主持人
Ian Mortimer（总裁兼首席财务官）
好的，我们将开始下一场会议。我是Andrew Tsai，杰富瑞的高级生物技术分析师。感谢大家的收看。非常荣幸邀请到氙气制药公司的首席执行官Ian Mortimer。欢迎Ian。
谢谢Andrew。感谢你…感谢你邀请我们。感谢你的主持。
当然。对你来说，这是一个激动人心的时刻。那么，对于在座不太熟悉氙气制药公司情况的听众，或许可以用几分钟时间谈谈你们的项目以及未来6到12个月我们可以期待的里程碑。
当然，很乐意。是的，对我们来说这确实是一个激动人心的时刻。我们即将揭晓我们的首个III期临床试验结果。但我会先退一步，简要概述一下我想谈的三个关键主题。第一个是主要分子azetukalner，用于癫痫治疗。我们将讨论其向神经精神病学领域的扩展，然后我们的疼痛治疗管线也获得了更多关注，我们在这方面投入了更多时间，所以我也会谈到这一点。
对于那些可能不太了解公司的人，我们是一家神经病学公司，在中枢神经系统离子通道药物研发方面拥有深厚专业知识。
我们已经构建这些能力超过几十年了。正如我提到的，主要分子名为azetukalner，这是一种钾离子通道调节剂，正在癫痫和神经精神病学领域进行开发。我们对该分子的兴奋基于我们在局灶性发作癫痫患者中进行的IIb期XTOL试验数据。我们几年前获得了这些数据，在安慰剂校正基础上，这是在最常见的癫痫类型（我们称之为局灶性发作癫痫）的最严重患者群体中进行的临床试验中观察到的最佳疗效。
因此，我们对首个III期试验结果（即XTOL 2研究）感到非常期待，我们已将其指导时间定在2026年初。所以对此感觉非常良好。我想我们可能会在问答环节中讨论该分子的一些特性，我认为它的独特机制、快速起效性、整体耐受性以及对情绪的潜在益处都非常特别。
我们还将同一药物扩展到神经精神病学领域。我们在2023年底公布了一项名为Exnova的II期研究结果。
我们利用该数据在重度抑郁症和双相情感障碍抑郁期构建了大型III期精神病学项目。目前，我们有三项III期临床试验正在平行进行。其中两项是针对重度抑郁症的EXNOVA2和XNOVA3研究，还有一项是针对双相情感障碍抑郁期的Exceed研究。因此，除了癫痫项目外，这方面也进展顺利。
正如我提到的，我们开始让更多人了解我们的疼痛治疗管线。今年我们有两个分子进入了I期人体临床试验。我们针对两个不同靶点提交了两项研究性新药申请（IND）。
一个是针对NAV1.7的，我们将该药物称为XCN 1701。目前正在进行I期健康志愿者研究。希望明年能将其推进到人体概念验证研究。NAV1.7的人类遗传学数据非常显著。我知道我们稍后可以详细讨论这一点。
我们在疼痛治疗领域非常看好的第二个靶点是KV7。这与azetukalner的靶点相同，但在开发新型镇痛药方面采用了略有不同的方法。如果您想了解更多关于疼痛治疗管线的信息，我们在过去几个月刚刚举办了一场研发网络研讨会和研发日活动，您也可以访问相关内容，但这确实为公司进入2026年奠定了良好基础。
非常有帮助。或许还有一个事务性问题。你们通常每年1月会发布更新。那么…我们是否可以期待你们在那个时间段会有一些重大发布？
是的，我认为像大多数公司一样，我们喜欢在年初发布一份新闻稿，主要是概述公司的预期。所以我预计我们会再次发布类似内容，概述2026年及以后的所有里程碑。因此，是的，随着我们在明年初发布那份新闻稿，您可以期待看到有关2026年的指导信息。
或许还会对XTOL数据进行细化。
是的。现在或许是讨论XTOL 2的好机会。XTOL 2是我们针对局灶性发作癫痫的III期研究。我们目前已公开传达的信息是该研究已完全入组。该研究设计为将360名受试者按1:1:1的比例随机分配至两个活性剂量组和安慰剂组，即15毫克剂量组、25毫克剂量组与安慰剂组。我们已完成该研究的入组，在最近的财报中我们已通报随机化了380名受试者。最后入组的患者目前正在进行双盲期。
我们也已经概述了后续步骤。当患者完成双盲期后，他们有机会进入开放标签扩展期。患者是否进入开放标签扩展期会对时间线产生一定影响。我们曾表示，III期研究在入组患者类型方面与II期研究非常一致，即患者的基线特征。我们还表示，进入开放标签扩展期的转化率非常高。
在II期研究中，转化率为97%。由于III期研究仍在进行中，我们尚未具体指导III期的转化率，但我们非常有信心会有较高的转化率。因此，大多数患者将进入开放标签扩展期。目前XTOL 2的指导数据时间为2026年初。但正如你所说，随着我们接近这些事件，我们将能够进一步缩小指导时间范围。
谢谢。在考虑疗效标准时，我认为市场非常有信心它会达到统计学显著性。我想问的是，你们如何设计研究以不仅达到15%的安慰剂校正“标准”，因为在II期研究中，你们的最高剂量显示出35%的最佳同类差异。你们如何设计研究以确保类似的35%差异再次出现？
是的。很高兴回答。我认为你的问题有多个层面。当我们考虑从II期到III期，患者类型，以及我们对数据的期望等方面。或许首先，III期试验的设计与II期研究完全相同。因此，III期的纳入排除标准与II期项目完全相同。这是一个12周的双盲期，II期是8周双盲期，III期是12周。正如我们多次展示的开放标签扩展数据所示，随着时间的推移，疗效似乎会略有加深。
因此，我们对从8周双盲期过渡到12周双盲期完全有信心。但纳入排除标准是相同的。我们对III期的 power 假设非常有信心，并且我们使用II期数据来构建模型，这是我们拥有的关于该分子的数据，包括效应量以及变异性或标准差。因此，当我们查看II期数据并考虑样本量和III期设计时，我们在高剂量组有超过99%的检验效能，在15毫克剂量组有超过90%的检验效能。
所有这些都让我们对III期试验感到非常有信心。在最近的财报中，有人问到我们对数据的期望。因此，我们提供了一些信息和背景。我认为人们普遍理解，在癫痫领域II期成功的药物在III期具有良好的可重复性。这再次给了我们信心。这是一个相当小的数据集。如果你查看过去10到15年的局灶性发作癫痫药物，当你比较II期到III期的数据集时，效应量会略有下降，但幅度很小。
因此，这就是为什么我们相信可重复性很高。但我们传达的另一点是，如果你查看过去10到15年的所有药物及其在安慰剂校正基础上的表现（即你引用的一些数字），范围从高十几到三十几。显然，范围的高端是我们的II期数据，低端是Vimpat，其他都在中间。当我们分析这些数据时，我们认为真正有趣的是，安慰剂校正疗效并不是商业成功的良好预测指标。
那么问题是为什么？我们在初级市场研究中做了很多工作，处方决策比单一属性复杂得多。因此，我们认为azetukalner的一个真正优势是，这将是相当长一段时间以来癫痫领域首次推出的新型机制，实际上自Keppra以来。Perampanel（Fycompa）是一种新型机制，但就非常干净的 profile 而言，我们要追溯到更早的年份。该药物无需滴定，并且没有明显的药物相互作用风险。
因此，无需调整背景药物。因此，当一种药物无需滴定时，无需调整药物相互作用，具有新型机制，以及整体安全性、耐受性和疗效 profile，我们认为我们会从癫痫学界获得非常积极的反馈。因此，尽管III期结果很重要，疗效很重要，但最终我们的IIb期数据将作为标签上的第一项研究提交。因此，我们对此感到非常兴奋。我们将揭晓III期研究结果，然后明年提交新药申请（NDA）。
因此，我对该药物的整体 profile 感到非常有信心。
明白了。这关乎整体 profile，而不仅仅是疗效。是的，明白了。那么关于EMA，你说NDA肯定会在2026年提交，我想是在XTOL 2结果公布后大约六个月。XTOL 3是第二项相同的III期研究。这是EMA提交所必需的吗？EMA的时间线是什么？
当然。是的。或许这是一个很好的机会来谈谈癫痫领域的整体III期项目。因此，我们正在平行进行三项癫痫III期临床试验。据我们所知，之前没有人同时进行原发性全面性强直阵挛发作研究和局灶性发作研究。通常这些是顺序进行的，但鉴于该分子的 profile，我们认为在III期项目中进行广泛投资是有意义的。正如你提到的，我们有两项局灶性发作癫痫III期临床试验，XTOL 2和XTOL 3。
这些是完全相同的临床试验。纳入排除标准、设计、power 等所有方面都相同。它们只是在不同的医疗中心进行。在XTOL 2中，我们更多地偏向于XTOL的研究中心和美国的研究中心。而在XTOL 3中，我们更多地使用美国以外的临床研究中心，但你说得对，我们认为对于包括欧洲在内的美国以外地区，我们可能需要XTOL 2和XTOL 3的数据。此外，我们正在进行一项名为Exact的原发性全面性强直阵挛发作研究。
这些研究需要更长时间。这是一种不太常见的癫痫类型。这些患者也有突破性强直阵挛发作。这些研究确实需要更长时间才能完成。因此，我们的期望是，这将构成补充新药申请（SNDA）的基础。
我明白了。假设2026年成功提交NDA，2027年获批。我记得Poteca（我认为是前身药物）获得了DEA调度。你预计会有类似的DEA调度吗？
是的。我认为这是关于调度的问题，但没错，所有抗癫痫药物本质上都需要调度，Asogabine是Schedule 5。因此，在我们没有最终数据集的情况下，现在就评论调度还为时过早。但没错，抗癫痫药物通常是需要调度的药物，处方医生对此完全适应。
明白了。那么，基于你们已经产生的全部数据以及很可能再次重现的数据，这种药物的最终定位应该是在早期治疗阶段，对吗？
是的。或许这是一个谈论市场的好机会。在美国，有300万美国人患有癫痫，60%患有局灶性发作癫痫，其中约一半未能得到良好的癫痫控制。再加上一些青少年和儿科患者，因此我们大致谈论的是约100万我们认为可以从新药物、新机制和新品牌药物中受益的患者。这就是我们考虑的总体市场机会。大多数新诊断患者将使用单一仿制药。
但在局灶性发作癫痫领域表现非常好的药物有几个特点。其一，它们通常在治疗方案的早期使用。因此，当我们查看临床试验人群时，这是一个非常严重的人群。正如我们在II期研究中提到的，中位患者已失败6种抗癫痫药物，正在使用3种背景药物，但每月每28天仍有13.5次发作。大约每隔一天发作一次。我们显然期望一旦药物商业化，病情较轻的患者也能获得该药物。
正如我们提到的，凭借新型机制，将其与SV2A药物或钠离子通道抑制剂联合使用是非常有意义的。
很好。那么我们转向同一资产在抑郁症中的应用？是三项III期重度抑郁症研究还是两项？三项吗？
是的。我们的计划是在重度抑郁症中进行三项III期临床试验。其中两项已经启动。第一项是我们称之为Xnova 2的研究，于去年年底开始。今年第一季度，我们大多数研究中心开始运作。第二项III期临床试验错开了约6个月，因此Xnova 2于今年夏天开始。在谈论精神病学时，我们在过去几个月刚刚启动了一项双相情感障碍抑郁期的III期临床试验。
很好。那么第一项III期重度抑郁症研究的数据何时能获得？2026年有可能吗？
我们尚未提供指导，我们已经进行了几个季度。我们通常喜欢在临床试验进行到一定阶段后再提供指导。如果我们查看II期研究（RXNova），这是一项规模小得多的研究，实际上是一项概念验证研究。我们研究了两种不同的活性剂量（10毫克和20毫克）与安慰剂的对比，每组略超过50名受试者。因此，III期研究规模要大得多，每项重度抑郁症研究有450名受试者，我们涉及更多的临床研究中心。
因此，根据我们的经验以及观察其他申办者，我们预计这些试验通常需要大约两到两年半的时间才能完成。
谢谢。最终，你们如何定位这种药物？是类似于癫痫领域那样关注全部证据，还是更偏向于强大的疗效差异？
在精神病学领域，处方决策较少以单一疗效为驱动因素。因此，当我们考虑azetukalner在精神病学中的应用时，我认为在我们进行市场研究和与精神病学家交谈时，我们获得了一些积极反馈。其一，它是一种新型机制。在过去几十年中，精神病学领域开发的新型机制并不多。因此，能够带来一种全新的机制是非常受欢迎的。它具有快速起效性。因此，我们在癫痫和精神病学中都观察到，在第一周就出现了活性药物与安慰剂之间的分离。
因此，我们第一次查看这些数据时，就看到了分离。如果您查看一些更传统的精神病学药物，如SSRIs或SNRIs，它们可能需要数周甚至数月才能显示疗效。因此，如果您处于重度抑郁发作期，并且这些患者有其他风险因素，那么能够更快起效的药物也会受到欢迎。另一点是，基于机制和我们生成的数据，这种机制似乎对快感缺失有影响。因此，目前用于治疗精神病学的药物通常可以治疗疾病的某些方面，但往往对快感缺失没有影响。
因此，这些患者确实没有动力或愉悦感。因此，我们认为，凭借新型机制、快速起效性以及对快感缺失的益处，或许最后一点是不良事件特征。它有所不同。因此，许多治疗精神病学的药物要么有体重增加要么有性功能障碍作为副作用。再次，以不同的不良事件特征进入精神病学领域，也是受欢迎的。因此，在影响处方决策的因素方面，与癫痫领域略有不同。
但我认为我们有明显区别于当前药物的特点。
谈到快感缺失，你们将在研究中评估这一点。临床上有意义的安慰剂校正差异是多少？
当然，关于快感缺失的信息较少。因此，我们使用一种称为Shapp量表的工具。但如果您查阅文献，显然关于抑郁症的临床量表有大量信息，如Madras量表、Hamdi 17或FDA指南中的两种。关于SHAP的信息确实较少。因此，我们在这方面寻求的是明显的分离和统计学显著性。
谢谢。另外，你提到了Xseed，这是你们用于双相情感障碍抑郁期的化合物，同一资产也处于III期。据我了解，这是一种独特的设计，因为其中包含了中期分析。你们何时开始这项研究？中期分析可能在何时进行？
我们在过去几个月刚刚开始这项研究。我们目前没有azetukalner在双相情感障碍抑郁期患者中的数据。这是我们将要进行的第一项研究。显然，我们拥有关于该分子整体 profile 的大量信息。因此，我们非常有信心进入双相情感障碍抑郁期研究。但由于这是我们首次在该适应症中应用这种机制，我们内置了一个中期分析，可以调整样本量。因此，实际上在项目后期，我们有机会在必要时增加样本量。
我们尚未对此提供指导。根据我们查阅文献的经验，我认为双相情感障碍抑郁期研究的持续时间将比重度抑郁症研究更长。
好的。因此感觉不会在2026年。当我想到双相情感障碍抑郁期药物时，大多数是抗精神病药。有些在双相I型中有效，有些在双相II型中无效。那么你们的最终目标是在双相I型和双相II型中都有效吗？最终目标也是在双相情感障碍抑郁期中作为单药和辅助用药使用吗？
是的。你问题的第一部分是正确的，双相情感障碍抑郁期患者可用的药物较少。因此，我们认为存在巨大的医疗需求。我们并非试图治疗双相情感障碍相关的躁狂症，而是真正专注于抑郁症状。这些患者可以被归类为双相I型或双相II型患者，这只是他们的躁狂表现，无论是真正的躁狂还是轻躁狂。因此，双相I型和II型都包含在纳入标准中。我们将对这些进行分层，以确保各组之间的平衡。
谢谢。好的，在最后四分钟，疼痛治疗项目引起了很多关注，或许从宏观角度开始，你在FDA监管环境中看到了什么，表明FDA确实在追求新型疼痛治疗资产并支持相关途径？
是的。我认为这不仅仅是监管机构的表态。我想我们都知道，对非阿片类口服慢性疼痛药物的需求非常大。我们认为我们可能拥有与大多数公司不同的经验、角度和差异化优势。我们是一家离子通道公司，这是我们构建能力的方式。在此之前，我们是一家遗传学公司。我们是世界上第一个克隆NAV1.7基因的公司，该基因具有显著的遗传学特征。因此，如果您是NAV1.7的纯合子功能丧失者，无论有害刺激如何，您都不会感到疼痛。
这是过去二十年来制药和生物技术领域许多人一直试图开发药物的靶点，但面临挑战。我们相信我们拥有从未测试过的化学物质。我们的化学物质 profile 从未在人体中测试过。我们刚刚进入I期临床试验。因此，在NAV1.7方面，这是一个完全激动人心的时刻。正如我提到的，我们还有KV7，我们认为这也是一个重要的疼痛靶点。因此，KV7和NAV1.7都参与疼痛信号传导，并在疼痛通路中表达。
现在我们有两个分子进入了I期，我们希望明年能够开始II期概念验证研究。
在KV7和NAV1.7的健康志愿者I期研究中，你们需要看到什么样的受体占有率才能继续推进？
是的。对于KV7，我们在I期真正寻找的是我们有足够的暴露量，可以模拟出达到镇痛效果的水平。在临床前，对于NAV1.7，情况略有不同。基于人类遗传学，我们认为我们可能需要达到约75%至85%的受体占有率。因此，我们在I期将测量获得的暴露量，然后基于我们在多个物种中的临床前工作进行建模，以确保我们相信我们获得了足够高的受体占有率，从而在II期概念验证研究中有很好的成功机会。
在II期概念验证研究中，可能首先在急性疼痛中进行。你们对哪些类型的急性疼痛感兴趣？
是的。我认为首批II期概念验证研究将是标准的。我们尚未最终确定哪种分子将用于哪种概念验证研究。但当我说标准时，可能是拇囊炎切除术或腹部整形术等研究。我们将设计这些研究。但正如你所说，我们首先在术后急性环境中进行概念验证研究。但真正的机会在慢性疼痛领域，但我们将在急性研究之后进行慢性疼痛研究。
最后一个问题是，你最好的猜测是何时我们能在实际患者（而非健康志愿者）中获得某种数据，即II期数据。
是的。大致时间线是，我们目前正在XCN 1701和XCN 1120的I期研究的SAD和MAD部分。这些I期研究应于明年完成。我们应该能够进入II期概念验证研究。疼痛概念验证研究的好处是进展相当快。因此，粗略地说，我们可能会在2027年看到患者数据。
非常感谢你的详细介绍，也感谢大家的收听。
非常感谢。