John Cox（总裁兼首席执行官）
Erick J. Lucera（首席财务官）
Paul Matteis（Stifel Financial Corp）
流行音乐派对结束后，我们现在是时候与Dine管理团队进行炉边谈话了。和我一起的是John Cox，总裁兼首席财务官，以及Eric Lucera，首席财务官。我相信在座和正在收听的大多数人都了解Dine，但也许我们可以请你，John，简要介绍一下背景，然后我们进行问答环节。听起来不错。谢谢。
感谢你主持我们的会议，Paul。非常感谢。并且，我们将发表一些前瞻性陈述。很高兴来到这里，为Dine公司做一个背景介绍。该公司的使命是在神经肌肉领域实现功能改善。这是一个相当大胆的使命宣言，因为在神经肌肉领域，通常谈论的是那些患者无药可医的疾病，如DM1、DMD，最好的情况也只是人们希望减缓疾病进展。我们实际上在努力寻求改善，我们认为这是可能的，数据也支持这一点，因为Dyn公司开发了一个针对转铁蛋白1受体的平台。
与第一代尝试开发该平台的版本不同——那些版本都与单克隆抗体有关——我们一直在使用抗体片段，我们认为这种抗体片段将允许我们更高剂量给药，并以一种能够到达数十亿重要细胞（包括肌肉和中枢神经系统）的方式递送基因 payload。这让我们来到了今天的位置。今天我们有两种药物，一种用于DMD，一种用于DM1。这两种药物都在朝着注册的方向推进。特别是DMD项目，其注册队列已完全入组，正在寻求加速批准。
我们预计很快就能获得该特定项目的顶线数据。而DM1项目目前正在为加速批准的注册队列进行入组。因此，总体而言，Dyn作为一家独立的神经肌肉公司，有潜力在2027年初推出一种DMD药物，在2028年初推出另一种DM1药物。因此，这对公司来说确实是一个有意义、令人兴奋且繁忙的时期。希望这能介绍清楚背景。
好的，很棒。谢谢，John。那么，我想深入了解一下DMD。结果即将公布，你有什么预期，以及如何看待FDA可能希望看到的关于这种药物的信息。但也许首先，你能否回顾一下1/2期数据，并谈谈你对关键试验结果的期望？
好的，首先，关于顶线数据，这里的关键之一，也是主要终点，是抗肌萎缩蛋白的生物标志物，这是众所周知的。我们关于抗肌萎缩蛋白的数据以及预期是抗肌萎缩蛋白改善具有统计学意义。我们的预期是在这些患者中看到有意义的、强劲的抗肌萎缩蛋白水平。因为正如你所谈到的1/2期试验，我们发现在20毫克/公斤剂量组中，未调整肌肉含量时抗肌萎缩蛋白水平在3%至4%之间，调整肌肉含量后在8%至9%之间。这大约是目前市场上商业药物所能达到水平的10倍。
并且这得到了非常有意义的功能趋势的支持。我们在1/2期剂量递增试验中看到的功能趋势包括步速（95百分位数）较基线的改善，以及起身时间、NSAA评分、10米步行/跑步时间等指标的改善。我们将在12月报告这些数据。另一个预期是，对于加速批准，需要有相当稳健的安全数据库，我们也将具备这一点。所以所有这些都将在12月汇总。
是的。是的。好的。我认为你们与FDA的协议围绕抗肌萎缩蛋白展开。然后你们也考虑过或者希望至少在不同的临床终点上看到一些趋势。你如何定义从监管角度来看，什么样的临床显著趋势足以佐证抗肌萎缩蛋白的数据？
药物获批通常只需显示疾病进展的适度减缓。我们的数据，如果做到这一点，也会是可以接受的，但我们的期望要高得多。我的意思是，从监管角度来看可能可以接受，但我们的期望肯定更高。我想指出的是，即使在我们3月份MDA会议上展示的数据中，我们不仅在六个月时看到了我所谈到的各项指标的改善，在10毫克和20毫克剂量组中，这种改善在12个月和18个月时都持续存在并继续改善。这是非常显著的。
我的意思是，与当时展示的基因治疗相比——你会看到效果随着时间的推移而减弱——我们实际上看到效果随着时间的推移而改善。这不应该……这很显著。但也许并不奇怪，因为抗肌萎缩蛋白的半衰期相当长。我们在六个月时进行单次测量，看到了有意义的、强劲的抗肌萎缩蛋白数据。你会期望随着时间的推移，这种水平会增加？
是的。是的。好的，所以SV95是你谈到过的一个终点。你还希望看到哪些其他关键功能终点？
人们测量的四个指标中的一些，如SV95C、NSAA以及10米步行试验，我们在这些指标上都有很好的数据。我对起身时间特别感兴趣，因为在这种疾病中，当考虑临床意义时，一个男孩从地板上站起来需要多长时间，这是你首先注意到问题的地方，也许他们患有DMD。当男孩达到大约5秒时——对于外显子51缺失的DMD，这是最严重的突变类型之一，如果不是最严重的话——当这些男孩达到5或6秒时，他们的病情不可避免地会恶化。
而达到8秒时，他们坐上轮椅只是几个月的事情。这种轨迹是已知的，所以每个人都在跟踪它，我们在数据中看到的是实际的改善，这是惊人的。
是的。
你会记得在20毫克/公斤剂量组中，平均年龄是8岁。对于外显子51缺失的8岁男孩，他们在未来几年内不可避免地会走向轮椅。就是这个群体。虽然只有6名患者，但这个群体在这些指标上确实较基线有所改善。所以我们希望能得到类似的结果，任何接近这一水平的结果都将为该领域带来变革。
是的，是的。我想在这一点上，你如何看待Sarepta公司2期确证试验的近期结果。显然，如果你能展示临床改善，这是完全不同的。但你如何看待这对该领域的影响，以及FDA的监管标准是否因此提高了对功能数据的要求？
对于DYN公司来说，我不认为这有什么影响。原因是我认为Sarepta数据的结果对任何人来说都不意外——0.5%到1%的抗肌萎缩蛋白水平不会带来明确的功能益处，这不应该是意外。我想每个人都知道这一点。因此，出于我刚才提到的原因，我们的抗肌萎缩蛋白水平不是0.5%或1%，我们也没有使用裸露的PMO通过静脉注射进行递送。我们的药物是靶向的，旨在广泛到达这些组织、骨骼肌、膈肌和心脏。
我们的临床前研究告诉我们这一点。综合所有这些因素，你会开始看到肌肉表现不同。所以你可能会说，现在0.5%、1%的标准不够好了，也许吧，可能本来就不够好，但我们的水平远高于此。
是的。好的。你对欧洲的监管标准有清晰的认识吗？有些公司在欧洲未能成功获批。但你认为Dyn公司基于这些数据有机会在欧洲获批吗？是的，我不确定。
我认为有机会，因为欧洲的监管标准非常明确。他们明确表示，步速（95百分位数）是一个可接受的终点，一个经过验证的终点。它往往是其他功能益处的早期指标和预测因子。它往往不是主观的，因为它是通过男孩们佩戴几周的加速计测量的。他们还表示，最小临床重要差异（MCID）是0.1米/秒。我们之前展示的数据中，六个月时较基线的改善超过了0.1米/秒，而且不是相对于下降的安慰剂组。
所以我们已经超过了MCID。因此，我认为欧洲的标准非常明确。我想你的问题的一部分是，我们能否在那里获得加速批准？我们不确定。我们知道门槛略高。我们希望追求这一目标。我们将拥有我们的数据。
这取决于数据。
是的，这取决于数据。为了让大家了解预期，我们的基本情况是计划进行一项稳健的3期试验。
是的。
这就是我们在欧洲将采取的途径。
好的。有道理。你能谈谈你对安全性的信心吗？在40毫克/公斤剂量组出现了1或2例严重不良事件（SAE）。你们选择继续使用20毫克剂量进行DMD的关键试验。目前，我想试验几乎已经完成。我不知道你想对正在进行的试验数据发表多少评论，但一般来说，也许向大家回顾一下历史背景。以及你对20毫克剂量安全性的信心。
好的。你指的是去年夏天报告的几例SAE，是在9月份报告的，已经超过一年了，是24年9月，不是刚刚过去的夏天，所以已经超过一年了。其中一例被认为是溶血性尿毒症综合征，此后我们没有再看到这种情况。它发生在40毫克剂量组。我们不能排除与药物的关系。我们不能确定它与药物有关，但也不能排除。那是在40毫克剂量组。我们在20毫克/公斤剂量组的数据显示出非常好的功能数据。
因此，我们选择将其作为注册队列的剂量。我们在3月份MDA会议上展示了20毫克剂量组的数据。我认为那时候大约有1000剂量，超过70患者年的数据，安全性特征非常良好。我们在试验过程中以盲法持续监测安全性，我们将在12月提供安全性更新。如果出现像我们一年半前描述的那种重大事件，你知道，人们会说如果你监测到位的话。
你们会发布公告的。
我们会发布公告的。否则，我们很快就会有数据了。
好的，很好。在数据公布之前，关于DMD还有什么你想补充的吗？
嗯，另一个问题是时机和商业机会。
是的，我想我们都知道这是一个巨大的机会，但你如何描述它？
我认为这是一个非常有意义的机会。听着，我认为在过去一年里，这个领域在很大程度上朝着我们的方向发展，这是很显著的。这意味着神经肌肉领域对下一代外显子跳跃药物有明确的需求。可悲的是，基因治疗的效果已经减弱。你提到的Sarepta公司的最新数据告诉我们，NACA PMO是一种需要的下一代靶向药物。我为这个患者群体感到难过，他们在过去一年半里经历了很多。他们曾抱有很高的希望，但现在真的没有太多选择。因此，在美国，仅外显子51缺失的患者就有大约1500至1600名。
这是最常见的类型，也是最严重的，但我们的数据正如我们所讨论的。我们认为大约有400名患者在接受ETEP治疗，这是一种每周给药的药物。我们知道其功能益处尚未得到证实。根据我们从关键意见领袖（KOL）那里听到的，这些患者似乎是相当直接的转换目标。我们的药物是每月给药一次，而且你已经看到抗肌萎缩蛋白水平的差异要高得多。可能还有另外300或400名患者因为没有看到效果而停止使用Eteplarson。
我认为他们大多有使用Teplersen的经验，并且。
然后可能还有500、600或700名患者只是服用一些类固醇，没有看到任何可用的治疗选择。因此，我认为未满足的需求非常显著，这些患者的结局是不可避免的。因此，我认为这是一个广阔的市场。
是的，是的。好的，很好。让我们再谈谈DM1。John，如果你不介意的话，给我们一个最新进展，然后我们再深入讨论细节。
好的。我们一直在进行ACHIEVE试验，并且仍在继续。它最初是一项多剂量递增试验，以剪接校正为指导来确定最佳剂量。我们达到了6.8毫克/公斤的剂量，并确定以此作为剂量。我们将其转换为注册扩展队列，并决定入组多达60名患者。回想一下，我们去年夏天将该研究的主要终点从剪接改为VHOT。我们还将入组人数扩展到60名患者。最近我们宣布，原计划在年底前完成60名患者入组的指导时间将推迟到明年第二季度初。
当然，对这个延迟感到失望。我们一直在向人们解释延迟的几个原因。我们的大多数研究中心都在美国以外。在多剂量递增阶段，ACHIEVE试验有9个研究中心在运作。我们曾假设这些中心在照顾现有50多名患者的同时，会继续入组并增加更多患者。其中几个中心遇到了容量问题。我们没有预料到这一点。这些容量问题包括需要药房人员进行制剂配制等。我们一直在解决这些问题。
我们在欧洲增加了两个新的研究中心，并且我们之前曾表示今年将在美国增加一些研究中心。我们原希望这些中心能更早启动。现在它们已经启动了，可能比我们希望的晚了大约一个月。但我们增加了这两个中心。因此，我们的研究中心数量从最初的9个增加到13个，并且很快将在美国再增加两个中心。因此，当我们重新评估入组情况时，我们认为已经解决了问题。
我们对新的时间表充满信心，显然对延迟并不满意。但从更宏观的角度来看，从竞争的角度来看，我们的状况仍然良好，我们计划将药物上市时间从2027年底推迟到2028年初。
是的。是的。好的。我想你说过到目前为止已经入组了30名患者。
我们即将入组30名。所以我们已经达到了那个数字。
所以假设每月入组6名患者，就能大致在那个时间点完成入组，不是很粗略的估计。好的。明白了。是的。我想我会问你一个关于监管方面的问题，你已经被问过很多次了，但当我与投资者交谈时，这个问题仍然经常出现，即你们使用VHAT作为中间终点的方法，以及你们的竞争对手似乎可能使用VHAT作为完全批准的终点。你能否回顾一下历史，并谈谈你的信心，即如果两家公司同时向FDA提交不同类型的试验数据，只要Dyn公司的数据良好，就有机会获得批准？
当然。也许让我先阐述一下公司从一开始就采取的临床开发路径，即追求加速批准，同时进行稳健的3期试验。其思路是加速批准将给我们一个快速推进的机会。我们知道有另一个申办方，显然是一家比我们更早成立的公司，但加速批准将让我们有机会在时间上加速，同时仍然生成相当稳健的数据包。然后我们会尽快进行3期试验。
我认为这种方法将使ACHIEVE试验为加速批准提供非常稳健的数据集，其中将包括VHAT，但也将包括许多其他指标。我们将从该研究中为加速批准获得大约100名受试者的用药数据，作为该数据包的一部分。因此，就患者数量而言，这几乎看起来像一项3期试验，只是设计不同。然后我们将在明年第一季度启动3期试验，这是我们能做到的最快速度。因此，我认为几年后回顾时，我们将拥有针对该疾病最稳健的数据。
现在，关于你的问题，即VHAT。我们一直将VHOD视为疾病的早期指标。我认为FDA也是这么认为的。你可以说它在临床意义上可能不够，但却是一个很好的指标。它变化很快。它不能代表中枢神经系统中发生的情况，也不能代表疾病的所有其他重要特征，这又回到了你的问题。我不认为这应该仅仅被视为一种短期的竞争。如果Avidity比我们更早获批，仍然会有显著的未满足需求。
我认为没有人会质疑这一点。对于加速批准，有很多类似的例子，FDA可以批准药物，只要存在未满足的需求。我们的药物能到达中枢神经系统，而他们的不能。中枢神经系统是一个重要特征。除了VHAT之外，还有许多其他重要的功能。安全性可能存在差异。我们的作用机制不同，所有这些——因为我们能到达细胞核——都给了FDA机会说存在未满足的需求，加速批准仍然开放。我认为有很多类似的例子。
John，你对VHOD之外的终点有什么想法，无论是在注册队列中可以佐证临床意义的终点，还是未来可能用于完全批准的确证性终点？
我认为有许多终点在我们的研究中已经显示出意义。你可能已经看到，Paul，在世界肌肉大会上，我们展示了定量肌肉测试、上肢和下肢力量测试的数据，我们发现在六个月时患者的力量增加了10%。真正引起人们注意的是，当我们观察到12个月时，力量增加达到了20%。我认为没有人展示过接近这一水平的数据。这是其一。你可能也看到了MD High（强直性肌营养不良健康指数）的数据，这是一个相当全面的患者报告结局指标集。
我们看到MD High的总体疾病负担评分有显著改善，包括与中枢神经系统相关的六个子量表的改善，尽管数据集较小。但我们看到了那种改善。因此，我认为所有这些都很重要。当我们进入3期试验时，我们的主要终点不会是手部张开速度。我们会测量这个指标，但它不会是主要终点。我们将有一个对该领域具有明确临床意义的指标，可能是一个时间功能测试。
我们喜欢诸如五次坐立试验之类的指标，这些指标能综合反映对患者有意义的所有不同肌肉群，并且可能与生活质量和发病率等相关。
你认为什么时候能确定这些终点？
很快，因为我们将在第一季度启动这项试验。因此，我们的首席医疗官Doug Kerr将向大家介绍，我认为你会发现这将是DM1领域的关键性3期试验。
好的，好的。在商业方面，对于DM1，你认为哪些患者可能是这些药物的早期采用者？
嗯，你知道，那些被诊断为DM1的患者，我之所以这么说是因为患者通常需要大约七年才能被确诊。
是这样吗？
是的。被误诊为胃肠道问题和其他疾病的患者数量非常多。因此，我认为尽管我们现在预测有30,000至40,000名患者，但这个数字将会增长。
是的。
但是，几乎所有被诊断为DM1的患者，你都知道这种疾病的异质性。但我们的药物正在针对疾病的核心病理生物学。我们从剪接校正中知道这一点。如果你正在校正剪接，你就可以开始解决各种不同的功能问题。这包括中枢神经系统。因此，30%、40%、50%的患者有中枢神经系统问题。我认为这些患者将会使用这种药物。任何有其他各种身体问题（如胃肠道问题、平滑肌问题、力量相关问题）的患者，几乎每个患者都有理由使用这种药物。
当然，病情更严重的患者会更早使用。他们很快就会开始使用。
有道理。那么在最后几分钟。你所在的肌肉领域。使用生物偶联物。机会是巨大的，但显然这是一个成本很高的领域。你能否谈谈Dyn公司目前在临床、商业以及CMC方面的扩展情况，以及你们为准备推出两种药物所做的公司建设程度？
你想回答这个问题吗？
是的，当然。关于商业方面，我认为最好的说法是，我们聘请了一支非常有经验的商业团队，其中很多人来自Biogen公司，曾参与Spinraza的上市。因此，他们非常熟悉我们需要在哪里销售这些药物。如果你还没有了解过，大约有100个关键中心。所以我们知道这些中心在哪里，知道相关的医生，他们正在进行思想实验并为上市做准备。关于CMC和 manufacturing，显然John在Biogen领导技术运营方面经验丰富。
他带来了一些Biogen的前同事，他们正在领导建立一个非常稳健和多样化的供应链，以最大限度地降低出现任何问题或缺货的风险。其中一些人和我同一天入职。在短短五个月内，他们取得了巨大的进展。因此，我们对供应链的现状以及由此产生的COGS感到非常满意。
是的，是的。好的，还有几个快速问题。如果即将公布的DMD结果如你预期的那样好，你能多快开始推进其他外显子，建立更广泛的 franchise？你们在这些方面的进展如何？
我们有临床前资产处于良好的推进位置。我和Eric都非常喜欢扩展以创建franchise的想法。三到四个额外的外显子将覆盖30%至40%的所有可能患者。我们刚才描述的外显子51在市场上占13%，这已经很有意义了。所以我们希望做到这一点。我们的希望是，如果数据像我们期望的那样令人信服，它对FDA也将非常有说服力。如果是这样，FDA将对更平台化的篮子式方法持开放态度。
因此，这实际上不是我们是否拥有资产或是否相信它们的问题，而是关于是否有高效的监管和临床流程来使其具有成本效益。如果我们能做到这一点，我们很乐意这样做。而且我认为，如果数据像我们到目前为止看到的那样，其他外显子的患者已经在问，什么时候能为我的孩子提供这种治疗。
你对下一个外显子的IND时间有任何想法吗，还是说现在太早了？
现在说还太早。
好的。好的。那么FSHD呢？Avidity公司已经有一些有希望的数据验证了该机制。你们在这方面的进展如何？
我们对FSHD非常重视。我们计划在今年公布2026年的时间线，但目前还不准备透露。该项目处于IND启用和分子优化阶段。我认为我们的平台有机会——我刚才描述的抗体片段——能够优化该产品，可能在FSHD中实现差异化。这是一个巨大的市场。在某些方面，Avidity公司已经验证了你可以对该生物学产生影响。
因此，我们很高兴能推进这个项目，我们也会这样做。
太好了。你们还有什么想补充的吗？
听着，我认为2026年对我们来说将是不可思议的一年。DMD数据即将公布，我们计划明年提交BLA。我们将在2026年底启动两项3期试验。我们计划在2027年初或2027年推出DMD药物。此外，我们还将讨论FSHD。所以请关注今年的进展。
好的。谢谢你们。
谢谢，Paul。非常感谢。
感谢您的参与。本次演示现已结束。请稍后查看存档。