身份不明的发言人
Mark A. Goldsmith（总裁、首席执行官兼董事会主席）
好的，我们马上开始。首先，我想欢迎Mark Goldsmith参加接下来的炉边谈话，他是Revolution Medicines的总裁兼首席执行官。Mark，欢迎你。感谢你的参与。我们将直接进入问答环节。显然，对公司来说这是一个激动人心的时刻，Diracs和RAs的关键研究正在进行中。后续还有更多内容。我们直接开始提问吧。你们最先进的注册研究是二线胰腺癌试验Resolute 302。该试验正在进行中，接近完成入组。展望明年首次公布注册数据，二期数据显然非常有前景。
为确保二期数据能转化为三期研究结果，你们采取了哪些措施？
是的，感谢你的问题。我们发现，我们1/2期试验中的患者人群与胰腺癌领域多项三期试验中研究的人群非常相似。
各方面都非常一致。我们确实没有发现风险特征有太大差异。如果说有什么不同的话，1/2期试验中的患者状况稍差，预后因素比已报道的传统三期试验中的患者更差。
因此，基于此，我们认为我们拥有代表性人群，因此预计三期试验的结果会相对相似。
很好。那么你能谈谈试验本身的机制吗？该试验有PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）终点，并且在不同患者人群中内置了序贯分析。请提醒我们分析是如何进行的，以及什么情况下会触发研究揭盲。
好的。该试验的主要目标确实是证明OS获益。FDA已表示他们在胰腺癌中会优先考虑这一点。
我们对此表示支持。我们认为，从全球角度来看，拥有OS数据将对处方医生和患者产生最大影响。因此，这是一项以OS为驱动的试验。基于我们的统计模型，有一个预先设定的OS事件数。一旦我们完成入组并达到该事件数，我们就能够查看数据。这可能会导致中期分析或最终分析。当然，这取决于结果。在该分析中，我们将能够同时看到OS和PFS。由于试验是针对OS进行的功率计算，这意味着PFS可能会被过度赋能。因此，在首次中期分析中达到PFS显著性的可能性非常高。在该中期分析中，OS达到显著性的可能性则取决于我们的功率设定。如果我们尚未达到OS终点，我们有机会继续随访患者，以获得后续的OS结果。
你提到的分层测试是因为有多种RAS突变驱动胰腺癌，其中最常见的——约85%——是我们所说的G12或G12X突变，即G12位点的某种替代，约占85%。我们的临床前研究清楚表明，G12突变在肿瘤模型中对我们的RAS抑制剂Diraxon rasib表现出最高的敏感性。尽管实际上我们测试过的所有突变都对Diraxon rasib表现出敏感性。只是基于我们掌握的全部证据，G12人群的证据更强。基于此，我们采用了分层测试策略，首先在G12亚组（即85%的亚组）中进行评估。如果我们在该亚组中达到统计学显著性，那么将对包括所有RAS突变以及RAS野生型患者的更广泛人群进行第二次分析。
好的，确认一下，分析是由G12X亚组的OS事件率触发的，对吗？
不，这是一个总体事件数。这是一个单一数字，但主要由我们对G12人群的预期驱动，因为我们在该人群中拥有最深入的数据集，因此可以做出更有力的预测。但这确实是一个总体数字。这是一个最低阈值，达到该阈值后我们才能开始查看数据。
明白了，谢谢。那么转向一线胰腺癌。你们最近宣布计划启动Resolute 303研究，这是一项三臂试验。能否请你回顾一下试验设计的决策过程，以及你们目前启动研究的进展如何？
好的，我倒着说。我们正按计划启动该研究。
计划在2025年启动，我们还有大约七周的时间来兑现这一承诺。
一线数据或一线试验得到两组完全不同数据的支持。
一组是我们的二线数据，
这是Raslut 302试验的基础。
1/2期数据显示出非常强劲的
初步的耐受性、安全性以及
疗效，PFS和OS结果不仅超过了二线胰腺癌领域的基准，
甚至显著超过了一线胰腺癌的基准。因此，仅凭这些数据就足以让我们确信应该进行一线试验。此外，我们最近公布了一线患者的数据，我们有
两组数据。
一组是接受Diraxon Rasib单药治疗的患者。
从客观缓解率（ORR）来看，这些数据相当令人鼓舞。我们目前还没有耐久性数据，但是
该患者人群的ORR约为47%，再次超过了一线患者接受标准化疗的最佳报告结果。
此外，我们还报告了一个规模相当的
患者队列，这些患者同时接受GEM Abraxane（胰腺癌治疗的两大标准方案之一）联合Diraxon Rasib治疗，这些患者也表现良好。他们对该方案耐受性良好，剂量强度理想，我们报告的缓解率约为55%。
因此，这两组数据确实补充了我们拥有的更大规模、
随访时间更长的二线数据。
所有这些都表明胰腺癌是RAS驱动的癌症，是RAS依赖型癌症。无论是一线、二线还是三线，这都是胰腺癌的潜在生物学特征。
因此，使用非常有效的RAS抑制剂，特别是Revolution Medicines的RAS on抑制剂进行治疗是一个有吸引力的选择。这促使我们设计了一线试验。我们认为在这项试验中有两个获胜机会。
该试验为三臂设计，患者将按
1:1:1的比例随机分配，
平均分配到三种不同的治疗方案中。
一种是标准护理化疗，第二种是Diraxon Rasib单药治疗，第三种是Diraxon Rasib联合化疗。这与我们1期试验中的数据一致。因此，从患者角度来看，这意味着他们有2/3的
机会被随机分配到含Diraxon Rasib的治疗组。这对患者来说是一个非常有吸引力的临床试验。这也意味着他们有2
/3的机会接受标准
护理化疗，这是令人鼓舞的。
而只有1/3
的机会仅接受细胞毒性化疗，即标准护理。
因此，我们对这项试验感到兴奋，
期待能够启动该试验。
关于该研究的问题。如果两个治疗组都取得成功（这是合理的，甚至可能超过单纯化疗），医生将如何权衡使用Diraxon Rasib单药治疗还是联合治疗？
是的，这是一个有趣的问题。在我们看来，我们能做的最好的事情是为患者和他们的护理人员创造尽可能多的选择。
这是一种非常毁灭性的疾病。我们不应该预先猜测什么是唯一
应该为患者提供的治疗方案。
如果我们有多种方案可以为患者提供更好的生活质量和更长的生存期，我们就应该提供这些选择。让每个患者和他们的医生决定
他们想要采取的方法。如果患者是45岁，身体强健，
没有其他健康问题，他们可能会对医生说：“我想尽一切可能缩小肿瘤。给我所有的化疗和靶向治疗，我准备好了，我的身体足够强壮可以承受。”
如果患者是82岁，
有其他健康问题，
他们可能会说：“我可以每天吃药，不想去
输液中心，我想
每天都和我的孙子孙女在一起。”这是两个极端情况，中间可能还有各种情况。因此，我们坚信，如果可能的话，创造多种选择是最好的做法。我们不需要预先为医生定义他们必须选择的方案。
我想说，这也延伸到我们的其他管线，我们有其他RAS on抑制剂，它们也被证明非常有前景。
其中一些抑制剂相关的适应症可能与
Diraxon Rasib已获批疗法的适应症重叠。
这没关系。更多选择意味着更多患者将获得治疗机会。更多患者将找到适合他们的方案。
接下来是关于你们最近启动的局部晚期胰腺癌研究的问题，该研究可能处于辅助治疗环境。能否请你提醒我们目前辅助治疗环境中患者的预后如何？以及你认为需要展示多大程度的改善才能让人们在两年时间内使用Diraxan Rasib？
当然。
谢谢Michael。
让我澄清一下。这是针对可切除疾病患者的研究。
这与局部晚期（被认为不可切除）疾病不同。
因此，为了区分，可切除疾病
是指CT扫描显示外科医生认为他们可以进行手术并切除足够的
肿瘤，给患者
治愈的机会。
实际上，在接受手术的患者中，约2/3的患者
最终被证明是真正可切除的，即完全切除且切缘干净或切缘残留少量癌细胞。这些患者被称为可切除、手术可切除或已切除患者。
这些患者通常接受标准护理化疗。一些医生使用FOLFIRINOX，一些使用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇，一些使用卡培他滨。因此，全球各地的方案略有不同。
但几乎在所有情况下，患者都会在术前、术后或术前术后同时接受化疗。
然后他们往往有一个
相当长的无病期，
但几乎所有患者都会进展。在真正可切除的患者中，80%的患者会复发为转移性疾病。大约20%的患者会获得长期缓解。因此，确实有机会获得
治愈或接近治愈的效果，
但即使使用细胞毒性化疗，对这些患者来说也很罕见。
问题是Diraxon Rasib是否会改变这一状况。
我们设计了一项试验。我认为这是一个非常简单且有吸引力的试验设计。
该试验允许患者接受标准护理，无论他们当地的标准护理是什么，
至少接受四个周期的化疗，可能在术前、术后或术前术后同时进行。即围手术期化疗、手术切除，然后
他们被随机分配接受Diraxon
Rasib单药治疗或不接受任何治疗，仅进行观察。这些患者将被随访，
增加治愈机会或延长无病生存期的可能性
很高，因此这项研究非常值得进行。患者入组将非常容易，这是一个令人兴奋的方法。
很好。该研究是否有机会利用替代终点，还是必须等待事件发生？
我认为这将是事件驱动的。我不排除这里会测试一些生物标志物，但真正的金标准是无病生存期，它相当于无进展生存期，但用于
术后环境。
因此，无病生存期，如果我们能为患者延长这一期限，甚至
将一些患者转化为治愈，那将是该领域的一大突破。
好的。接下来转向非小细胞肺癌，你们在二线患者中开展了Resolve 3 in 1研究。考虑到肺癌临床试验竞争激烈，能否请你告诉我们该研究的入组情况是否符合预期？
是的，该试验进展顺利。
Draxonrasib可能适用于所有RAS突变体，所有
驱动非小细胞肺癌的RAS突变。约占非小细胞肺癌的30%。
这不是一个小群体。目前，唯一有RAS靶向药物的患者亚群是那些具有G12C突变的患者，约占30%中的12%。略多于三分之一。其余约2/3为非
G12C突变，目前没有任何靶向药物。在这项使用Diraxon Rasib的试验中，
任何RAS突变的患者都可以入组。因此，Draxon Rasib有可能适用于30%的RAS驱动非小细胞肺癌患者。
我们目前正在美国和
美国以外的欧盟和日本招募患者，入组情况符合我们的预期。进展顺利。
很好。在一线非小细胞肺癌中，市场因不同患者亚群而更加分散。你们最近宣布或确认计划在该领域启动一项注册研究，即Diraxinrazib联合化疗和帕博利珠单抗。能否帮助我们理解你们决定包含化疗而非追求无化疗方案的原因？
好的。
约三分之一的一线非小细胞肺癌患者具有PD-L1高表达表型，这些
患者可以仅接受帕博利珠单抗单药治疗。但目前一线肺癌的任何方案
几乎都包括帕博利珠单抗。这几乎是标准护理，除了世界上的一些地区。我认为在中国，他们使用的是来自北京B1的
不同PD-1抗体。
但总体而言，Keytruda（帕博利珠单抗）是全球标准护理。
因此，任何RAS抑制剂首先要能够与帕博利珠单抗联合使用。
到目前为止，Diraxon Rasib与帕博利珠单抗的联合使用在所有研究中都表现良好。
我们没有发现联合使用产生任何特定毒性的证据，这已经使其与该领域的许多其他RAS抑制剂区分开来。
因此，我们知道可以与帕博利珠单抗联合使用。
我们也知道可以与化疗联合使用，一线化疗为铂类双联化疗。
因此，对我们来说，进入一线治疗的合理策略是
尝试将这三种药物联合使用：化疗（铂类双联化疗）、
帕博利珠单抗和Diraxon rasib。我们认为这能为患者提供最大的机会获得优于单独使用帕博利珠单抗或帕博利珠单抗联合化疗的结果。
目前在美国，无论PD-L1状态如何，患者都可以接受化疗联合帕博利珠单抗治疗。
因此，这使其成为一种通用治疗方案，而不是仅适用于小部分患者的帕博利珠单抗单药治疗。
因此，我们采取的是广泛基础的策略。
所有患者都将接受类似Keynote 189方案的治疗，即
化疗联合帕博利珠单抗加Diraxon rasib。
很好，谢谢。那么请帮助我们理解你们关于如何将突变选择性抑制剂长期整合到肺癌治疗范式中的最新想法。
我们目前有两种突变选择性抑制剂在临床中，我认为都是非常出色的分子。我们有一种RAS G12C on抑制剂。它是首个进入临床的此类抑制剂，是一种令人兴奋的化合物，耐受性非常好，安全性
风险极低。
研究者们对它很感兴趣，作为单药治疗表现非常好。
它似乎也可以与帕博利珠单抗联合使用，并成为任何合理方案的一部分。目前其最显著的特点是，我们已证明接受过
第一代RAS G12C抑制剂（RAS OFF抑制剂）治疗后进展的患者，
如果继续接受Aleron
Rasib（我们的G12C on抑制剂）
单药治疗，我们报告的缓解率
超过40%，PFS超过6个月，这对于三线患者来说非常显著。
这些数据首次报告，或部分数据首次报告是在
两年前，当时我们首次公布了
Aleron rasib的初步结果。
但现在随着更长时间的随访和更大样本量，结果基本保持不变，并具有我提到的耐久性。
我认为该领域对此非常兴奋。
这是我们认为
可以立即产生实际影响的领域。
该患者人群，即接受过RAS OFF抑制剂治疗后进展的患者，
数量将继续增长。
因此，这一人群将是一个不断增长的未满足需求，可以由oleiron rasibor满足。
请关注我们的计划。我们尚未宣布任何计划，但
我们对这一机会感到兴奋。
我们还认为Aleron Rasib在其他
治疗线中也有应用空间。我们正在评估这一点。我们知道我们进入的是一个竞争激烈的领域。我们不会轻易这样做。因此，我们希望以最大可能为患者带来改变的方式参与竞争。我们正在努力确定最佳方式。
好的。关于Zoldan Rasib（U12D抑制剂），你们最近宣布计划在一线胰腺癌中启动一项restoration研究。
是的。
能否请你多谈谈该研究的设计思路，以及它相对于Diraxan Rasib的定位？
Zoldan Rasib是一种RAS G12D选择性on抑制剂，因此它遵循与我们其他RAS ON抑制剂相同的范式。它也是一种共价抑制剂。
它是唯一针对含天冬氨酸靶点的共价抑制剂。是唯一靶向
D（天冬氨酸）的共价抑制剂。制药行业以前从未做到过这一点。
它是唯一一个被共价药物靶向的与任何疾病相关的蛋白质。其优势在于，
一旦结合，它会永久灭活目标分子。
一旦结合，就是不可逆的结合，使目标分子失去功能。
此时该分子已失效。
它具有口服生物利用度，安全性特征非常有吸引力。
患者和研究者经常描述其安全性与安慰剂无异，这使其在RAS抑制剂中脱颖而出。
这为我们提供了多种应用可能性。它可以作为单药使用，也可以与最激进的化疗联合使用。
因为预计它不会在化疗基础上增加毒性。因此，我们有多种可能性。
我们对Zoldan Rasib感到兴奋的一件事是与化疗联合使用。另一件事是与Diraxon Rasib联合使用。
我们在多种临床前研究中发现，现在在两项不同的临床研究（一项在肺癌，一项在结直肠癌）中也有报告，将RAS突变选择性on抑制剂与多选择性RAS抑制剂Diraxon rasib联合使用，
在许多情况下比单独使用任何一种药物的活性更高。
这为我们创造了一个独特的机会，即使用突变选择性抑制剂强效靶向突变型RAS，同时抑制肿瘤细胞中可能导致肿瘤发生的所有其他形式的RAS。
因此，这是两个非常突出的选择。
在一线胰腺癌治疗策略中，我们
尚未宣布该策略，尽管
它将是一个联合方案，我们
将在接近试验启动时澄清这一点。
我不一定认为我们只会追求一种方法。
我们认为有2、3、
4、5种潜在方法。
我们将选择我们认为最有前景的一种或多种方案。
听起来不错。好了，我们需要结束了。非常感谢你，Mark。非常感谢你的参与。
谢谢。好了，本次 presentation 到此结束。