Ian F. Smith（临时首席执行官）
Yatin Suneja（古根海姆投资公司）
好的。各位早上好。欢迎来到古根海姆医疗创新会议。我叫Yatin Suneja，是古根海姆的生物技术分析师之一。非常荣幸欢迎我们的下一位演讲公司——Stoke Therapeutics。今天来自该公司的是首席执行官Ian Smith，他最近从临时首席执行官转任为全职首席执行官。感谢你，Ian，加入我们。不如你先做一些开场发言？你与Stoke的故事渊源已久，但刚刚担任首席执行官一职。是什么促成了这一转变？过程是怎样的？我们应该关注哪些里程碑事件？之后我会进入问答环节。
当然。欢迎大家今天上午关注Stoke Therapeutics。我很高兴来到这里，也很高兴线上参与的各位。我现在与Stoke合作已近三年。我曾是董事会成员。
具有讽刺意味的是，当他们在高剂量组获得首批1/2期数据时——当时显示Dravet综合征患者的癫痫发作显著减少——我还是该公司的顾问。从那时起，我与前首席执行官Ed Kay以及董事会合作，为他们提供建议，例如3期试验规划、与Biogen的合作（自合作开始以来的过去一年里成果丰硕）、融资事宜以及组织重建。今年早些时候，我获得了与前首席执行官Ed Kay交接并担任首席执行官的机会。当时我认为这是一个临时职位。
但随着时间推移，直到最近，我获得了永久担任这一职位的机会。我为什么接受？首先，我对Dravet综合征（一种单倍体不足遗传病）非常熟悉。
你知道，我很长一段时间以来……
曾在Vertex Pharmaceuticals工作，他们专注于囊性纤维化。对于这类儿科疾病、遗传病，通过纠正蛋白质缺乏或突变来上调蛋白质以促使器官正常运作，我有很多相似的经验。
这是我在Vertex多年来所看到的。而在Stoke Therapeutics，我也看到了同样的可能性。
数据表明，我们正在对这些患者产生重大影响——不幸患有Dravet综合征的儿童，从18个月到24岁开始出现癫痫发作，神经行为发育异常，之后一生都处于停滞状态。
岁开始出现癫痫发作，神经行为发育异常，之后一生都处于停滞状态。
然而，我们有机会将蛋白质重新引入大脑，使这些儿童的癫痫发作显著减少。Yatin，我们会讨论相关数据，并且有可能改善这些儿童的神经发育速度。我们有数据表明我们正在实现这一目标，而且我们的药物已进入3期试验。我们的管线还包括其他处于1期或临床前阶段的疾病，但均为单倍体不足疾病，我们都致力于上调蛋白质水平。
明白了。你能提醒一下听众这种药物的基本情况吗？我想你刚刚提到了一些数据，如果你能将这些数据与标准治疗进行对比，无论是疗效持久性还是效果 magnitude，那会很有帮助。
好的。我先从我们的平台方法说起，即ASO（反义寡核苷酸）上调蛋白质。Dravet综合征归根结底是大脑中缺乏Nav1.1蛋白，这是由SCN1A基因突变导致的。我们实际上是上调该基因以产生Nav1.1蛋白，从而减少（甚至可能消除）Nav1.1蛋白的缺乏，纠正功能。因此，它直击疾病的根本原因。如果你能直击疾病的根本原因，器官就有可能更正常地运作，从而减少癫痫发作，此外……
或者减少癫痫发作，并且有机会实现更接近正常的神经发育。
这就是我们药物的作用机制，因为它直击疾病根源。目前的研究结果表明，我们正在递送大量的Nav1.1蛋白，这体现在癫痫发作在标准治疗基础上的显著减少幅度，正如你所提到的，Yatin，我会详细谈谈这一点。但我们也是首个……
一种显示这些儿童实际上正在展现接近正常神经发育的药物。也许不是完全正常，但肯定超越了他们的Dravet综合征基线水平。期待今天与你讨论这些数据。
是的。我认为……是的，我想深入探讨这一点。我认为你们不仅显示出癫痫发作频率的显著降低，而且在认知和行为方面提供的益处，在我看来也非常显著。请结合背景说明这些结果的意义何在。
好的。首先了解Dravet综合征是什么很重要。Dravet综合征儿童的病程始于约11个月或18个月大时，他们会开始出现严重的癫痫发作。他们会去看儿科医生、神经科医生，通常会服用抗癫痫药物。此时不一定会诊断为Dravet综合征。不幸的是，抗癫痫药物虽然有效，但无法消除癫痫发作。医学统计显示，即使服用2、3、4或5种抗癫痫药物，仍有50%的患者癫痫发作频率依然很高。
种抗癫痫药物，仍有50%的患者癫痫发作频率依然很高。
这种情况会持续到儿童大约18个月、两岁大时。
不幸的是，他们的神经发育就停滞在这个阶段。这意味着，到18岁时，他们的神经发育水平仍停留在两岁。许多患者无法行走，没有运动技能，无法表达自己，不会说话，也无法接收交流信息。因此，尽管他们可能长大成人，但神经发育实际上从18个月到两岁就已停滞。我们的药物实际上能够减少癫痫发作。数据显示，我们使这些服用抗癫痫药物的患者癫痫发作减少高达85%、80%、85%的中位降幅，无论他们是否正在服用抗癫痫药物。
我们对这种癫痫发作减少的效果已追踪近四年，并且显示这种减少效果可持续且持久达四年，这是独一无二的。
抗癫痫药物可能需要不断更换，而癫痫发作会复发。我认为由于我们针对的是疾病的根本原因，我们正在展示这种可持续的癫痫发作减少效果。
在认知和行为益处方面，我们对这些儿童进行了三到四年的追踪，结果非常令人振奋。
看到这些儿童通过一种名为“文兰量表3”（Vineland 3）的评分进行测量……
我会详细谈谈这个量表，它包含多个领域。
评估表达性沟通、接受性沟通、运动技能和精细运动技能。这是一份问卷，可以评估这些儿童的能力。举个基线的例子，如果有人叫这些儿童的名字，让他们触摸手指或鼻子，不幸的是，这些儿童甚至意识不到这个问题，他们对这种交流没有反应，也不会回应。但我们看到，这些患者在服用我们的药物后开始有反应，这通过文兰量表评分来衡量。我们甚至在医学会议上展示过视频——不是我们展示的，而是治疗医生在医学会议上展示了这些儿童服用药物三到四年后的惊人效果，从基线时的无表达能力，到后来能够笑、说话、玩游戏、指认鼻子和手指。还有一些患者幸运地能够离开轮椅行走，这些都在医学会议上进行了展示。这并非轶事。我们的药物对这些儿童的认知和行为技能产生了显著益处。
服用药物三到四年后……
年，看到儿童从基线时的无表达能力，到后来能够笑、说话、玩游戏、指认鼻子和手指。还有一些患者幸运地能够离开轮椅行走，这些都在医学会议上进行了展示。这并非轶事。我们的药物对这些儿童的认知和行为技能产生了显著益处。
明白了。感谢你结合背景的说明。效果非常显著。在疗效方面，你能再谈谈安全性吗？比如安全性如何？是否有特别值得关注的问题？
好的。我们在1/2期研究中对患者进行了研究，然后他们转入了3期研究。一个重要的指标是，1/2期研究中90%的患者转入了开放标签扩展（OLE）研究。在该OLE研究中，他们现在已被追踪长达三年及以上，有些患者显然还处于研究早期阶段，但总体安全性特征良好，耐受性良好。如我所说，我们对儿童的给药时间已近四年，给药次数超过800次。在OLE研究中，给药频率为每四个月一次。因此，这些患者的给药次数超过800次。我相信，在转入OLE研究的90%患者中，有90%或80%至……
90%的患者中，有80%至90%仍在OLE研究中，这一数据再次很好地说明了药物的安全性以及对这些儿童的显著影响。明白了。我注意到你们观察到脑脊液蛋白水平有所升高。其机制理解是什么？这有什么相关性吗？
Zareva（药物名称，暂译“扎雷瓦”）的给药方式实际上是腰椎穿刺。腰椎穿刺后出现脑脊液蛋白升高是非常典型的。我们在患者中观察到了这一现象。我想说的是，这没有特定的模式，不会在特定患者中持续存在，也不会在特定时间段集中出现，更多是随机的。但我们确实观察到脑脊液蛋白升高，但在长达四年的时间里没有出现临床症状。
明白了。你能谈谈给药方案吗？你们现在采用的方案是70毫克两次给药，随后45毫克，这是如何确定的？我在内部亲切地称之为“拼凑式方案”。这并不是要贬低3期试验设计，但实际上这意味着什么？
我们采用的是1/2期试验中的两次70毫克给药方案，然后转入OLE研究，每四个月给予两次45毫克给药。在3期试验中，我们实际上将这两个方案结合起来。因此，3期试验的给药方案是：两次70毫克负荷剂量，然后在四个月后给予45毫克维持剂量，持续52周。这实际上是比这些儿童之前接受的方案有所优化的方案。因为从1/2期转入OLE研究时，存在六到七个月的给药间隔，而我们的药物药代动力学特征无法在大脑中维持这么长时间。因此，在OLE研究中实际上需要某种程度的“重新开始”给药。而在3期试验中，我们没有这种间隔：两次70毫克负荷剂量，然后在三、四个月后给予45毫克维持剂量。具有讽刺意味的是，这对于反义寡核苷酸（ASO）药物非常典型，你可能熟悉Biogen的Spinraza，它也是一种ASO药物，采用两次负荷剂量然后维持剂量的方案，与我们非常相似。
明白了。非常好。这很好地回顾了1/2期数据和安全性。3期试验是如何设计的？有哪些关键差异？入组进展如何，你能介绍一下吗？
好的，我总是喜欢首先说明，进入我们3期试验的患者与我们在1/2期及随后OLE研究中纳入的患者标准完全相同——不是同一批患者，而是完全相同的入选标准，这一点非常重要。3期试验设计包括筛选期（六至八周），如果患者符合癫痫发作次数、SCN1A基因缺失等标准，就可以进入研究并随机分组接受给药。主要终点在第28周，评估癫痫发作减少情况。次要终点在第52周，包括癫痫发作减少的持久性，以及我刚才讨论的文兰量表评分（评估认知和行为的五个关键领域）。该研究的检验效能设定为90%置信水平，P值为0.01，检验效能很高。这是一项设计完善、检验效能充足的研究。我们参考了1/2期和OLE数据，并保守地分析这些数据以确保检验效能充足。我们进展顺利。目前，研究中已随机分组并给药超过20名患者。试验于今年8月开始给药，还有30至40名患者处于预筛选阶段，如果通过筛选，他们将进入研究。
你们对主要终点有设定什么特定预期吗？我的意思是，在预期方面，我们根据1/2期数据和OLE数据来评估主要终点。
这些患者在1/2期研究中服用了3、4和5种抗癫痫药物。因此，我们希望他们的用药背景保持稳定。但我们参考了这些数据来预测3期试验的检验效能和结果。我们进展顺利。目前，研究中已随机分组并给药超过20名患者。试验于今年8月开始给药，还有30至40名患者处于预筛选阶段，如果通过筛选，他们将进入研究。
你们对主要终点有设定什么特定预期吗？
没有，我的意思是，在预期方面，我们根据1/2期数据和OLE数据来评估主要终点。
明白了。考虑到已有20名患者完成给药，还有30-40名患者在筛选中，入组似乎有些超前。你们对完成全部入组有什么预期时间？我们何时可以期待数据？
该研究计划纳入170名患者。我们提供的指导是在2026年下半年完成全部入组，这意味着数据读出将在2027年下半年。当我们查看处于预筛选阶段和即将进入给药阶段的患者时，如我所说，我们目前已随机分组并给药超过25名患者，更准确地说，目前是25至26名患者，还有30至40名患者处于六至八周的筛选期，通过筛选后将进入随机化阶段。因此，研究进展非常顺利。这在很大程度上得益于通过患者倡导团体、社区以及与关键意见领袖（KOL）的学术会议进行的疾病教育，以及家庭参与研究的强烈需求，这些都推动了研究的顺利进行。
非常好。你们计划与美国食品药品监督管理局（FDA）召开突破性疗法认定会议，对吧？下个月举行。你能谈谈是否有机会加快审批路径吗？
好的，首先介绍一下背景。我之前提到过，在Stoke工作让我联想到在Vertex的经历，当时也经常处理突破性疗法认定药物。Stoke在2024年12月获得了突破性疗法认定。我想明确的是，该认定是针对Dravet综合征的治疗，理解这一点非常重要，因为这意味着FDA认可该药物具有治疗该疾病的安全性和有效性特征，包括癫痫发作减少以及神经认知改善。
该认定是针对Dravet综合征的治疗，理解这一点非常重要，因为这意味着FDA认可该药物具有治疗该疾病的安全性和有效性特征，包括癫痫发作减少以及神经认知改善。
突破性疗法认定流程要求与FDA举行多学科会议，有机会讨论疾病的病理生理学、药物的作用机制，并分享安全性和有效性数据。我们将于12月召开的就是这个会议。我们在药物开发方面的独特之处在于：第一，正在进行的3期试验进展顺利；第二，我们拥有三到四年的安全性和有效性数据。通常，当你与FDA沟通时，只有更早的安全性和有效性数据，患者数量也少得多。但我们有大量患者的三到四年安全性和有效性数据。因此，我们提交了一份包含问题和所有安全性、有效性数据的 briefing book。坦率地说，我们将与FDA合作，询问他们是否支持基于这些1/2期和OLE数据提交新药申请（NDA），我们将就此进行充分讨论。
那么很可能基于1/2期数据，是否有可能对3期研究进行某种中期数据读出，或者基于癫痫发作减少这一主要终点寻求早期批准？
我想从与FDA合作的优先级角度来说。首先，我们现有的1/2期和OLE数据，加上自然病史研究，将这些数据提交给FDA，并询问他们是否支持提交NDA，这是第一优先级。第二优先级，在我看来，查看3期试验的中期结果的优先级要低得多。我们相信我们的药物能够治疗整个综合征，包括癫痫发作、认知和行为问题，这也是我们希望为患者提供的标签信息，让他们了解药物的作用。而且，由于我们正在进行的3期试验入组进展顺利，我认为这是第二优先级，即在与FDA推动加快审批的同时，专注于3期试验的执行。
这次12月会议后，你们预计多久能向市场更新进展？需要等待会议纪要吗？你们是如何考虑的？
是的，肯定需要等待会议纪要。根据我的经验，你可能认为会议非常顺利或非常糟糕，但收到的会议纪要可能与你的感受不完全一致。因此，我们肯定会等待会议纪要。会议在12月举行。因此，关于会议的披露和结果，我认为关键在于它如何影响时间线。目前，基准时间线是进行3期试验，我今天已经提供了该时间线的指导。如果我们偏离该时间线，或者预计会偏离，我们将披露相关信息及其理由。
明白了。非常好，非常有帮助。我想花些时间谈谈常染色体显性视神经萎缩（ADOA），但能否先介绍一下Dravet综合征的商业机会，以及Biogen在其中的角色？他们拥有哪些权利？海外市场情况如何？
好的，商业机会非常显著。Dravet综合征确诊患病率在美国约为15,000至20,000例，美国以外地区（Biogen的授权区域）数量可能相似甚至更多，因此全球患者约为35,000至40,000例。我想说的是，当你有一种治疗罕见遗传病的有效药物时，你总能发现比预期更多的患者，这是罕见病的历史经验。因此，患者群体规模显著。其中包括儿科和成人亚群，针对这些患者的治疗时机和方式会有所不同。我首先想说的是，在Stoke目前关注的美国市场，大约有6,000名可立即寻址的患者，即确诊为Dravet综合征、正在接受药物治疗的患者，一旦获得批准，我们可以针对这些患者进行治疗。从6,000名患者增加到15,000至20,000名，需要对部分患者进行诊断，我们正在为此努力，目前正在制定市场准入策略，并确定成人患者群体，我们可能会在稍后阶段针对成人患者开展另一项研究。
明白了。非常好，谢谢。那么转向常染色体显性视神经萎缩（ADOA），这个项目是什么情况？处于哪个阶段？有哪些关键里程碑？
好的，首先，ADOA——很高兴你完整念出了这个名称，我就简称它为ADOA。这也是一种遗传病，不幸的是会导致缓慢进展的视力丧失。我们处于1期阶段。目标是OPA1基因，同样是单倍体不足疾病，我们通过上调OPA1基因来增加线粒体功能。可能你们很多人知道，人体中代谢最活跃的细胞实际上在眼睛中。因此，通过改善线粒体功能为细胞提供更多能量，在非人灵长类动物模型中显示，我们实际上可以改善视力，而不仅仅是稳定视力。因此，我们正在ADOA患者中进行1/2期剂量递增研究。我们预计可能要到2026年底才能达到有效剂量范围。但已有数据表明，OPA1是帮助改善ADOA患者视力的有效靶点。
明白了。你们正在进行的这项研究，我们基本上要等到今年下半年才能获得更有意义的数据。这项研究规模有多大？纳入什么样的患者？在哪里进行？
最初在英国和欧洲进行，大约有四个剂量组，可能会扩展，但这是一项剂量递增研究，每组3至6名患者。先纳入前3名患者，然后是4、5、6名患者，同时进入下一个剂量水平。这是标准的剂量递增研究设计。
明白了。非常好。你们还有临床前项目，目前进展如何？
那个临床前项目是SynGAP1。SynGAP1与Dravet综合征非常相似，都涉及癫痫发作和神经发育问题。目前处于临床前开发阶段。我们预计在2026年初确定开发候选药物，并认为它将遵循与Dravet综合征非常相似的开发路径。同样，这是一种单倍体不足疾病，我们通过上调蛋白质来治疗。
最后一个问题，公司财务状况如何？资产负债表情况怎样？
非常强劲。我们刚刚在上周公布了第三季度业绩，包括通过ATM（股权增发）交易筹集了少量资金，备考基础上现金接近4亿美元。这将支持我们一直运营到2028年年中。当你将2028年年中的现金 runway 与3期试验的开展以及其他项目的投资进行比较——即使3期试验按完整 duration 进行，结果也将在2027年下半年读出——我们的资金非常充足。
试验按完整持续时间进行，结果也将在2027年下半年读出——我们的资金非常充足。
非常好。Ian，非常感谢你。非常精彩的分享。
谢谢你，Yatin。
谢谢。本次 presentation 到此结束。请稍后查看存档内容。