Marcio Souza（总裁兼首席执行官）
Tim Kelly（首席财务官）
Douglas Tsao（H.C. Wainwright）
早上好，各位。我是Doug Tsao，Wainwright的高级分析师。感谢大家参加我的特别版电话会议系列，该系列通常在春季举行。我们当时确实邀请了Marcio和Tim，但考虑到最近发生的一些事件，我认为我们有必要聚在一起讨论。当然，在我们开始之前，我想说的是，Praxis的重新评级已经让这个故事面向了更广泛的投资者群体。因此，我认为这是一个很好的机会，可以讨论一些已经出现的热门话题。
显然，ulixocaltamide和成功的III期试验是一个话题，不过我想从relucine开始，因为我个人认为这是一项被市场严重忽视的资产，而且我认为它确实甚至在今天都足以支撑公司的估值。所以，我们就从这里开始。Marcio，你一段时间以来一直在暗示加速审批途径，特别是提到优先审评券（PRV）仍然有可能获得。如果我们按照之前的时间表，文件提交时间以及该项目可能在明年9月到期的可能性，这可能引发了一些问题，或者人们不确定我们将如何实现这一目标。
现在看来，这显然是很有可能的。不过考虑到公司目前的状况，我认为1亿至1.5亿美元可能没有那么重要，我更感兴趣的是尽早将其推向市场。但或许可以提供一些背景信息，说明从emboldener第一个队列的初步结果公布，到获得突破性疗法认定，再到最终与药监机构就中期分析达成一致，这一过程是如何演变的。
当然。我喜欢你提出的观点，即我们仍然认为relucine没有得到应有的重视。而且我也认为随着时间的推移，它会得到认可——时间能治愈很多事情。说实话，Doug，这个故事与我们将要讨论的ulixocaltamide非常相似，特别是在SCN2A和8A方面，目前确实没有任何药物被开发出来。因此，当我们完成emboldener的第一个队列时，我们要问的问题是：第一，我们是否观察到了预期的药物效果；第二，我们设计的方案是否考虑了患者需求，并且足够稳健，不仅能展示效果，还能被监管机构接受？我们在第一部分回答了这些问题——我们看到了非常稳健的效果，从设计角度来看非常成功。
我们将这些数据提交给了FDA，基于此以及该研究的长期扩展数据，我们获得了突破性疗法认定。你可能还记得，当时我们公布结果时说过，我们不会停止。我们将创建一个新的队列，基本上是第一个队列的镜像，只做一个改变——这个队列的剂量比原来更高，然后我们将进行这些注册性队列研究。当时我们预计，安全性数据库的需求是比较传统的，大约100名患者左右。
我们就是这样开始的。显然，我们一直与药监机构保持对话，但特别是在获得突破性疗法认定后，我们可以在对话中解决很多疑问。药监机构实际上邀请我们思考如何加速这一进程。加速项目的方法有很多种。我认为最“激进”的一种（但我没有负面意思）是使用初始队列的数据，并证明这15名患者的数据构成了实质性的有效性证据。
数据是清晰且稳健的。但我们实际上认为这不是一个可行的方案。药监机构可能会说“可以提交”，但我们不想陷入一种只是“勉强达标”的境地。另一种可能是与其他数据结合，但我们也认为这不合适。但明确的是，从统计学效力的角度，我们实际上不需要最初设计的全部80名患者。这开启了一场对话，讨论我们需要多少患者才能感到非常舒适，并最大限度地提高成功概率——这是我们与药监机构的共同利益。
同时，将这种药物带给那些没有良好替代方案的患者群体。我们最终确定了这种“前端加载”的方法。因为我们在早期就使用了大部分的α值，但队列规模足够大，成功的几率非常高，这不仅能让我们在本季度宣布研究成功（如果结果如此），还能让我们非常快地提交NDA，从而尽快满足未被满足的需求。这还带来了另外两个好处。
这对公司和患者来说显然都是好事。但还有两个好处：一是你提到的儿科审评券，现在比以往任何时候都更有可能获得。虽然我部分同意你的观点，即它的重要性有所降低，但我认为非稀释性资本对公司总是非常重要的，所以我很期待。二是它能更早带来首个NDA批准，因此第二个适应症（针对更广泛人群的Emerald研究）的时间线也会缩短。
因此，从总体市场机会来看，我们正在更早地加速这个数十亿美元的机会，而不仅仅是SCN2A和8A这个规模较小但同样有意义的机会。所以这显然是一个双赢的局面，不需要任何妥协，也不需要与药监机构进行任何不舒服的讨论，比如外部对照等他们还没有准备好接受的东西。我们讨论的是一项前瞻性的安慰剂对照研究。它与传统的平行组设计略有不同，持续数周，但概念是清晰的，药监机构非常理解并欢迎这种设计。
抱歉，对于一个相当简单的问题，我回答得有点长，但我认为这很重要。
没关系。我想澄清一下，你说的为Emerald人群提前机会是什么意思？也就是更广泛的患者群体，以及这一过程的具体步骤。
Emerald的策略一直是先通过emboldener获得首个NDA批准，然后基于该批准提交sNDA。因此，如果第一个NDA的时间延迟，第二个也会延迟。我们一直期望并仍然期望在emboldener的NDA审查过程中或批准前后完成Emerald的研究。因此，emboldener的NDA现在成为了Emerald批准的限速步骤——我指的是更广泛的癫痫人群。因此，加速emboldener不仅加速了SCN2A和8A的机会，还加速了整个市场机会的时间曲线，意义非常重大。在一个数十亿美元的机会中，提前6个月到1年对我们所有人，尤其是患者来说，都是非常重要的。
好的。我想稍后再回到Emerald的话题，但我不想深入探讨太多，尽管“深入探讨”这个词可能不太恰当。你在本周早些时候的公告中更新了第一个队列的数据，提供了P值。我记得之前报告的数据基本上是癫痫发作减少的比较，基于对数尺度差异。我注意到的一点是P值非常小。
你说这基本上就是你将用于中期分析的模型，我想是ANCOVA模型。对于那些想深入了解的人，或许可以提供一些关于ANCOVA模型中使用的变量以及控制因素的视角。另外，你们的安慰剂组设计很独特，患者有交叉期。
是的。
患者有一个4周的安慰剂期，然后是12周的药物治疗期。我们不确定安慰剂期在哪个阶段。所以或许你可以从统计学角度帮助我们理解模型中的变量或协变量是什么。
当然。这正是你刚才所说的。我们与药监机构就数据分析方法达成了一致，这种方法理解了数据的结构以及这类患者基线的偏态分布。我们就此达成了一致，由于这种一致与我们最初公布第一个队列时的呈现方式略有不同——我们最初只展示了样本中位数的比较——我们认为有必要说明，如果我们现在用宣布成功的方式来分析第一个队列，结果会是什么样，这是一个合理的问题。因此，我们公布了这一比较结果。
正如你所说，我们之前没有展示这些P值是有原因的——那不是我们对第一个队列提出的问题。我们当时不是在问它是否在5%的α水平上显著，而是在问如何设计下一个队列。现在这变得重要了，因为中期分析并不是在100%的患者完成后进行的。因此，我可以想象，如果你站在投资者的角度，会问这有多风险，需要一个风险锚点，这就是我们展示P值和差异的原因。
现在，如果你像我确信的那样尝试模拟，你会发现实际上需要的样本量更小。我现在只能说到这里。可以说，这与我们用于最终分析的模型完全相同，药监机构非常明确我们将使用什么方法，我们与他们就此计算方法达成了非常明确的一致，这显然是应该的。但在当今时代，我认为有必要强调这一点。
Marcio，你能确认基线癫痫发作次数是主要的调整协变量吗？因为我推测患者的基线差异可能很大。
是的，当然。对数转换被用作连续变量，没错。
好的。你在中期分析中投入了大量的α值。你能谈谈在第一个队列中观察到的数据让你对70%的患者完成率感到满意的原因吗？这与emboldener最初的样本量确定有什么关系，以及为什么70%是合适的？
70%这个数字并没有什么神奇之处，实际上可以更早，也就是更少的患者。当你考虑到之前观察到的效果时，70%左右（约60名患者）的比例让人非常放心。但显然，我们会考虑到效果的折扣，因为我们不能期望其他队列完全复制相同的效果。正如我几分钟前提到的，最初我们说过，我们实际上不需要80名患者来证明疗效，但我们认为这是安全性数据库的适当规模。
因为这是一项旨在支持批准的单一研究，我们开发药物不仅仅是为了达到华尔街的里程碑，而是为了最终获得批准。因此，我们需要同时考虑获益和风险，以及如何向药监机构论证这一点。当时，药监机构明确表示我们实际上不需要那么多患者来建立安全性数据库。情况发生了变化，然后问题变成了，既然安全性数据到目前为止非常干净，我们需要多少患者来证明疗效。
这就是基本原理。样本量本可以更小，但70%的患者入组率具有足够的统计学效力，这就是为什么我们对在中期分析中使用4%的α值充满信心。
那么，如果我们假设第一个队列的数据能够复制，是否可以认为检验效能超过90%？
是的。
好的。我们如何看待研究中一些患者接受16周治疗而另一些患者只接受12周治疗的情况？我想问的部分原因是，从第一个队列的扩展数据来看，患者的病情随着时间的推移持续改善，而且改善相当显著。
是的。
因此，考虑到这种动态，你是否与药监机构有过对话？你认为这最终是否意味着第二个队列可能低估了疗效和机会？你是否考虑过随着时间的推移，用更长时间的数据来补充标签信息？
当然，他们已经看到了我们目前拥有的所有数据，包括第一个队列的扩展数据，这是药物整体获益风险评估的一部分。在这种情况下，标签的意义与其他情况有很大不同。现在医生能给这些患者开什么药？没有任何获批的药物，他们只能尝试用其他方法帮助患者。因此，以任何可能的方式了解药物效果都比最初标签上的信息重要得多。我不是在贬低美国的处方信息，只是说——相比之下，目前这些患者使用其他药物只有风险。
因此，我认为，如果一种药物能在患者已经使用3、2或4种抗癫痫药物且无法控制发作的情况下，在第一个月就显示出超过20%的发作减少，就已经足够获得批准了，更不用说治疗后期观察到的效果了。当我们向医生测试这种目标产品特征时，他们的反应是“请尽快将这种药物推向市场”。
或许药监机构的部分动机（尽管我不确定）是他们收到了大量通过紧急使用或个人IND申请使用这种药物的请求，因为患者可能没有资格参加这项研究。这表明患者对这种药物的需求非常迫切——当然，前提是研究成功。重要的是要有成功的药物才能给患者使用。
我不想过多纠结这个问题，但Marcio，回到第一个队列的数据，你给了我们同样的统计分析结果，你是如何将其同质化的？理论上，这项研究中有些患者有12周的数据，有些有16周的数据。
这实际上是设计的一个优势。如你所知，我们一直对设计保密，并且在研究结束前都会这样做，因为这对研究的完整性至关重要，不能让任何人猜测。但我可以告诉你，从统计学角度和效果估计以及检验效能来看，这种设计只会有帮助。药监机构完全理解设计方案，这一点毫无疑问。
那么，ANCOVA模型是否包含了处理这种差异的成分？你能告诉我们模型是什么吗？
不能。如果我告诉你模型是什么，我会透露比现在能说的多得多的信息。我们不能为了满足好奇心而冒研究完整性的风险。但你很快就会知道——现在是第四季度，我们将在第四季度公布结果。
那么，Marcio，按照这个逻辑，如果我们在本月或下月某个时候获得积极结果，你是否能够在1月份提交NDA？在CMC和其他申报组件方面，你们的准备情况如何？
是的。在你描述的情况下——我不是在做前瞻性陈述或承诺，只是基于你所说的情景——没有什么会阻止我们在年初提交NDA。
最近几周出现了一个问题，FDA推出了局长国家优先审评券。你们有突破性疗法认定，你认为这有价值吗？作为一家公司，你们是否准备好进一步加速这一进程？我知道有些获得CMPV的公司突然发现产品上市时间比预期提前了7个月。
我们当然欢迎这种对话和机会。当然，目前尚不清楚这些认定或券将如何授予。但如果我们认为这对我们很重要，并且有可能获得，那么我们已经准备好为患者提供这种药物。
人们如何逐步了解Relutra基因和Embold数据？如何将其应用于Emerald试验，即更广泛的癫痫人群？我记得你曾说过不太关注Dravet综合征，但后来改变了立场。或许你可以提供一些视角，说明是什么让你认为这种药物可能对该人群有效。
我们对Emerald的立场是，我们仍然不太关注Dravet综合征。相对而言，Dravet综合征的患者数量比其他癫痫类型少得多——我强调“相对”是因为我不想低估该疾病的未满足需求。但已经有多种药物获批，也有多种药物在开发中，而几乎所有其他癫痫类型都没有任何药物。因此，我们一直没有关注Dravet综合征，但我们也不能忽视科学。
当你查看这种药物的科学原理，特别是针对Lithogen时，非常明确。我们在临床前研究中已经展示了这一点，希望很快能在临床中展示——它可能对这些患者有额外的益处。我不是在谈论约10%的CN1A基因功能获得型患者，这甚至不是我通常会提到的，尽管这一人群规模相当可观。我指的是更典型的功能丧失型1A或相关疾病，我们已经非常清楚地观察到了效果。
现在有很多相关出版物。我认为，当人们长期听到一个说法后，很难再回头看证据，因为他们已经相信了这个说法。但数据非常清楚，问题不在于阻断钠通道，而在于如何阻断钠通道。当前一代药物对这些患者来说还不够好。当面对证据时，人们必须承认自己可能存在误解。这就是我们研究的原因。
但再次强调，这不是Emerald的重点。Emerald进展非常顺利，我们看到了非常多样化的患者队列入组，明显有运动性癫痫发作。这正是我们所期望的，我们对明年完成这项研究并在之后提交NDA/sNDA感到非常兴奋——顺便说一下，在开发针对这些癫痫类型的广泛适应症方面，我们领先于其他所有公司，这一点不应被忽视。
更明确地说，我记得你说过预计在明年下半年完成入组。目前进展如何？我们听说竞争对手的研究进展更慢，如果你进展这么快，你们做了什么不同的事情？在假设SCN2A和8A人群获得批准后，大约12个月后提交sNDA的时间点是什么？
按照Emerald目前的入组速度，如果一切按计划进行，我们应该能在2027年初提交sNDA。
关于入组速度，你认为你们的“秘诀”是什么？我们在Power研究中也看到了类似情况，你们比竞争对手快得多。你能谈谈你们在实际操作中相对于其他癫痫研究的做法吗？现在有相当多的活动。
没有放之四海而皆准的方法，这是首要前提。我们非常关注我们所服务的患者群体。我经常被问到这个问题，以前在特发性震颤研究中，人们会问“为什么你们进展这么快，而其他公司这么慢？”现在在癫痫和FTE研究中也是如此。我真诚地认为——请不要误解——这个问题更应该问那些进展缓慢的人。我不知道如何放慢速度，我们团队中的任何人都不知道。我们只是做对患者和公司最有利的事情，我认为尽快获得答案对我们所有人，特别是股东，都是最有利的。
我们在招募方面投入了大量资源，Tim之前提到过这一点。我们不吝啬投入资金来确保患者被正确评估并进入合适的研究中心，这得到了回报。归根结底，我们花了大量时间和金钱来了解这些患者在哪里接受治疗，而不是听信关于他们可能在哪里接受治疗的传言。如今，数据就是一切。我们比人们想象的更了解美国所有医疗用户的情况，利用这些信息，我们可以帮助确定患者是否适合参加临床研究。我们一直在这样做，并且效果很好。
或许可以转向这个问题，既然你提到了这一点，这些信息是否有助于潜在的商业 launch？
哦，是的。这些信息来自商业知识。从某种意义上说，我可以这样回答你的问题：也许你应该放弃传统的研究招募方式，而是思考当这些药物上市时会发生什么，患者和医生如何了解它们，并将这些策略应用于临床研究。这就是我们一直在做的——我们将市场视为一个整体，而不是一个限制性单位。当然，因为我们这样思考，这也最大限度地提高了所有这些疾病领域商业 launch 的潜力。
从这个角度来看，为试验招募患者比最终为商业 launch 寻找患者要困难得多。但在临床试验招募过程中，我们可以了解很多关于患者的信息。我们在招募患者方面付出了非常专注的努力并不断改进，但我们会保留所有这些经验，与任何有兴趣参与的患者保持联系。
如果你在SCN2A和8A（一种罕见癫痫）获得批准，我认为它不属于超罕见病，但美国大约有5,000名患者。考虑到你将 launch 到孤儿药市场，但潜在的更广泛癫痫人群可能在12个月后获批，这对你的定价策略有何影响？
从哲学角度来说，这很简单：你为已获批的适应症定价，而不是为将要获批的适应症定价。我们需要为2A和8A定价，如果我们成功获得广泛适应症的批准，那么我们可以重新考虑。类似药物的定价弹性很小。但即使有很大弹性，我们仍然会采用同样的定价方式。
看看最近获批的类似药物，它们的定价通常以4或5开头，后面跟着六位数。现在看看每个人的模型，我觉得很有趣——人们谈论美国有10,000名患者的疾病，认为这能支撑四家或五家公司，每家价值数十亿美元。而当看到一种有5,000名患者且没有竞争的疾病时，突然就不能支撑数十亿美元的估值了——我认为这是人们为了证明自己观点而使用的“创造性数学”。但无论如何，这都是一个数十亿美元的机会，你需要为罕见人群适当定价。每次我们测试这些定价水平时，都没有遇到限制。
Marcio，你提到了数十亿美元，但我记得你的幻灯片中SCN2A人群的市场机会仍大于5亿美元。
我们比较保守。我是个保守的人。开玩笑的，那是我们的起点。如果你什么都不相信，至少要相信它至少有5亿到10亿美元。但当你实际开展工作时——我们邀请所有人都这样做——考虑到风险降低、加速审批以及患者和医生对这些药物的热情，达到数十亿美元的机会并不难。
现在转向Ulixa（ulixocaltamide），这显然是公司的重大事件，具有变革性。NDA前会议如何降低故事的风险？你会等待会议纪要提供结果，还是需要等待更长时间？
这是一个重要的步骤。“降低风险”可能不是一个准确的术语。我们与药监机构的对话是为了确认我们的申报材料是否适合提交，仅此而已。如果你想称之为“降低风险”，我没问题，但这并不是说我们提交了非常规的材料或只有一半对照研究的数据——我们有两项充分对照的研究，其中一项是支持性的，这是至关重要的。因此，从疗效角度来看，对话应该非常直接。
从安全性角度来看，对话也非常直接。未满足需求也非常明确。在CMC和其他方面，没有像某些会议那样存在问题，申报材料总体上已经相当完善。但这是一个重要的步骤。我可以预见药监机构会说“看起来不错，你可以提交”，我们会适当沟通。也有可能会有更深入的对话——从情景规划的角度来看。因此，会议纪要或药监机构的意见可能非常重要。我们将在几周后进行这次会议，这是我们计划已久的重要步骤。
考虑到该项目的进展，你是否考虑申请突破性疗法认定，或者认为这并不必要？
这和你关于国家优先审评券的问题类似。我不想直接回答是或否，而是提出一个问题：如果你有机会通过不同的机制向同一批审评人员以不同方式展示药物的价值，你会这样做吗？我会说“为什么不呢？”因此，这可能不是关于是否会获得突破性疗法认定，而是每次有机会强化申报材料和差异化优势时都应该这样做。当然，我们始终尊重药监机构，确保不会给他们带来不必要的负担。但这似乎是一个合理的步骤。
最近有人对第77至84天终点的稳健性提出疑问。你能提供一些观点，说明随着时间的推移情况可能发生了哪些变化吗？
我们知道这项研究发生了什么，实际上非常简单：所有时间点的主要和次要终点都是阳性的。如果你在任何PK研究中看到这种情况——只展示研究结束时的数据，药物和安慰剂的对比会非常显著。因此，我认为现在讨论这个问题只是吹毛求疵。这些结果在临床上和统计学上都非常显著，我们应该继续前进。
我从数据中得到的另一个问题是治疗效果的持续时间。我们没有看到整个研究过程中Kaplan-Meier曲线的变化，你给了我们带有误差条的图表，但这始终是与安慰剂的差异。因此，差异可能不仅因为治疗效果，还因为安慰剂的表现。我推测，特发性震颤患者通常不会好转，但在不同时间点确实存在变异性。
或许提供一些背景信息，说明患者在整个研究过程中使用ulixa的情况会有所帮助。我们什么时候能看到Essential3的OEL数据，以及最后，如果我们回到Essential one的OEL数据，我记得那是一项1B期研究。
是的。正如我所说，如果你只看研究结束时的数据，药物和安慰剂的对比非常显著。因此，我认为现在讨论这个问题只是吹毛求疵——这些结果在临床上和统计学上都非常显著，我们应该继续前进。
回答你的问题很有趣，因为你提到了特发性震颤患者的两个重要特点：一是病情不会好转，事实上，我们的调查显示，95%的患者表示过去三年病情恶化；二是病情存在变异性。记住，这个终点的设计前提就是考虑到变异性，因此必须评估前一周对日常生活活动的影响，而不是某个时刻的影响。
实际上，情况很简单：随着时间的推移，安慰剂组的变化不大，但确实存在变异性，这是疾病本身导致的，而不是安慰剂效应。药物组也存在变异性，但程度不同，因为药物效果很强。但实际上，随着时间的推移，变异性增加绝不意味着药物效果降低。你之前看到的是非常稳健的长期结果。
你可能还记得，我们随机药物研究的概念验证是在Essential one的扩展研究中完成的——我们在那里看到了稳定的应答者，其中一些人持续了20多个月，然后我们将他们随机分为停药组或继续用药组。其中一些患者至今仍在用药，已经数年。这说明了效果的持久性。Essential3的绝大多数患者自动转入了长期安全性研究，我们一直在跟踪安全性。如果一种药物每天服用却没有效果，患者为什么要持续服用数年？这是一种慢性疾病，如果这种药物只在六周内有效，它仍然是一个数十亿美元的机会——美国有700万特发性震颤患者。但实际上，它的效果持续很长时间，患者会长期服用，因为他们能从中获益。
Marcio，关于Essential one中继续参加开放标签扩展研究的患者，你能提供一些关于患者数量和持续时间的视角吗？这是否意味着患者已经用药近三年，大约有多少患者？
至少一年的患者数量超过100名，六个月的超过300名——这是法规要求的。我们有超过1000名患者接触过这种药物。长期来看，最困难的部分是患者需要前往研究中心，当我们将所有人转入Essential3的长期安全性研究后，患者可以在家中接受治疗，情况变得容易多了。有趣的是，一些来自Jazz和Sage研究的患者也希望加入我们的研究，我们为他们提供了直接使用ulixocaltamide hydrochloride的机会。
Marcio，既然你提到了Essential3，它有两个臂——研究一和研究二。你是否对两者进行了汇总分析？因为FDA经常这样做。你能提供什么信息说明结果如何？
我们公布的假设3和假设4可以称为这些研究的组合分析，可能与你建议的略有不同——你可能指的是疗效综合总结或荟萃分析。正如你想象的那样，结果非常稳健，不仅稳健，更有趣的是，应答模式非常相似——患者不知道自己在哪个研究中，因此无法假装。这表明效果的复制非常完美，这对药监机构来说非常重要。因为结果如此清晰，当然会影响汇总分析的标准误、P值等。因此，当我们合并这些研究时，看到的效果非常稳健和明确。
当我们考虑市场机会时，显然现在讨论的是一个更大的人群。我认为你提到的定价区间是4万至5万美元。我很好奇你使用了哪些定价类似物，以及哪些研究让你对这个价格区间感到满意。
得出这个区间其实很容易。你需要考虑类似物的时效性、疾病的相似性、效果大小和人群。这里的支付方结构主要是Part D，其次是管理式医疗计划等。我们还需要考虑可能的价格水平、限制措施以及我们对限制措施的接受程度。综合考虑这些因素，很明显，如果定价为2万或3万美元，将无法支持研发再投资；如果定价为15万美元，则不合理。
最近获批的类似药物定价通常以4或5开头，后面跟着六位数。看看现在的模型，人们谈论美国有10,000名患者的疾病，认为这能支撑四家或五家公司，每家价值数十亿美元。而当看到一种有5,000名患者且没有竞争的疾病时，突然就不能支撑数十亿美元的估值了——我认为这是人们为了证明自己观点而使用的“创造性数学”。但无论如何，这都是一个数十亿美元的机会，你需要为罕见人群适当定价。每次我们测试这些定价水平时，都没有遇到限制。
我认为实际市场规模约为50亿美元。
是的，我纠正一下。约50亿美元。为什么人们对这个需求巨大却没有任何药物的市场如此关注？
你曾考虑过将Ulixa用于帕金森病，显然当公司现金不足时，这些计划被搁置了。随着公司情况的改善，这是否有可能重新提上日程？或者你提到的Ulixa V2是否可能适用于该药物？
我们一直在思考这个问题，没有停止分析。首先，我们从医生那里得到的反馈是，无论如何测试，这种药物在帕金森病中都会有一席之地。其次，出于竞争原因，我们还没有公布其他适应症，但这些适应症从开发角度来看非常直接，未满足需求高，进入壁垒低，竞争力强，具有类似的潜力，我们会优先考虑这些适应症。因此，我们应该会在不久后讨论下一个适应症。
关于继续探索这个领域，我们确实认为ulixocaltamide是一种伟大的药物，而且很难开发出更好的药物。但现在有很多药物化学家在思考如何开发比它更好的药物——祝他们好运。但我们知道某些特性可以延长生命周期，我们正在积极研究这一点。在资金紧张时期我们放慢了脚步，但现在又加快了速度。
我想你已经回答了这个问题，但有人问，关于Essential3的OEL数据，我们会在AAN上看到吗？
明年AAN会有很多数据。我们现在的首要任务是提交NDA，之后会有数百篇关于这个项目的论文发表，大家都会满意的。
我知道我们的时间快结束了，回到raw matrigine，我想你们已经完成了Power one研究的入组，或者即将完成。最终入组的FOS人群与Radiant研究中入组的患者相比如何？
非常相似。人口统计学特征、背景、发作次数都非常相似。这里更重要的是严重程度、年龄等因素。当你研究每月发作四次或以上、正在使用1、2或3种ASM的部分性发作癫痫患者时，他们看起来都一样。当你限制人群，比如特定病灶或植入设备的患者，那才是完全不同的人群。但当你研究广泛的难治性市场时，他们看起来都一样。因此，我们的人群、Xenon的人群、他们的新试验人群（我预计）都会非常相似，尽管背景ASM可能略有变化，因为情况随时间变化。但你特别提到Radiant，当时senormate已经是主要用药，现在仍然是。
你们现在在Power two中测试40mg剂量，这是我们之前没有见过的。有投资者猜测可能会看到显著更好的癫痫发作减少率，比如70%。你的模型显示剂量增加会带来多少增量改善？
我们计划在AES上公布一些建模和预测数据。生活中的一切都有置信区间，模拟也是如此。但你提到的数字并没有超出我们的建模范围。当然，建模不等于现实，但我们有信心，在其他条件相同的情况下，40mg剂量能显示出更好的疗效。这为药物的使用提供了边界——对某些患者更重要，对其他患者则不然。
你曾评论说Power one研究的停药率低于Radiant研究。现在情况仍然如此吗？自从Radiant数据公布以来，是否有任何变化？
我们一直认为Radiant的停药率是由几个因素驱动的：一是开放标签设计，患者可能更焦虑；二是某些研究中心的问题；三是知情同意阶段的咨询可能不足。在Power one和Power two中，我们实施了非常系统的咨询，这很重要，此外双盲设计可能也有帮助——患者不会将背景药物的反应归因于研究药物。我们在Power one中看到了非常好的趋势，这让我们对结果充满信心。
你能具体告诉我们Power one研究何时完成入组吗？
我们最近刚刚披露过，将维持之前的披露内容。
好的，公平。我们还有两分钟，快速问一下，如何看待voma在全面性发作中的前景，以及Power 4在PGCTS中的潜力，何时可能启动？
目前，你应该认为它将进入全面性发作领域。我们从Radiant的全面性发作和原发性全面性发作数据中学到了很多，也想了解评估药物效果的最佳方法——时间至发作设计与平行组设计。我们越来越认为Power four可能采用更高效的设计。我们还没有确定启动时间，不想让团队感到压力，但这肯定在计划中。目前该项目的首要任务是确定Power three的设计并启动，因为这是未满足需求最迫切的领域——将美国患者人数从最初的30-50万扩展到200万。这个问题不完全是转换为单药治疗。
听起来你们还没有最终确定，但从概念上讲，这是临床医生向我提出的问题，关于如何执行这类研究以及比较，因为显然你无法进行安慰剂对照研究。
完全可以。实际上非常简单。我们将在不久的将来讨论这个问题，不用等太久。
那么可以假设这可能会成为AES的一个海报主题吗？
届时会讨论这个问题。
好的，太好了。我们的时间到了，非常感谢你的时间，Marcio。
谢谢。
总是很愉快。期待下次更新，可能是在AES。
很快就到了，大约四周后。
我收到了邮件，错过了早鸟注册费。
没关系，非常感谢。