影像学（如淀粉样蛋白PET），也查看了脑脊液和血浆中与疾病相关的生物标志物。在淀粉样蛋白PET方面，仅进行了三次给药（这是一项短期研究，旨在让我们快速进入二期，共三次给药）。
在高剂量（25毫克/千克，每两周给药一次；60毫克/千克，每四周给药一次）下，我们观察到淀粉样蛋白PET信号降低约20-25%，这在效果的幅度和斜率上与Leqembi（例如）一致，Leqembi对原纤维、寡聚体以及纤维和斑块也有一定影响。在脑脊液的流体生物标志物方面，我们观察到β淀粉样蛋白40/42比率正常化，这也与寡聚体的靶点参与度一致，然后脑脊液中磷酸化Tau181水平发生变化。
然后我们查看了两种突触标志物，神经颗粒素和所谓的VAMP2，分别是突触后和突触前的突触健康标志物。每种标志物都朝着正确的方向变化。有趣的是，突触前标志物VAMP2在三个MAD剂量队列中均达到了名义显著性。因此，对我们来说，这是一个有趣的观察结果——由于Sibernotag的有限持续时间给药，对生物学产生了下游影响。在血浆中，我们评估了类似的分析物，包括β淀粉样蛋白以及P Tau217和GFAP。考虑到这些观察或测试样本的获取时间序列，这些数据稍微嘈杂一些，但仍有趋势。
因此，影像学和流体生物标志物（脑脊液和血浆）的总体一致性对我们来说非常鼓舞人心。我们处于具有生物学效应的剂量范围内，并且我们通过ELISA检测确认了寡聚体的靶点参与度。
好的，很好。那么对于2B期研究，你们推进了几个剂量。您如何描述每个剂量的假说验证？我认为你们有一个对斑块更有效的剂量，以及一个更依赖寡聚体效应的剂量，或者我猜可能不完全是，可能不只是寡聚体，而是更偏向于……您能为大家解释一下吗？
是的，我的意思是，我们就是这样描述的。我会请Jim根据二期给药策略的一些建模和思考来详细说明一下。
是的。我认为这确实能够应用Dan所谈到的靶点验证检测。因此，靶点参与度方面，我们能够在一期研究中显示，在一定剂量范围内，随着剂量增加，与寡聚体的靶点参与度增加，并在40或50毫克/千克以上达到饱和点。因此，这确实允许我们为二期设定剂量范围，以涵盖对寡聚体的高亲和力结合范围。因此，35毫克/千克的低剂量肯定针对低丰度的连接体物种。
但当达到更高剂量时，它也确实会与斑块发生一些相互作用，无论是直接相互作用还是与斑块相关的寡聚体相互作用。因此，这实际上是基于一期的靶点参与度检测来确定剂量范围的问题。
好的，好的。那么高剂量方面，您认为其对斑块的效果会像lecanemab和donanemab一样显著吗？
关于对斑块的效果是否同样显著。我的意思是，donanemab和leqembi有所不同。
我猜它们有点不同。
它们确实有点不同，这很有趣。
临床疗效是相同的。
Paul，这当然是问题的核心。donanemab可以说比leqembi更快、更大程度地降低斑块信号，但其疗效却不确定。因此，我们认为仅仅清除斑块并不一定会带来更好的疗效。
我明白了。
是的。因此，我认为，如果您查看Leqembi的Clarity AD研究，他们有一个三个月的PET扫描。因此，如果您查看我们的Intercept一期研究，在25和60毫克的高剂量下，变化的斜率和程度与Leqembi相当一致。坦率地说，如果我们在高剂量下没有与Leqembi类似的效果，我会感到惊讶。
好的，好的。那么这里的论点是不是高剂量在斑块影响相同的情况下，加上对寡聚体的显著影响，会带来更好的临床疗效？
我认为我们将其设计为一个针对多种不同结果的实验。我的意思是，我认为35毫克/千克剂量对斑块的影响可能较小，但在ARIA方面可能具有更好的安全性特征，并且我们认为所有的临床疗效都可能来自……
是的，因此你们可能在该剂量下获得具有相同疗效的更安全剂量。
正确。可能斑块减少不那么多，但可能对这些流体生物标志物有非常显著的影响。目前，淀粉样蛋白PET成像技术的创新从根本上推动了该领域的发展，但我认为我们现在正转向更多的流体生物标志物，并关注一系列更容易通过这些流体样本获得的效应。因此，我可以看到35毫克剂量可能与50毫克剂量表现不同，可能具有相当的疗效，但安全性更好，或者对某些病理物种和突触标志物有不同的影响。
好的，好的，好的。那么您如何看待在不断变化的市场中的竞争定位？我的意思是，未来几年可能会有一个或多个皮下制剂获批用于初始治疗。您有trontentumab脑穿梭项目，如果早期数据得到复制，那将是变革性的。显然这还有很大的不确定性，但从中长期来看，您认为自己处于什么位置？
我的意思是，从中长期来看，我们认为基于Sibernotag在任何剂型（静脉、皮下或潜在的EBD）中的令人信服的风险获益特征，它将成为不断发展和增长的治疗领域中的首选治疗方案之一。我认为，多年来我们一直在讨论这个领域的发展方向，而我们终于看到了采用率的提高，解决了一些基础设施问题和瓶颈。我们坚信，抗β淀粉样蛋白治疗将成为解决淀粉样蛋白病理的治疗方案的基石，同时可能还包括其他药物和治疗方式。
我们认为，Acumen针对毒性寡聚体的产品在可能形成的治疗手段中具有独特且潜在的临床价值。这是一个巨大的未满足需求领域，不仅在早期AD领域。我们可以稍微谈谈临床前研究，但我们认为该领域才刚刚开始，我们很高兴有数据集将在明年（EBD开发候选药物于2026年初，Altitude研究结果于明年年底）公布，为该领域提供信息。
是的。
好的。
因此，有改进的空间，也有其他选择的空间。
是的。
该领域正在向前发展，我们希望对其增长和发展产生真正的影响。
皮下制剂方面，您能谈谈目前的进展吗？如果我没记错的话，最高剂量可能对皮下制剂有挑战性。那么是否可以这样理解：您认为皮下制剂是可行的，但在一定程度上更依赖低剂量的结果？
简单来说，剂量越低肯定越容易。
当然。你们真的能做到吗？是的，不能。
我们正在进行的分析表明，即使是高剂量，我们也有皮下给药的途径。
针对高剂量。
如果是这样的话。可能针对高剂量。
正确。是的。
我的意思是，它们仍然面临许多其他潜在问题，但如果皮下给药确实成为项目的重要或必要组成部分，我们有一个潜在的计划来解决这个问题。我们认为静脉和皮下给药都是选择，并且在任何情况下都可能适用。有趣的是，您提到了trontentumab。Trontentumab仅能静脉给药，没有皮下给药的途径。
完全正确。
因此，当我们考虑如果trontentumab真的出现，它仍然需要静脉给药的基础设施、患者扫描等，这种模式将持续到未来。
是的，我想这取决于他们的ARIA发生率。对吧。他们是否真的能降低ARIA发生率。对吧，对吧。
我们不知道。我的意思是，当他们接触更多的患者时，情况会如何。完全正确。
您也有透明度的问题。是的。好的，有道理。您能谈谈与JCR的合作吗？我觉得我们，我觉得脑穿梭这个想法从一个独特的差异化因素变成了一种必备条件，就像你必须拥有它一样。所有这些脑穿梭和转铁蛋白结合技术都一样吗？我们应该如何看待这个问题？
好吧，我想我先做几点初步评论，然后请Jim补充，这类技术并非微不足道，对吧？就像它们不是乐高积木，也不是……
我不能明天就成立一家转铁蛋白公司。
实际上你可以，但这种公司的可持续性和可行性如何呢？你可以制作一些漂亮的幻灯片。所以是的，不，你说得对。你可能可以成立一家公司并通过这种既定策略筹集资金。但我认为细节决定成败，并且我认为在过去15年中，这个领域已经有了很多发展。同样，人们在这方面已经努力了一段时间。直到最近，特别是随着trontentumab的数据公布，你才看到Gantenerumab（一种失败的β淀粉样蛋白单克隆抗体）与转铁蛋白载体结合后，其特征发生了相当大的积极变化，无论是在安全性还是淀粉样蛋白PET降低方面。
因此，这一原理验证无疑引发了广泛的兴趣，我们也长期关注这一领域。我们内部将转铁蛋白列为增强脑递送领域中最具临床验证的受体介导转运靶点，评估了该特定领域的多种选择。JCR作为一家在该领域拥有15年经验、在日本拥有获批产品的公司，非常有动力与Acumen在阿尔茨海默病领域合作。因此，我们认为我们与JCR的合作在技术协同、财务考虑以及团队合作能力方面都是非常高效和有效的。
从我们的角度来看，这是一项非常富有成效的努力。我认为JCR对Acumen的有效载荷（或有效载荷）为AD领域带来的差异化也同样感到兴奋。正如我所提到的，我们计划在明年年初获得临床前数据包，以指导开发决策。
好的，那太好了。
是的。我想说受体介导的转胞吞作用已经存在很长时间了，有很多不同的方法可以实现。但正如Paul你所预期的，这其中也有很多复杂性。在很多方面，这确实是一项探索性工作。你试图混合各种特性。拥有正确的载体非常重要。出于Dan所谈到的所有原因，我们选择了转铁蛋白。但拥有正确的有效载荷也同样重要。因此，最终产品具有两种成分的特征。很多人正在研究多种不同的载体。
我认为，尽管该领域的发展缓慢，但实际上仍处于早期阶段。我认为我们可能会看到越来越多的产品以这种方式设计。以Sibernotag为例，当你考虑其可能性时，我们谈到了疗效。因此，能够将抗体递送到没有这种技术就无法轻易到达的大脑区域，可能会产生不同的疗效信号。从递送角度来看，能够减少达到治疗相关效果所需的药物体积和剂量，你就有了制造机会，并获得了更多的灵活性。
从安全性角度来看，靶向转铁蛋白能够让你通过转铁蛋白受体所在的毛细血管床以略微不同的方式进入大脑。这是trontentumab的ARIA发生率低于其母体抗体Gantenerumab的关键假说之一。
是的，是的，有道理。
我想重申这一点，我的意思是，与JCR合作，我们能够探索多种不同的载体配置。因此，我们在评估哪些选择最可行和最有利方面存在多样性。我们希望至少有两种构建体或多达两种构建体值得进入IND（研究性新药）启用阶段。
好的，那太好了。那么再一次展望大型的2B期研究结果，您如何定义临床上显著的疗效差异（理解跨研究比较很困难）？同样，ARIA发生率的临床上显著差异是什么？
是的。我认为可以说目前获批的药物在18个月内对早期AD患者的疾病减缓率为25-30%。我认为我们开始看到支持这些药物在36、48个月时应用的真实世界证据，这对该领域和患者来说都是好消息。因此，在疗效方面，无论是IDRS还是CDR等指标，30%的阈值确实是一个基准。在ARIA方面，这可能有点……
另一件事是整个研究的总体疗效。我的意思是，如果我们查看其他一些研究中的亚组，E4纯合子和E4携带者往往没有从这些药物中获得全部益处。这要么是由于ARIA导致剂量中断，要么是其他原因。但我认为，在安全性方面总体ARIA发生率超过10%是一个基本标准。10%、12%，我们将看看trontentumab的情况。trontentumab在后期开发中可能会出现其他安全性考虑因素。
我还认为，我们在一期研究中观察到一个有趣的发现：在不同剂量水平下暴露于药物的6名E4纯合子患者中，没有一例发生ARIA，这在统计学上是出乎意料的。实际上，6名受试者中至少有1名可能出现无症状ARIA，看看Altitude研究结果如何，以及是否有亚群在Sibernotag治疗中表现出更好的安全性特征，这将是有趣的。
是的，是的。好的，很好。您如何看待正在进行的临床前研究？
我认为这对该领域来说非常令人兴奋。我的意思是我认为……
您认为它们会起作用吗？
我希望我们能看到益处。我的意思是，考虑到donanemab针对的是 pyroglu β淀粉样蛋白表位，而这种表位在斑块负荷低的患者中可能丰度非常低，我不确定donanemab是否是该人群的最佳药物，但我认为我们很快就会知道。我确实知道，我们对Sibernotag和/或其他相关的寡聚体导向药物在疾病早期阶段可能具有独特益处充满信心。我的意思是，如果你查看JAK曲线，有越来越多的证据表明寡聚体在斑块形成的早期阶段升高并显著存在。
因此，人们可以认为像Sibernotag这样的药物在该人群中可能非常适合疾病阶段。但作为一家小型公司，目前正在进行一项相当大规模的二期研究，这超出了我们的能力范围。但当你考虑未来的可能性，如果该人群确实变得有资格或符合条件，并且在该人群中进行干预得到验证，我们认为Acumen的产品组合在未来可能会引起高度关注。
是的，是的。那么如果二期b数据非常好，您认为将其推向市场并做好上市准备可能需要多少资金？这是你们自己能做到的，还是您认为这些数据更有可能成为合作的催化剂？
是的，不，我认为，Paul，我们预计会有一个三期合作伙伴。我认为这是机会规模的现实情况，也是我们致力于尽可能快速推进的承诺。我们是一家62人的公司。我不确定我们能否迅速在运营上做好优化三期执行的准备。团队在二期研究中做得非常出色，我们的入组速度非常快，并且正在执行二期研究。对这一执行和所付出的努力感到非常满意。
但三期研究有所不同，规模更大。研究设计可能与我们在二期中所做的一致，但规模更大。在三期研究中寻找合作伙伴将是在Altitude研究取得良好结果的情况下加速Sibernotag进一步开发的有吸引力的方式。
你们在CMC（化学、制造和控制）方面的投资有多少是通过二期研究节省和控制的？
好吧，我认为在药物开发中，阶段性地进行这些投资是谨慎之举。我们也与Lonza合作，这是一项长期合作伙伴关系，他们了解我们所处的阶段，并且在药物 substance 和药物 product 方面都是很好的合作伙伴。随着我们寻找支持下一步的数据分析，并确保二期和三期之间的空白最小化，我们将继续利用这种关系。
太好了。考虑到鸡尾酒会一分钟后开始。您还有什么想让大家了解的吗？
在不到一分钟的时间里。我认为你开始听到我们对该领域的一些热情和乐观。这很令人兴奋，对吧？而且我认为这是有充分根据的。我认为该领域正在向前发展。对于面临阿尔茨海默病诊断的人们来说，未来有很多机会。我们对Altitude研究已完全入组感到非常兴奋。首批患者现在正进入开放标签扩展期。我认为这项研究确实应该为我们长期追求的这种独特机制提供支持证据。
因此，未来充满了令人兴奋的时刻，很高兴能成为其中的一部分。
是的。好的。祝您好运。非常感谢。
谢谢。
感谢您。
谢谢。Paul