Nick Brandon（首席科学官）
Sam。好的。大家下午好。欢迎来到古根海姆医疗创新会议。我是Yatin Suneja，古根海姆的生物技术分析师之一。非常荣幸欢迎我们的下一位演讲公司，Nomura（注：原文可能为Neumora笔误）。来自公司的代表。我们有几位高管在现场，但今天我们将与总裁Josh Pinto和首席科学官Nick Brandon进行交流。Josh，不如您先做一些开场发言，告诉我们您提供的一些关键更新，以及我们应该关注的重点，然后我们将进入炉边谈话环节。
好的，当然。感谢Jan今天邀请我们。我们非常感谢这次邀请。您知道，Neumora在2025年取得了巨大进展，这为我们认为可能极具影响力的2026年奠定了基础。正如我们几周前在最近的研发日所宣布的，我们已经完成了NMRA215的DIO研究，这是我们将用于肥胖症治疗的NLRP3抑制剂。我们在研发日展示了在DIO研究中领先于同类药物的减重效果，不仅与其他NLRP3抑制剂相比，我们还展示了数据表明RNLRP3抑制剂是同类药物中唯一显示出与司美格鲁肽相当的减重效果的数据，不仅在药物最终的减重效果方面，而且在最初的7至10天诱导期内也是如此。
因此，我们对这种领先于同类的减重效果感到非常兴奋，并认为这最终可以支持NMRA215作为这一巨大市场机会中的潜在口服解决方案向前推进。我们将在2026年第一季度将该项目推进到首次人体研究，最终预计在2026年底在单药治疗和与GLP1联合用药的情况下生成12周的人体概念验证数据。除了NMRA215之外，我们正在推进MRA511，这是一种V1A受体拮抗剂，目前正在一项针对阿尔茨海默病激越患者的1b期研究中。
我们计划在年底左右获得这项信号探索研究的数据。我们在研发日还宣布，我们已将第二个M4PAM项目NMRA898推进到临床阶段。因此，除了NMRA898之外，我们还有NMRA861。所以现在我们有两个M4PAM已进入临床，我们计划在2026年年中提供这些研究的 franchise更新。最后是Navacoprant，这是我们用于重度抑郁症（MDD）单药治疗的同类最佳κ阿片受体拮抗剂。我们在今年早些时候对研究进行了修改。
通过实施SAFER和VCT，我们看到纳入患者的质量有了很大改善，并且对Coastal 2和3试验中纳入更高质量的患者群体充满信心。我们最终计划在26年第一季度和第二季度公布这些数据的顶线结果。因此，我们正进入一个在未来12个月内有多达六项临床读数的时期。我还想补充的是，截至第三季度末，我们的资产负债表上目前约有1.7亿美元，这为我们提供了到2027年的资金 runway。
因此，我刚才强调的所有临床催化剂都在我们的运营计划中得到了充分资助。所以，Yatin，Neumora正进入一个关键时期，我们将公布大部分核心四个临床阶段项目的临床数据。对我们来说，这确实是非常激动人心的时刻。
明白了。非常好。谢谢你的介绍。是的，我认为你们举办的研发日非常有趣。所以我的问题是，您能否将您在NLRP3上产生的临床前数据与我们所看到的数据进行对比，并说明它们在临床上的转化效果如何？
所以，Yatin，我先回答你问题的第二部分。关于可转化性。这是制药行业中最具可转化性的临床前模型之一。如果你查看出版物，最近《自然》杂志上的一篇文章显示，在一系列类别中，包括肠促胰岛素以及其他三种机制，DIO模型中观察到的减重与临床最终观察到的减重之间的相关性非常高。相关性超过0.9。因此，我认为这验证了这是一种最终能从临床前研究转化到临床的机制。
关于我们在研发日公布的数据，我们重点介绍了我们进行了3D IO研究，在单药治疗情况下观察到15%至19%的减重，这在该领域的其他NLRP3抑制剂中处于领先地位。更重要的是，我们还展示了每项研究中都有一个活性对照，我们是唯一在研究结束时显示出与司美格鲁肽相当的减重效果，以及在最初7至10天内与司美格鲁肽相当减重效果的NLRP3抑制剂，这表明我们最终能够驱动类似肠促胰岛素的减重和诱导效果。
在与司美格鲁肽的联合用药情况下，我们显示NMRA215与临床有效剂量的司美格鲁肽联合使用可使减重高达26%，远高于两种成分单独使用的效果，这突出了这两种机制有潜力联合使用并带来额外的减重效果。最后，我们研究了一种减少司美格鲁肽剂量至亚治疗水平的方案。在商业上，你可以将此视为可能不会导致临床实践中观察到的显著胃肠道不良事件的水平。
最终，这可能显示出一种方案，即你可以将肠促胰岛素的剂量减少，同时搭配高剂量的215，以减轻胃肠道不良事件，同时实现相当显著的减重。我们在该研究中还发现，这种方案可以实现比低剂量或单独使用215更显著的减重效果。因此，当我们考虑将其推进到临床时，有很多潜力，而我们首次人体研究最终将要测试的是MRA215在人体中的单药治疗潜力以及联合用药潜力。
我认为我们从投资者那里听到的是，他们对这种DIO模型的可转化性仍然存在一些保留意见。我认为主要问题归结为前药产生的一些数据。对吧。所以你能否谈谈前药方法的一些细微差别？因为在Northera的前药方法中，他们确实在DIO模型中显示出改善，但我认为临床结果有些喜忧参半。
是的。Yatina，正如你所强调的，你知道，有几家NLRP3研究参与者已经展示了DIO数据以及临床减重数据。我先谈谈Ventix的化合物。你知道，在DIO研究中，他们显示约2%的减重，然后最终正如他们上个月报告的那样，在临床中没有观察到减重。我们认为这一证据继续支持DIO研究对临床的可转化性。正如你所提到的，你知道，对于NodThera，正如你所强调的，那是一种前药。因此，我们的理解是，他们必须使用人源化工程小鼠才能观察到该化合物的减重效果。
从我们的角度来看，这使得进行直接比较变得困难。不过，我想指出的是，尽管在他们的DIO研究中观察到17%的减重，但他们仍然没有达到司美格鲁肽的减重水平。因此，我们认为，基于他们的数据，很明显他们没有实现司美格鲁肽样的减重或诱导效果，而这正是我们在NMRA215中看到的，我认为我们在NMRA215中看到这种效果而竞争对手没有的原因确实是由药理学驱动的。
我们是一家彻头彻尾的神经科学公司，我们的重点一直是开发能够进入大脑的新型化学实体，这并非总是容易实现的。因此，我们开发了我们认为是同类最佳的具有中枢神经系统（CNS）穿透性的NLRP3抑制药理学。我们公开了一些数据，这些数据使我们能够在24小时内达到大脑中的IC90浓度，我们相信其他赞助商也发表了数据，表明这是最终实现减重所必需的。基于我们从一些已公布NLRP3抑制剂临床减重数据的公司看到的数据，我们认为这些化合物中没有一种必然能在24小时内达到IC90阈值。
我们认为，由于这是中枢机制，他们最终不会实现减重效果。
明白了。那么从生物学原理上讲，中枢NLRP3抑制需要用于食欲抑制的假说是怎样的？
是的。也许我来回答这个问题。Josh已经提到了一些这方面的内容，但我认为我们从DIA模型和人体研究中都看到，特别是下丘脑中的神经炎症可能是肥胖的关键驱动因素。正如Josh所说，我们现在从其他赞助商以及我们自己的数据中了解到，要通过降低NLRP3来显示减重，你需要24小时覆盖NLP3D的IC90。因此，综合这些因素，很明显这是一种中枢驱动的机制，下丘脑可能是其核心轴。
好的。好的。再次，我认为如果我们从整体上看这个领域，我认为我们开始看到一些非常显著的生物标志物数据。在心血管方面，您对这种分子在心血管方面的适用性有何看法，您是如何考虑的？我知道你们正针对肥胖症，但就像，你们将如何把握这一点？
是的，当然。Tieden。所以，你知道，我认为一种能够在大脑和外周达到IC90浓度的分子不仅可以实现减重目标，还可以带来外周心血管益处。这正是我们设计NMRA215的目的。因此，我们相信NMRA215不仅能带来其他赞助商已经看到的所有外周心血管益处，还能以达到大脑中24小时IC90浓度的水平给药，因此也应该能看到减重益处。
因此，当我们考虑推进该项目时，我们的首次人体研究将非常关注肥胖症。是的，这是我们所有人见过的最大治疗市场，而且还在持续增长。因此，从商业角度来看，如果你有一种能够真正驱动减重的药物，首先关注肥胖症市场是非常合理的。我们显然会考虑后续适应症和其他可以拓展的领域。我们开始思考如何获取可能对项目未来发展有用的生物标志物数据。
但在首次人体研究中。因此，当我们明年第一季度启动研究时，我们将提供更多关于研究设计的细节，以及我们如何考虑获取一些早期外周生物标志物数据的思路。
明白了。那么你们将在肥胖患者中进行的研究，能否从结构上谈谈你们的想法，研究规模和范围是怎样的？
所以我们尚未对研究规模发表评论，但Yatin，我想强调的是，我们计划进行的首次人体研究与其他肥胖症赞助商的做法一致。因此，我们将进行单次递增剂量和多次递增剂量研究，然后考虑扩大多次递增剂量队列，最终我们希望提供为期12周的单药治疗和与GLP1联合用药的数据。当我们在明年启动研究时，我们将提供更多关于确切设计模式以及我们希望实现的目标的细节。
明白了。关于NLRP3，在这期间还有其他您正在关注或可能对您有影响的事情吗？
在影响方面，我认为我们的药理学在同类药物中确实脱颖而出。正如我们在公司材料中公布的那样，我们相信我们对大脑的穿透性远优于临床中的其他所有药物。因此，我知道将会有更多的NLRP3数据集公布。我认为，在我们能够在12个月内产生自己的人体概念验证数据的情况下，这确实是我们寻求的下一个主要数据集，以降低我们分子的风险并继续展示进展。
明白了。
非常好。那么转向神经方面的511项目。我认为阿尔茨海默病激越的数据将很快公布。我认为其中一个终点是CMAI总分。为了进入第二阶段，你们需要看到什么确切的结果？
所以当然，Ateen。我想提醒大家，这项1B期研究是一项信号探索研究，因此没有足够的统计学效力。因此，我们真正希望从这项研究中获得的是广泛的数据，不仅包括CMAI，还包括CMAI中的因子评分、NPP和其他指标，以全面了解我们认为NMRA511（一种高选择性V1A受体拮抗剂）在阿尔茨海默病激越中的潜力。当我们为这次读数设定预期时，我们知道有两种分子已经通过RCTs在该领域显示出一些成功。
第一种是recsalti。如果你查看他们的RCTs，他们在第8周的CMAI上显示约20分的降低。但我们知道，Recsalti的研究对象是更严重的人群，不仅包括门诊患者，还包括住院长期护理患者。因此，这是一个更严重的患者群体。他们在研究中最终看到的安慰剂反应在十几分左右。如果你考虑Axon公司的availability项目，他们的ovelity在CMAI上显示约13至14分的降低。
他们的安慰剂反应往往在低两位数左右。从我们的角度来看，ovelity相对于Rex Alti具有更安全和良好的耐受性。因此，我们认为R bar可能比ovelity具有更高的安全性和耐受性，这意味着如果我们看到与Axome公司的ovelity相似的结果，我们应该认为我们有一条前进的道路，能够生成未来注册所需的临床证据。
因此，我认为我们将关注广泛的指标，但如果看到CMAI评分与Axome公司的ovelity处于同一范围，我们应该会有很大的信心。
明白了。那么你们会进入三期试验还是需要另一个二期试验？
所以我们的设计具有灵活性。当我们考虑未来的计划时，我们将让数据真正指导我们的行动。你知道，如果数据非常强劲，我们可以考虑直接进入关键试验。如果数据有前景但需要更多研究，我们可以考虑进入二期试验，然后最终进入关键试验。在这项1期信号探索研究中，我们尚未进行 robust的剂量范围研究，我们只是推进了在1期研究中测试的最高剂量。
因此，Yateen，我们将看看数据告诉我们什么，然后考虑之后的开发路径。
好的，好的。那么在M4方面，我认为你们有两个资产在推进。能否谈谈这两个资产之间的区别或相似之处，并重点关注M4与M1的对比。M4，你们如何看待其药理学？
是的。Yatin，你知道，在过去四五个月里，我们公布了很多关于我们两个临床候选药物的信息。最初是NMRA861，最近在研发日公布了NMRA898，所以我们对这两个分子以及我们公布的数据感到非常兴奋，其中有一些关键特征。因此，看看效力，重要的是，我们进行了多项测定，我们真正优化的是在这些测定中具有相当的效力，这与我们在该领域的一些主要竞争对手不同。同样重要的是，我们真正围绕中枢神经系统穿透性进行了优化，这确实是因为我们认为其他赞助商可能在这方面存在问题。
因此，如果你看到我们公布的数据，我们的化合物具有高渗透性，低P-糖蛋白风险，并且看起来是非常好的中枢神经系统分子。再次，与关于215和NLRP3的讨论相似。因此，对我们来说，这是两个关键特征。选择性我认为与其他公司相当，但确实使我们处于非常有利的位置，我们认为这些分子非常适合测试这一假设。
明白了。那么当你们推进这两个试验时，最终的策略是什么？你们会为特定适应症优先考虑其中一个吗？
因此，当我们审视毒蕈碱领域时，我们一直认为这一药理学可能适用于一系列适应症。我们将首先优先考虑精神分裂症的急性治疗。这是该领域临床验证的领域。因此，我认为拥有两个化合物的真正好处是，我们可以进行一场最佳赛马，看看是否有一个化合物更适合优先用于急性精神分裂症。然后，我们可以看看第二个化合物，如果它看起来具有令人信服的特性并且继续进展良好，我们可以考虑为该项目优先考虑其他适应症，你知道，无论是可能需要不同产品特性的神经退行性疾病，还是最终进入商业阶段时的定位。
因此，我认为拥有两个M4PAM最终为我们提供了前进的灵活性。
是的，是的。这两个资产的下一步是什么？
因此，它们目前正在进行1期SAD和MAD研究，我们已经沟通将在2026年年中提供franchise更新。
所以到那时，两个都会有SAD和MAD数据。
是的。现在两个项目都进入了临床，我们将尝试让它们并行推进，这样我们就可以比较数据表现，你知道，是否有一个化合物看起来更适合优先推进。
从高层次来看，它们与imraclidine相比有何差异化？
是的，我认为回到我之前的回答，我认为如果我们查看各项测定的效力，它们非常不同。因此，我想请你参考我们公司的研发日演示文稿，其中我们展示了我们的两个化合物在两个关键细胞测定中都非常有效，而在我们看来，imraclidine在一个测定中有效，在另一个测定中则不是很有效。这就是为什么我们拥有这些数据很长时间，只是最近才开始谈论它。这表明什么？是该化合物的效力低于我们的预期，还是该化合物与我们相比具有某种偏向性的正变构作用模式？然后，如果你查看特性，特别是中枢神经系统穿透性，我们一直担心imraclidine的中枢神经系统进入，你可能记得他们Seravel公布了一些PET人体数据，很明显，即使他们增加了剂量，也没有增加受体占有率。
因此，我们认为该化合物可能存在一些中枢神经系统穿透问题。因此，我们再次围绕获得真正良好的中枢神经系统穿透分子进行了优化。因此，当我们考虑那里的主要竞争对手时，特别是在PAM方面，这两个是关键特征。
在安全性方面，至少在临床前模型中，你们的剂量有多高？第一代药物的问题是否已完全排除？
不。好问题。所以，同样，在过去15、16个月里，我们公布了相关信息。我们有第一个化合物NMR266，在兔子中出现了意外的惊厥。因此，我们花了很长时间试图了解该分子，并显然推出了没有这种风险的分子。我会说我们最有说服力的去风险数据来自兔子的在体研究本身。我们使用了更高的暴露量，持续了更长的时间，以真正排除风险，很明显我们在266中看到的是该分子独有的。
明白了，明白了。
非常好。好的，那么关于Coastal项目。您能否谈谈您在Coastal 2和3中所做的修改？我认为3比2进展更快。您能否分享一下，这如何转化为更好的患者？
当然。Yatin，我认为你提到了关键点，即纳入合适的患者。正如我们在Coastal 1读数后所沟通的，我们觉得由于该研究的医疗监督以及对患者是否适合研究的资格认定，我们没有纳入合适的患者。为了解决这个问题，我们增加了几个部分。一是我们与麻省总医院和由Maurizio Fava领导的CTNI网络合作，实施了SAFER协议，该协议实际上让麻省总医院的临床精神病学团队审查纳入患者的病史和医疗记录，以确定他们是否合适，并与患者进行专有访谈，以了解该患者是否真正具有他们在文件中描述的特征。
我们认为，通过与SAFER CT合作，我们现在纳入研究的患者质量更高，我们相信他们确实患有重度抑郁症（MDD）。另一件事是我们添加了VCT数据库来补充我们之前使用的CTS数据库。我们在VCT数据库中发现了一些否则会被纳入的患者的标志。因此，我们认为这两项措施都达到了我们的预期，并且我们有信心与Coastal 1相比，我们现在纳入了更高质量和更合适的患者。
那么在Coastal 1中，是否有特定的研究中心存在患者问题，您是否能够在Coastal 2和3中完全排除这些中心？
Coastal 1与Coastal 2和3的研究中心不同，有少数研究中心重叠。但实际上，并行进行三项研究的目标是能够复制研究。因此，你不能让相同的研究中心同时进行两项研究。因此，当我们查看Coastal 1中招募了大量患者且表现良好的研究中心时，我们将其添加到Coastal 2和3中。我们远离了任何在Coastal 1中表现不佳的研究中心。
但最终，这里的目标是进行独立但可复制的研究。明白了。
2和3的规模是多少？我认为你们有能力扩大规模。你们能扩大多少，会扩大吗？
每项Coastal研究的基础样本量为332名患者。正如你所指出的，Yateen，在方案中我们有能力将规模扩大高达25%。在Coastal 1中，我们最终招募了383名患者，大约超额招募了13%至15%。因此，我们尚未公布我们将在Coastal 2和3中采取的措施。但我们有信心，与Coastal 1最初的情况相比，我们现在在这些研究中纳入了更好的患者。
那么3是在第一季度公布结果，所以你们会逐个公布还是等待两者都完成？
是的，我们目前的指导是Coastal 3的顶线结果将在26年第一季度公布，Coastal 2的顶线结果将在26年第二季度公布。
那么从申报角度，你们需要两项研究的数据吗？
神经精神病学的基本情况是，你需要两项阳性研究才能提交NDA。也有一些例子，一项阳性研究加上支持性证据就能够获得批准。你知道，Raylar就是一个很好的例子。但你知道，我们目前的基本情况是两项阳性研究，但正如我们所沟通的，一项阳性研究加上支持性证据可能为开始与监管机构接触提供基础。明白了。
非常好。所以非常好。公司有很多事情在进行，至少在未来12到18个月会非常忙碌。
我完全同意，Atin。在我们现有的现金 runway内，我们的重要项目有六项临床催化剂，这是一个很好的位置。因此，随着年底的临近，我们很高兴开始公布更多的数据。
非常好。谢谢你，Josh。谢谢你，Nick。非常感谢。
谢谢。
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