马库斯·沃姆斯（总裁、首席执行官、董事）
克拉拉·邓（杰富瑞金融集团）
好的，早上好。谢谢大家。好的，早上好。感谢各位参加杰富瑞伦敦医疗健康会议。我是克拉拉·邓，杰富瑞的生物技术分析师之一。坐在我旁边的是蒙特罗萨治疗公司的首席执行官马库斯·沃姆斯。欢迎您。
是的，谢谢。感谢邀请。很高兴来到这里。
马库斯，在我们深入探讨您的各个项目和产品线之前，能否请您简要概述一下蒙特罗萨公司。您知道，什么是分子胶，更广泛的平台以及是什么让您的分子胶降解剂成为有吸引力的治疗方式？
我很乐意。正如您所指出的，我们致力于靶向蛋白降解。我们清除在疾病驱动细胞中异常活跃的蛋白质。现在，通过我们的平台，我们可以非常选择性地做到这一点。成功的关键在于我们如何设计这些分子胶降解剂。它们能够非常选择性地与泛素连接酶结合，并以重塑连接酶表面的方式，使其成为我们想要清除的蛋白质的完美匹配。我们现在已经多次做到了这一点。我们实际上有三个分子进入了临床阶段，而且每个分子都具有极高的选择性。
所以，我真的认为这是一种新兴的治疗方式。这里的一大优势是它能诱导蛋白质-蛋白质相互作用。因此，我们不需要目标蛋白具有成药性。不需要有结合口袋或与目标结合的配体。我的意思是，这真的是通过重塑连接酶，使其成为我们想要清除的蛋白质的完美且具有粘性的表面或匹配物。
我的意思是，蛋白质降解的概念显然并不完全新鲜。但是分子胶与其他蛋白质降解技术，特别是PROTACs，有何区别？
是的，有趣的是，在某种程度上，蛋白质降解是通过分子胶降解剂发明的。我说的是一种名为沙利度胺的药物，然后是来那度胺，它们在被发现和最初开发时，实际上并不被认为是分子胶降解剂。从那里开始，实际上一些公司开发了一种相当聪明的方法，不是使用分子胶降解剂这种小分子，而是使用双功能分子，它们有一部分与我们正在重塑的连接酶结合。在这种情况下，只是一个结合剂，找到与目标蛋白结合的物质，然后在中间放置一个化学连接子。
这是一个非常聪明的过程。但正如所提到的，首先需要找到与目标蛋白结合的配体。因此，它们的目标至少需要有一定的成药性。因此，很多时候，当你查看这些公司的产品线时，他们是在对已有成药空间进行再开发。这些分子仍然有很多优势，本质上是清除蛋白质，实现更深层次的通路抑制。但它们无法做到分子胶降解剂所能做的事情，即针对完全不可成药的目标空间。
很好。接下来我想先谈谈您的VAV1项目。您与诺华公司有合作关系，最近我们也看到了合作的扩展。或许可以带我们了解一下您与诺华的合作以及该项目的概况。
让我首先说明，VAV1是我们想要攻克的典型目标之一。多年来，它在行业内非常知名。实际上，在21世纪初我还在诺华工作时就研究过它。完全不可成药。从来没有人能够找到抑制剂，甚至是结合剂。因此，我们开发出了这种出色的分子MRT6160，它能非常选择性地降解VAV1，实际上对VAV2和VAV3没有影响，这对于避免毒性非常重要。最终，我们与诺华公司建立了这种合作关系。显然，我们知道诺华在内部对这个目标进行了投资，所以这似乎是完美的匹配。
他们早期发表过关于VAV1在自身免疫性疾病中的作用及其潜力的论文。显然，我们现在期待在该合作中推动MRT6160进入II期试验。
您之前公布了VAV1在健康志愿者中的一些数据。或许可以带我们回顾一下这些数据，以及数据集中哪部分最让您有信心VAV1降解剂有潜力解决INI中的多种适应症？
是的，有几点。我的意思是，这是一项经典的单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）研究。我们主要关注药代动力学（PK）、药效学（PD）和安全性。所以，我们是否能让足够的药物进入体内？它是否能充分降解VAV1，让我们有信心实现疗效？以及我们是否能以安全的方式做到这一点？然后，我们还从试验参与者中分离免疫细胞，进行体外刺激。只是为了观察当我们降解VAV1时，是否也能阻断TNB细胞中的信号传导。我们观察了几个不同的通路，实际上还有细胞因子。
作为读数，我们观察了IL-17，我们认为这很重要，因为VAV1在TH17细胞生物学中发挥着巨大作用。我们实际上还观察了干扰素γ，只是为了与一些现有药物进行基准比较。许多IO23药物在类似试验中使用干扰素γ。我想说，与目前正在开发的其他一些分子相比，我们的基准测试结果非常好。因此，基于这一点以及我们在小鼠模型中临床前看到的结果，我们有相当高的信心推进到II期试验是非常合理的。
那么让我们谈谈这些II期试验。确定II期适应症的关键选择标准是什么？我们何时可以期待诺华宣布这些试验的适应症？
是的，我会先尝试回答您的最后一个问题，把它说清楚。我们可以期待诺华宣布试验启动。当他们宣布试验启动时——我之前听AWINAS的同事发言时笑了，因为我想他们在说诺华发布的数据，他们会先听到消息。所以我只能说，当试验启动时，我们会首先听到消息。开个玩笑。我们显然知道计划是什么，但与诺华达成协议，不披露任何关于实际适应症和时间线的细节。
我们对诺华和我们之间的联合开发委员会制定的临床开发计划非常满意。关于选择标准，非常直接。就像任何我们认为TH17细胞生物学重要的地方。显然，诺华开发了Cosentyx，在该领域有很多经验。这也是我们，正如我所提到的，主要关注临床前研究的领域。所以任何由TH17驱动的疾病，我们知道T细胞、自身免疫性T细胞激活B细胞释放其他抗体，这都是非常合理的。
然后我还想快速谈谈您与诺华的第二个合作关系，或许可以简要介绍一下这个新的合作。您希望通过这个新目标实现什么？
这显然是一种有趣的后续合作，告诉您在我们大约6,000,160年左右开始合作的那一年，我们真的开始欣赏彼此的专业知识和动力。因此，第二次合作非常合理。该协议实际上包含了一个我认为双方都非常感兴趣的目标的许可。双方都有专业知识贡献给该项目。因此，我们决定最直接的前进道路是授权交易，然后蒙特罗萨内部现有的临床前项目有两个选择权。因此，这不是诺华给我们一长串目标进行筛选的典型发现合作。
这实际上更多是为了让诺华能够选择我们已经在研究的项目。从我们的角度来看，我可以说我们的平台非常高效。所以我们并没有放弃一切。我们将此视为在我们认为自行开发极具挑战性的领域中目标的超额部分。
明白了。或许让我们继续讨论下一个项目。我们刚才提到了背景。告诉我们这个NEX7的靶向策略是什么？它与直接抑制NLRP3有何不同？
是的，先说明一下，该项目仍为公司全资拥有，所以我可以畅所欲言。我对这个通路以及特别是NEX7作为目标感到非常兴奋，它显然是NLRP3炎症小体的关键组成部分，是人体中关键的炎症通路之一。作为炎症小体的组成部分，它对于实际组装至关重要。因此，如果没有NEX7，就没有活性的完全组装的炎症小体，我们认为这是一种更优的策略。因此，不是用抑制剂断断续续地抑制完全组装的炎症小体，甚至不是针对下游的细胞因子，而是基本上完全平息该信号通路。
因此，我们相信通过降解NEX7，您可以实现对通路更深层次的抑制。抑制的持续时间也会更长。对吧。因此，您不必在药代动力学上与过低的谷浓度作斗争，否则最终至少会有一些炎症小体激活恢复。
我们确实看到最近一种NLRP3抑制剂显示出一些概念验证数据。它告诉我们该通路似乎可以降低心血管风险。或许告诉我们您从该数据集，即概念验证数据中学到了什么，以及对您的NEX7项目有何启示？
是的，看到对该资产的关注显然令人鼓舞。这是Ventix的NLRP3抑制剂，你知道，话虽如此，我们并不需要看到这些数据。我的意思是，关于该通路及其影响心血管结果的最早概念验证来自卡那单抗，诺华的IL-1β抗体。该抗体实际上在ASCVD试验中显示出信号。它只是有太多的感染风险， Gleason感染风险，无法获得标签批准。但这无疑是一个很好的概念验证。显然，它还有助于确立CRP降低作为预测积极结果的关键生物标志物。
因此，结合我们对卡那单抗的历史了解以及现在Ventix的最新数据，我们显然对该通路感到非常兴奋，同时也对我们通过NEX7降解抑制通路的方法感到非常满意。
您明年也有自己的初步数据公布。或许可以帮助我们设定对该数据公布的期望，您的降解目标水平是多少，以及我们应该关注哪些生物标志物信号。
是的，这也是一项I期SAD/MAD试验，但与我之前描述的MRT6160的试验有所不同，因为我们有一个C部分，我们实际上称之为CRP概念验证试验。你也可以称之为小型ASCVD试验。因此，我们正在观察心血管风险升高和CRP水平升高的个体，看我们是否能将CRP降至更合理的水平。目前这是一项为期四周的研究，所以它不是完整的12周或六个月的研究，但我想说，如果你查看各种不同的资产，比如kenom等其他分子，当然。
如果你能在四周内使CRP下降，那么通过更长时间的治疗，这种下降肯定会很好地维持。因此，我认为这项概念验证研究可以非常有信息量地说明我们需要降解多少NEX7才能实现疗效。在临床前模型中，我们实际上看到仅60%的降解就能产生完全的疗效，这很有趣。可能存在一个NEX7的阈值水平，是炎症小体组装所必需的。因此，你不需要将其100%清除来抑制通路。因此，在小鼠中约60%的降解，我们就能获得与高剂量NLRP3抑制剂（几乎完全抑制炎症小体）相当的疗效。
这并不意味着这将是我们在临床中的极限。我们当然可以实现更高的降解水平。我想说，我们的目标是在80%到90%左右的降解水平，这是实现强大且长期通路抑制的最佳范围。
您明年也有自己的初步数据公布。或许可以帮助我们设定对该数据公布的期望，您的降解目标水平是多少，以及我们应该关注哪些生物标志物信号。
是的，同样是I期SAD/MAD试验，但与我之前描述的MRT6160的试验有所不同，因为我们有一个C部分，我们实际上称之为CRP概念验证试验。你也可以称之为小型ASCVD试验。因此，我们正在观察心血管风险升高和CRP水平升高的个体，看我们是否能将CRP降至更合理的水平。目前这是一项为期四周的研究，所以它不是完整的12周或六个月的研究，但我想说，如果你查看各种不同的资产，比如kenom等其他分子，当然。
如果你能在四周内使CRP下降，那么通过更长时间的治疗，这种下降肯定会很好地维持。因此，我认为这项概念验证研究可以非常有信息量地说明我们需要降解多少NEX7才能实现疗效。在临床前模型中，我们实际上看到仅60%的降解就能产生完全的疗效，这很有趣。可能存在一个NEX7的阈值水平，是炎症小体组装所必需的。因此，你不需要将其100%清除来抑制通路。因此，在小鼠中约60%的降解，我们就能获得与高剂量NLRP3抑制剂（几乎完全抑制炎症小体）相当的疗效。
这并不意味着这将是我们在临床中的极限。我们当然可以实现更高的降解水平。我想说，我们的目标是在80%到90%左右的降解水平，这是实现强大且长期通路抑制的最佳范围。
您明年也有自己的初步数据公布。或许可以帮助我们设定对该数据公布的期望，您的降解目标水平是多少，以及我们应该关注哪些生物标志物信号。
是的，同样是I期SAD/MAD试验，但与我之前描述的MRT6160的试验有所不同，因为我们有一个C部分，我们实际上称之为CRP概念验证试验。你也可以称之为小型ASCVD试验。因此，我们正在观察心血管风险升高和CRP水平升高的个体，看我们是否能将CRP降至更合理的水平。目前这是一项为期四周的研究，所以它不是完整的12周或六个月的研究，但我想说，如果你查看各种不同的资产，比如kenom等其他分子，当然。
如果你能在四周内使CRP下降，那么通过更长时间的治疗，这种下降肯定会很好地维持。因此，我认为这项概念验证研究可以非常有信息量地说明我们需要降解多少NEX7才能实现疗效。在临床前模型中，我们实际上看到仅60%的降解就能产生完全的疗效，这很有趣。可能存在一个NEX7的阈值水平，是炎症小体组装所必需的。因此，你不需要将其100%清除来抑制通路。因此，在小鼠中约60%的降解，我们就能获得与高剂量NLRP3抑制剂（几乎完全抑制炎症小体）相当的疗效。
这并不意味着这将是我们在临床中的极限。我们当然可以实现更高的降解水平。我想说，我们的目标是在80%到90%左右的降解水平，这是实现强大且长期通路抑制的最佳范围。
我们确实看到最近一种NLRP3抑制剂显示出一些概念验证数据。它告诉我们该通路似乎可以降低心血管风险。或许告诉我们您从该数据集，即概念验证数据中学到了什么，以及对您的NEX7项目有何启示？
是的，看到对该资产的关注显然令人鼓舞。这是Ventix的NLRP3抑制剂，你知道，话虽如此，我们并不需要看到这些数据。我的意思是，关于该通路及其影响心血管结果的最早概念验证来自卡那单抗，诺华的IL-1β抗体。该抗体实际上在ASCVD试验中显示出信号。它只是有太多的感染风险，Gleason感染风险，无法获得标签批准。但这无疑是一个很好的概念验证。显然，它还有助于确立CRP降低作为预测积极结果的关键生物标志物。
因此，结合我们对卡那单抗的历史了解以及现在Ventix的最新数据，我们显然对该通路感到非常兴奋，同时也对我们通过NEX7降解抑制通路的方法感到非常满意。
您明年也有自己的初步数据公布。或许可以帮助我们设定对该数据公布的期望，您的降解目标水平是多少，以及我们应该关注哪些生物标志物信号。
是的，同样是I期SAD/MAD试验，但与我之前描述的MRT6160的试验有所不同，因为我们有一个C部分，我们实际上称之为CRP概念验证试验。你也可以称之为小型ASCVD试验。因此，我们正在观察心血管风险升高和CRP水平升高的个体，看我们是否能将CRP降至更合理的水平。目前这是一项为期四周的研究，所以它不是完整的12周或六个月的研究，但我想说，如果你查看各种不同的资产，比如kenom等其他分子，当然。
如果你能在四周内使CRP下降，那么通过更长时间的治疗，这种下降肯定会很好地维持。因此，我认为这项概念验证研究可以非常有信息量地说明我们需要降解多少NEX7才能实现疗效。在临床前模型中，我们实际上看到仅60%的降解就能产生完全的疗效，这很有趣。可能存在一个NEX7的阈值水平，是炎症小体组装所必需的。因此，你不需要将其100%清除来抑制通路。因此，在小鼠中约60%的降解，我们就能获得与高剂量NLRP3抑制剂（几乎完全抑制炎症小体）相当的疗效。
这并不意味着这将是我们在临床中的极限。我们当然可以实现更高的降解水平。我想说，我们的目标是在80%到90%左右的降解水平，这是实现强大且长期通路抑制的最佳范围。
展望未来，您是否也考虑过与GLP1联合用于 cardiometabolic疾病？
我认为这绝对是一个可行的策略。至少从临床前角度来看，MRT8102的安全性极高。在我们为期四周的GLP毒性研究中，我们没有发现任何毒性。显然，长期研究正在进行中，因此我们认为它可以与其他药物联合使用。GLP1当然是非常合理的，但我们也在考虑其他联合治疗方法。很好。
您还有具有血脑屏障穿透特性的下一代NEX7降解剂。您计划如何在未来的临床开发中利用这一特性？
是的，几年前，一些公司决定开发具有脑穿透性的分子——我们称之为NEX7降解剂或NLRP3抑制剂，这有几个原因。NLRP3炎症小体在神经炎症性疾病如帕金森病和阿尔茨海默病中具有已验证的作用。但至少在Ventix数据发布之前，人们认为它可能对肥胖有直接的单药作用，而这需要穿透血脑屏障。现在，显然该试验的BCT结果为阴性，这并不一定意味着它永远不会起作用。
但显然，这就是为什么你可能想要一个中枢神经系统穿透分子的两个原因：神经退行性疾病和肥胖。
很好。抱歉，或许让我们继续讨论JASPT1项目。请简要介绍一下该项目处于哪个阶段，以及为什么选择去势抵抗性前列腺癌作为该项目的适应症。
是的，为了阐述和回顾该项目，MRT2359靶向一种名为GSPT1的翻译终止因子。当你清除GSPT1时，你基本上会使核糖体停滞，这在由MYC转录因子驱动的肿瘤中变得极其关键。这是我们在临床前研究中反复证明的。有三种不同的MYC转录因子。有L-MYC和N-MYC，它们的分布较少，还有C-MYC，这是大多数人通常关注的。事实证明，前列腺癌（AR阳性前列腺癌）是C-MYC最常过表达、高表达的肿瘤类型之一，并且实际上与雄激素受体信号相互作用，驱动肿瘤类型的发展和进展。
因此，如果你想在C-MYC作为癌症关键驱动因素的背景下探索2359的活性，我们认为这是一个自然的选择。今年3月，我们披露了该扩展研究的一些早期数据。诚然，患者数量很少，只有3名患者，但在这些患者中，我们实际上看到1例部分缓解（PR）和2例疾病稳定（SD）。PR患者的配体结合域存在突变。该患者实际上接受过大量预处理。另外两名疾病稳定的患者，其循环肿瘤细胞中检测到ARV7转录本。
我们认为这些数据足够显著，值得进一步探索。我们现在已将其扩展到20至30名患者，并计划在年底前公布至少部分数据。
关于您计划在年底公布的数据，能否帮助我们设定对这些数据的期望，包括您的降解目标水平以及我们应该关注哪些生物标志物信号。
是的，到公布数据时，我们预计至少招募了大约20至30名患者。我们去年10月治疗了第一名患者。因此，对于其中一些患者，我们将有更长时间的随访。我们特意要求每位患者都有可成像的疾病，这增加了难度。因此，不会有仅骨转移的患者，这也意味着不会有仅PSA反应的患者。每个人的反应，或者至少潜在反应，都将通过影像学评估，我们认为这是正确的方式。
我们真的想知道我们是否能用这种方式缩小肿瘤，而不仅仅是暂时降低PSA。我们还做了大量的生物标志物检测。每位患者都将有一组新的ctDNA数据，因此我们了解最新的配体结合域突变状态。每位患者的循环肿瘤细胞中都将重新评估ARV7转录本和蛋白质。因此，我相信这将是一个非常有意义的数据集，有望为该资产的前进道路以及可能的方向铺平道路。
在最后几分钟，我还想快速谈谈您的其他早期项目。您有CDK2降解剂和CCNE1降解剂。我们应该如何看待这两个项目的机会？
这是一个非常令人兴奋的组合。我的意思是，我们处于幸运的位置，可以选择性地清除CDK2或细胞周期蛋白E。有趣的是，当我们探索这两个资产时，它们结果并不相同。我们实际上认为CDK2降解在ER阳性乳腺癌中效果最佳。在临床前的三重组合中，这真的很有趣且令人信服的结果，当然是与CDK4/6抑制剂和氟维司群联合使用，耐受性极好，这再次证明了分子的选择性。我们认为细胞周期蛋白E降解剂可能最适合细胞周期蛋白E扩增的肿瘤，特别是卵巢癌。
对于这两个项目，我们现在都有符合开发候选药物标准的分子，当然计划在未来将其中一个或两个推进到IND阶段。
最后，让我们谈谈您的资产负债表。您的现金 runway 如何？
是的，当前的现金 runway 指导是到2028年，所以我处于一个相当舒适的位置，如果"舒适"在生物技术领域是一个合适的术语的话。但我对我们今天的状况以及我们能用这笔钱做什么感到非常满意。现金 runway 肯定能为我们的多个II期概念验证研究提供资金。
听起来很棒。我对此很期待。我们的讨论到此结束。谢谢马库斯。感谢各位现场和在线的观众参加我们的讨论。祝大家会议其余部分愉快。
听起来不错。是的。再次感谢邀请。
谢谢。