Allan Reine（首席执行官）
Maury Raycroft（杰富瑞有限责任公司）
好的。大家好。我叫Maury Raycroft，是杰富瑞的生物技术分析师之一。非常荣幸地欢迎Prime Medicine的首席执行官Alan Ryan。Alan，非常感谢您今天参加我们的会议。
是的，感谢您邀请我们。我觉得这个会议一年比一年好。所以，很高兴能来到这里。
是的，很高兴听到您这么说。我们将采用炉边谈话的形式。那么，对于那些不熟悉这个故事的人，您能否简要介绍一下Prime？
是的，简要介绍确实很难，但我会尽量快一点。我的意思是，我认为prime editing确实是现有最通用的基因编辑技术。我认为它不仅是编辑基因组最通用的方法，也是最安全的方法，随着我们考虑当今正在发生的其他事情，这一点变得越来越重要。所以，我总是说，如果你要进行任何类型的基因编辑，真的应该用prime editing来完成。
我认为有很多理由可以支持这一点。而且我们看到越来越多的事实证明了这一点。我们对这项技术的未来以及我们通过内部项目可以将其带向何方感到非常兴奋，但希望随着时间的推移，通过业务合作伙伴和其他方式，让这项我认为非常重要的技术能够惠及更多患者。
明白了。是的，这是一个很好的介绍，我们将深入探讨各个项目，但为了更好地铺垫，您能否谈谈您的技术与其他方法有何不同？
是的，这项技术的不同之处在于。我认为当今主要的基因编辑技术包括CRISPR碱基编辑和prime editing。所以，当我们考虑CRISPR Cas9编辑时，你需要一个向导RNA，它能非常有效地找到DNA中正确的切割位置。但你是在进行双链断裂。所以你会得到插入缺失（indels），并且可能形成最终身体可能会产生反应的蛋白质，因为一些插入缺失会导致移码突变等。也存在脱靶效应的可能性。
所以CRISPR基疗法存在脱靶编辑的问题，还可能导致染色体易位和重排。这种技术会引发很多问题，我们现在可能在患者身上看到了一些这样的情况。碱基编辑，我认为是一个巨大的进步。它是在David Liu的实验室发明的。你使用同样的搜索RNA向导。现在你在上面添加了一个切口酶。所以不是双链断裂，而是单链断裂，他们使用一种酶，现在你可以将嘌呤修改为嘌呤，或者嘧啶修改为嘧啶。
所以你可以进行两种类型中的四种碱基改变，但你只能改变单个碱基对。使用这种技术，你还会得到一种叫做旁观者编辑（Bystander Edit）的东西。假设你要从A变为C。编辑窗口内的每个A都可能被转换为C。所以当你试图进行校正时，并不总是能得到野生型蛋白质。而prime editing，同样是在David Liu的实验室，在其中添加了逆转录酶。所以现在你得到的是单链断裂。
我们可以写入任意数量的DNA，因此在任何情况下我们都可以恢复到野生型蛋白质。我们不会得到任何不需要的脱靶编辑或不需要的在靶编辑。所以这是一项非常强大的技术。我们还可以进行非常特定的大多千碱基插入。所以这项技术有很多不同的应用方向。
好的，这很有道理。很多人也问过你们的LNP，以及它们有何不同。能否谈谈你们的通用LNP技术，以及使其独特的一些细节？
是的，我认为每家公司都有不同的LNP，即使他们使用相同的可电离脂质，他们的配制方法也会不同。所以这里面有很多专有技术和专业知识。我们使用的LNP，至少是我们认为尚未进入临床的可电离脂质。我们在临床前进行了一些基准测试，因为我们知道许多人正在使用的Acuitas脂质是什么以及它们是如何配制的。当我们观察LFT升高、凝血效应和对细胞因子的影响时，我们看到了非常有利的临床前特征。
所以我们对此感到鼓舞。我们认为我们将有一个良好的治疗指数。我们需要看看这在人类身上是否会实现。但还有一种可能性是我们可以使用比其他人在临床中使用的更高的剂量。不一定是我们必须使用更高的剂量。我们正在寻找可以低于1mg/kg的效力水平。但根据我们在临床前看到的情况，如果需要，我们可能有提高剂量的潜力。
明白了。好的，这很有帮助。让我们深入探讨肝豆状核变性（Wilson's disease）项目，你们已经展示了一些很好的早期临床前数据，并且我认为上周也有一个相关活动。你们计划在明年上半年提交IND或CTA，并在2027年公布临床数据，能否谈谈这个项目？在1/2期研究中，你们计划关注哪些不同的生物标志物终点来证明铜转运功能的恢复？
是的。肝豆状核变性是一种非常有趣的疾病，因为我仍然认为这里存在高度未满足的需求。大多数突变是颠换突变。所以没有其他基因编辑技术能够真正进行这些校正。碱基编辑做不到，CRISPR也做不到。所以，这就是为什么你看不到很多针对肝豆状核变性的竞争项目。就生物标志物而言，这也是一个相当大的市场机会。当我们进入临床时，如果患者接受标准治疗，即螯合剂或锌盐，它们的作用可能是，一方面试图防止铜吸收，另一方面试图螯合铜。
所以它试图与铜结合，允许通过尿液排泄。通常，你会希望看到铜。如果你没有突变，实际上，一种酶会与铜结合，然后通过胆汁排泄，最终通过粪便排出。这正是你想要看到的。所以有很多方法可以尝试观察这一点。我们将对一些患者进行铜PET扫描。我们上周刚刚在ASLD会议上发布了一些数据。这些数据在我们的公司演示文稿中，我鼓励大家去查看，它展示了我们基本上是如何对待这些动物的——我们取患有肝豆状核变性的患病动物，并基本上使它们恢复正常。
你可以在我们的演示文稿中看到铜PET扫描的图片。你可以看到野生型是什么样的，患病肝脏是什么样的——肝脏充满了铜，非常明亮。然后你可以看到治疗后的动物是什么样的，几乎和野生型一样。当你查看数据时，我们显示几乎完全——我们显示这些动物的肝脏铜完全清除。并且我们看到所有这些铜通过粪便排泄，这正是你希望看到的排泄途径。
这是一个非常好的数据集。我们获得了非常高的编辑效率。所以这是我们可以用来确定基本上你所处的剂量水平以及是否达到铜稳态的一个方法。还有其他一些可以观察的指标。例如，你可以查看铜蓝蛋白，以及与铜结合和未结合的铜蓝蛋白的量，这不一定会受到标准治疗的影响。所以即使患者接受标准治疗，你也可以看到这一点。
我们还在关注其他一些生物标志物。最终，你希望让这些患者停止标准治疗，并表明他们维持了正常的铜平衡。
好的。那么让他们停止标准治疗，你打算怎么做？你会关注哪些关键的生物标志物阈值？
是的，我们现在正在研究这些方案。所以我不会透露我们具体将如何做。我们仍在讨论其中一些细节。但你希望看到一些信号，表明这些患者是稳定的。你希望药物——如果编辑器起作用，你应该能在几周内看到效果。至少在小鼠中，四周时效果达到最大化。所以我们可能很早就可以让患者停止标准治疗。
并且，我们会查看所有这些不同的生物标志物来确定我们是否认为患者是稳定的。例如，查看粪便铜。接受标准治疗的患者，他们的大部分铜会通过尿液排泄，而不是粪便。如果我们能证明我们通过粪便铜实现了正常的铜排泄，并且尿铜减少，这就是一个可以停止标准治疗的例子。如果我们通过铜PET扫描证明肝脏实际上已经解偶联，这也可以是让患者停止标准治疗的另一个理由。
我们仍在制定和完善这些方案，但是，我们上周确实举办了一个活动，邀请了世界各地的许多思想领袖，试图在我们考虑临床计划时确定正确的方法。
明白了。好的。考虑到这是一种罕见疾病，你能否谈谈加快筛查、测序和招募具有H1069Q突变并针对纤维化评分的患者的策略？
是的，我们实际上已经开始了一项预研究，所以我们现在正在进行筛查研究。这显然不是我们治疗患者的研究，但我们正在招募患者进行基因分型，以便我们能够真正了解目前患者的情况。我们认为这将真正帮助我们一旦完成监管申报开始研究，就能加快启动这些研究中心并招募患者。但我们也会识别很多这些患者，并对他们进行基因分型——如果他们过去已经做过基因分型，我们会重新分型——以确认他们的突变，从而能够快速行动。
这是一种罕见疾病，但我认为是相对不那么罕见的罕见病，因为，你知道，有些疾病只有一两个、十个或二十个、一百个患者。肝豆状核变性在美国影响约10到11,000名患者。我们针对的第一个突变约占该患者人群的30%至50%。我们认为，最终，通过少数几个编辑器，我们可能能够覆盖美国和欧洲60%左右的患者人群。如果你考虑亚洲，患病率更高，突变背景也使得我们可能能够覆盖更高比例的患者。
所以这是一种罕见病，但患者是存在的。上周末在ASLD会议上与许多关键意见领袖交谈时，他们表示当研究开始时，有很多患者希望参加。所以大家对我们正在做的事情非常兴奋。
明白了。到目前为止，你们已经对多少患者进行了基因分型？
我们刚刚开始这项研究，所以才刚刚启动。
明白了。好的。关于基线肝病类型，你提到了中度肝病，能否澄清这是否意味着你们将纳入F2或F3期患者，以及你们是否会招募代偿性肝硬化患者？
是的。在开始时，我们将排除患有失代偿性肝病的患者，这是少数患者。但我认为重要的是不要从这些患者开始。我认为我们不会对此有更多限制。所以我认为治疗代偿性肝病的能力从一开始就会存在。我们可能会在最初的一些患者中治疗病情稍早的患者，但最终我们希望——我们肯定会招募代偿性肝病患者。并且最终，一旦我们证明了安全性，我们会考虑招募失代偿性肝病患者。
明白了。那么你们正在进行基因分型的患者，这些会进入自然病史数据集吗？
我的意思是，这些是我们希望招募的患者。我不认为自然病史数据集对肝豆状核变性特别有帮助。对吧。所以如果这些患者——再次强调，不依从性是当前许多标准治疗的一个大问题。但是，如果你坚持低铜饮食，坚持服用锌盐或螯合剂，疾病可能会进展，但进展缓慢，许多患者可以保持稳定。所以我认为自然病史不一定是我们在这里考虑的。
我认为更多的是，我们能否治愈这种疾病？我们能否真正改变这些患者的生活？如果我们能做到这一点，我认为这将通过这些疗法非常明显地体现出来。
明白了。所以从比较的角度来看，可能是与基线相比，这是你们的思考方式。
再次强调，一旦进入临床，这是与FDA的对话，但是的，我认为最终这是与基线相比。我们能否让患者停止标准治疗，并表明我们基本上使他们的铜代谢正常化？
明白了。好的。关于该领域的竞争对手有什么看法？有传言说Monopar公司有下一代螯合剂。对此有什么想法？
是的，我认为Monopar的药物很有趣。它在某种意义上是一种不同的螯合方式。对吧。你知道，我不认为它会与螯合剂竞争。我不认为它与我们正在做的事情竞争，我们正在做的是真正的治愈。它不是——你知道，它可能是一种可以较少频率服用的药物。关于它是螯合还是影响铜吸收，仍有一些争议。所以在作用机制上也存在一些争议。而且，我希望它能获得批准，希望患者有更多选择，但我不认为它是我们今天真正治愈这种疾病的竞争对手。
明白了。那么你对上周《新英格兰医学杂志》发表的FDA合理机制途径有什么看法？这是否降低了针对不同突变的伞形IND框架和Wilson病平台方法的风险？
嗯，我希望它最终能帮助降低未来的风险，也许能更快地商业化一些项目。当你考虑多个突变时，我认为已经有一条途径，至少我们相信，并且在我们的对话中，你可以在一个IND下进行多个突变的研究？我认为他们上周的评论进一步强调了这一点。而且，你知道，一旦你有了药物，是否有办法在不研究每个突变的情况下获得批准？对我来说，这是FDA真正试图解决这些未满足需求的表现，你知道，想办法减轻公司或学术界的成本负担等。
所以，我认为他们确实在采取行动，而不仅仅是说说而已。我认为，当我们考虑prime editing技术、我们可以为患者提供什么以及如何让更多prime editors更快地惠及患者时，这真的很有希望。
明白了。好的。让我们换个话题，谈谈你们的ATD prime editor项目，该项目计划在明年年中进入临床，并在2027年公布数据。你认为你们的prime editor与Beam公司的碱基编辑方法有何不同，哪些变量可能导致同样好或更好的结果？
是的，碱基编辑方法——他们今天展示了一些不错的数据。但当你考虑碱基编辑的作用时，编辑后的蛋白质大部分会有校正，但也会有旁观者编辑。带有旁观者编辑的蛋白质对中性粒细胞弹性蛋白酶有功能，但不如野生型蛋白质功能强。所以我认为关于活性总会有一些问题。显然，α-1抗胰蛋白酶不仅对中性粒细胞测定有活性，对体内多种丝氨酸蛋白酶也有活性。
所以它对其他丝氨酸蛋白酶的功能如何也是一个问题。而且你还希望看到一些关于它如何从肝脏转运出去的数据。而且，总会有一些其他问题。所以对我来说，如果你可以选择将某些东西编辑回内源性控制下的野生型，而不是编辑成不太像野生型的东西，我认为大多数医生和患者可能会选择能让你回到野生型的方法，因为不会有这些——你知道，可能是理论上的问题，但我们不一定有答案的实际问题。
明白了。好的。你认为你们的通用LNP递送系统能否带来更好的递送和更高的编辑水平？
这是可能的。你知道，我认为当我们给患者给药时，这绝对是可能的。但我不能说我看过临床前数据，一定能说明我们在编辑效率或其他方面会比Beam公司好。你知道，我希望我们会看到。我们至少在临床前模型中显示出非常高的编辑水平。我们看到血清中的α-1水平恢复正常，我希望这能转化到人类身上。
关于临床试验，在患者类型和其他设计元素方面，你们的想法与Beam公司的研究相比如何？
是的，我认为他们在研究设计方面做得很好。我认为我们不需要，你知道，重新发明轮子。所以，我不能说它会完全相同，但我认为这是思考如何在α-1中设计早期研究的合理方式。而且，你知道，他们不是第一个。有很多α-1疗法正在研发中。显然，RNA编辑器最近都公布了数据。所以你可以看到他们在早期研究中做了什么，Beam公司如何进行早期研究。
所以我认为有一个非常清晰的途径，包括你想要招募什么样的患者以及你可以在这个适应症中相当早地看到什么样的生物标志物。
好的。你们如何设定对AAT水平和M蛋白校正百分比的预期？你们希望看到什么？
是的，再次强调。我们在临床前看到的是，我们的血清水平达到了正常水平。对吧。正常水平是高于20。我们在M蛋白方面看到的是90%以上的M蛋白。希望我们能看到从动物到人类的良好转化。
明白了。那么你认为临床前数据应该能很好地转化到人类身上吗？
我希望如此。我的意思是，我认为我们已经看到许多进入临床的基因编辑疗法，这种转化确实非常强。对吧。我认为这是这种技术的一个很好的优势，我们已经看到了这种情况。所以当我考虑我们数据的转化时，我认为非常有希望。但同样，我们必须进行我们的研究并查看我们的数据，但我非常希望我们能看到这一点。
关于进入临床，你能再多说一点关于你们希望在2027年获得多少数据吗？我想知道你们如何考虑要评估的不同剂量？
是的，我的意思是，对于α-1，你问的是α-1，不是Wilson病。所以对于α-1，你可以进展得相当快。我们看到其他公司甚至在九个月内就做到了。对吧。所以从给第一个患者给药到纳入多个队列，进展非常快。我不能保证我们会在九个月内完成。但我是说，你以前见过这种情况，而且你真的在关注水平，你可以在研究早期就看到这一点。所以你可以在研究早期就了解剂量和患者情况。
我们还没有评论。显然，你知道，一旦你完成所有的毒理学研究并提交，你会尝试以尽可能高的生物活性剂量给药，我们会看看我们最终从哪里开始。但是，是的，我想说大概会是十几个患者左右，上下浮动。
那么Wilson病也是同样的原则吗？
我认为是的。我认为是这样的。我认为是的。
好的。好的。然后让我们简要谈谈囊性纤维化。对于这个项目，你们将在2026年获得临床前数据，能否谈谈你们如何调整LNP平台以将prime editors递送到肺部，以及这里面临的挑战是什么？
是的，这不仅仅是LNP的问题。所以对于囊性纤维化的肺部递送，我们正在与囊性纤维化基金会合作，他们目前基本上资助了这个项目，这非常好。他们一直是我们不可思议的合作伙伴。我们有两种方法。我们同时在研究腺相关病毒（AAV）和LNP，我们也在进行热点编辑，我想，在此基础上，从平台的角度来看，我们也在进行一些后续工作。你知道，很多AAV的工作我们是在内部完成的，但我们也在寻找外部技术。我们正在与几家公司合作，在不同的模型中评估不同的LNP和不同的AAV，我们认为有些技术非常有希望推进。
所以，我们还没有展示，但我们在AAV和LNP方面都取得了一些不错的突破。我们希望这种势头能够继续，最终我们能够确定一个候选药物，进入IND启用研究。但我认为这是一个非常重要的项目。我的意思是，Vertex公司为这些患者所做的工作令人难以置信，但仍然有一些患者要么不能耐受那种疗法，要么存在某些无义突变，这些疗法对他们无效。
所以，大约10%到15%的患者，这种疾病并没有像其他85%的患者那样得到显著改善。我认为这就是为什么囊性纤维化基金会和我们都非常关注如何让这些疗法真正改变那些没有受到当前标准治疗影响的患者的生活。所以我们对这个项目感到非常兴奋。我们真的在努力推进，因为我们知道将其带给需要的患者是多么重要。
明白了。你过去曾谈到过额外的BD交易，显然囊性纤维化有很多制药公司感兴趣。这是一个你们可以尝试合作的项目，还是对你们来说重要的是将其保留在内部？
你看，我认为没有什么是不可合作的。当我们审视我们的管线和一些我们正在与合作伙伴讨论的其他项目时，这项技术有如此多的潜力。我的意思是，我们今天专注于肝脏，未来关注肺部，显然还有与BMS合作的离体CAR-T。但当我考虑潜力时，无论是开发基于诱导多能干细胞（iPSC）的最佳细胞疗法，还是考虑我们可以在大脑、眼睛、耳朵等治疗的许多不同疾病，都有巨大潜力。
我的意思是，我们最终可以追求的适应症非常多。其中一些将通过合作完成，我们在这方面肯定很积极。就囊性纤维化而言，当我说没有什么是不可合作的，是指如果条件合适，我们会合作任何项目，因为我们有太多事情要做。这不是一家单一产品的公司。随着时间的推移，它将成为一家多产品公司。但我确实认为这是一个我们可以自己推进的领域。我认为今天没有理由合作这个项目，但未来我们可能会重新评估。
明白了。对于与百时美施贵宝（BMS）的合作，是否有可能获得一些临床前里程碑付款？
是的，是的，这些里程碑相当可观。明年有可能获得。
好的，好的。那么回到临床项目。对于你们将要给予的初始剂量，它们是否会具有治疗相关性？
这是目标。这就是目标。我们不会做出最终决定，FDA会，但目标是达到生物活性剂量。
你们会考虑多剂量方案吗？
最终我们可能不会从多剂量开始，但最终我们希望能够做到。是的。我们希望有一种不需要重复给药的疗法，但未来我们希望有重复给药的能力，特别是对于那些开始接受亚治疗剂量的患者，能够在以后获得治疗。
明白了。好的，那么在结束时，能否谈谈未来六到十二个月投资者应该关注的关键催化剂？
是的，我的意思是，这将是完成Wilson病和α-1的监管申报，最终在明年招募患者，获得囊性纤维化的强劲临床前数据，展示我们在肺部正确细胞类型中获得高编辑效率，并最终迈向临床数据。但我认为同样重要的是完成一些BD交易，以帮助继续为公司提供资金并推进更多项目。我们也在继续与FDA就慢性肉芽肿病（CGD）进行对话。所以还有一些潜力，虽然今天我们没有时间讨论，但我们仍在积极推进。
明白了。好的。非常感谢您今天参加我们的会议，Alan。
谢谢。