Douglas Ingram（首席执行官兼董事）
Tamara Thornton（投资者关系总监）
Louise Rodino-Klapac（研发与技术运营总裁）
Patrick Moss（执行副总裁兼首席商业官）
Ryan Wong（执行副总裁兼首席财务官）
Anupam Rama（摩根大通公司）
Gena Huidong Wang（巴克莱银行）
Tazeen Ahmad（美银证券）
Brian Abrahams（加拿大皇家银行资本市场）
Joseph Schwartz（Leerink Partners LLC）
Lin Tsai（杰富瑞）
Salveen Richter（高盛）
Gil Blum（Needham & Company）
Yanan Zhu（富国银行证券）
Michael Ulz（摩根士丹利）
Brian Skorney（贝尔德）
Ritu Baral（TD Cowen）
David Hoang（德意志银行）
Mitchell Kapoor（H.C. Wainwright）
Biren Amin（Piper Sandler）
Gavin Clark-Gartner（Evercore）
Yigal Nochomovitz（花旗）
Samantha Corwin（William Blair）
Kristen Kluska（Cantor Fitzgerald）
Andy Chen（Wolfe Research）
下午好，欢迎参加Sarepta公司2025年第三季度财务业绩电话会议。提醒一下，本次会议正在录制。我现在将会议转交给投资者关系总监Tam Thornton。请开始。
谢谢大家参加今天的电话会议。今天下午早些时候，我们发布了2025年第三季度的财务业绩。新闻稿和幻灯片可在我们网站的投资者板块（sarepta.com）上查看，我们的10-Q报告将于周四收盘后提交给美国证券交易委员会。今天参加会议的有Doug Ingram、Louise Rodino-Klapac博士、Patrick Moss、Anne Estepon和Ryan Wong。在我们的正式发言之后，我们将开放问答环节。需要说明的是，在本次电话会议中，我们将发表多项前瞻性陈述。
请参考网络直播中的幻灯片2，其中包含我们的前瞻性陈述。这些前瞻性陈述涉及风险和不确定性，其中许多超出了Sarepta的控制范围。实际结果可能与这些前瞻性陈述存在重大差异，任何此类风险都可能对Sarepta的业务、经营业绩和普通股交易价格产生重大不利影响。有关适用风险和不确定性的详细描述，我们建议您查阅公司最近向SEC提交的文件。公司不承担任何公开更新其前瞻性陈述的义务，包括今天提供的任何财务预测，无论是基于后续事件还是情况。
如幻灯片3所示，我们将在本次网络直播中讨论非GAAP财务指标。这些非GAAP财务指标的描述以及GAAP与非GAAP财务指标的调节表包含在今天的新闻稿和公司网站投资者板块上的幻灯片演示文稿中。现在，我将会议转交给我们的首席执行官Doug Ingram，他将概述我们最近的进展。
Doug谢谢Kim。大家下午好。感谢大家参加我们2025年第三季度财务业绩电话会议。请翻到下一张幻灯片。今天晚上我们有很多内容要讨论，但让我们首先回顾一下我们两种超罕见疾病PMO药物（Viondas和Amandas）的验证性研究的完成情况，然后再回到我们的季度更新。下一张幻灯片。我很快会将会议转交给Renino Kleitak博士，但首先让我先给出一些总体结论。我们非常自豪地完成了我们主要的验证性义务。Mondis和Biondas均针对超罕见人群，每种药物在美国的总患病率不超过约500至800名患者，每年的发病率可能只有几十名患者。
这种疾病也是异质性的，并且不是在数月或数年内退化，而是实际上在数十年内退化。这些因素共同使得安慰剂对照试验的设计和实施特别具有挑战性。我要向我们的研究人员表示衷心的感谢，更重要的是，要向那些有勇气参加并在22个月内承担安慰剂组风险的勇敢家庭表示感谢。没有我们所服务的这个特殊社区，我们就无法完成这项异常艰巨的研究。其次，在审查支持疗法从加速批准过渡到传统批准的证据时，当然要考虑这里的全部证据。
该部门认识到这项超罕见疾病试验相关的挑战，并在我们的Viandas批准材料中参考了继续营销授权的非常具体的标准。FDA给了我们非常具体的书面语言，说明自愿撤回营销授权，这只会在“没有相关分析发现足够的临床获益证据”的情况下发生，引用我们Viandas批准材料中的表述。正如您将从Rodino Klepak博士那里听到的，我们相信我们已经达到了该标准，并且我们有足够的证据与药监机构讨论从加速批准过渡到传统批准的事宜。正如您在我们的新闻稿中看到的那样，该研究未达到统计学显著性。
然而，数据在整个试验人群中显示出一致且临床有利的趋势。重要的是，该研究的一部分是在COVID大流行期间进行的，与该期间的许多研究一样，研究结果因多种原因受到影响。在大流行期间，错过剂量的比例异常高，几乎所有患者都错过剂量，近一半患者错过大量连续剂量。研究参与者也大多被隔离，出现体能下降和活动能力丧失。所有这些似乎都混淆了结果。当排除COVID参与者时，我们看到了显著的治疗获益，将疾病进展减缓了约30%，Rodino-Klapac博士将进一步解释这一点。同样，为了招募这项研究，我们被要求纳入广泛的人群，从6岁到13岁不等，包括那些明显有混杂、天花板效应和地板效应的患者。在对可能进展的患者进行的亚组分析中，观察到了强烈的统计学显著获益，这不仅在主要终点，而且在其他终点上都是如此。
PMO药物还有大量已发表的真实世界证据。仅举几个例子，在多项真实世界研究中，我们看到，对Viondas进行六年跟踪，通过Kaplan-Meier分析显示，丧失行走能力的风险降低88%，延迟约三年。同样，对于Viondas和Amandas，我们随着时间的推移看到肺部功能下降显著减轻，咳嗽辅助和通气需求的时间显著延迟。在我们自己的“essence”研究中也看到了同样的趋势。作为患者所看到的获益的一部分，他们需要每周接受输注，这是一个相当繁重的治疗方案，但他们的商业依从率多年来一直远超过90%。当考虑到所有获益证据，再加上多年来跟踪的良好稳定的安全性特征时，我们认为风险获益比仍然是积极的。
我们不仅预期继续获得营销授权，而且相信我们有充分的理由讨论转为传统批准。我们的计划是安排与该部门的会议，审查全部证据。Rodino-Klapac博士现在将更详细地讨论这些结果。Louise。
谢谢Doug。请翻到下一张幻灯片。今天，我们公布了ESSENCE试验的顶线结果，这是第一项针对外显子跳跃疗法（分别针对适合外显子53或45跳跃的杜氏肌营养不良症患者的US 53或目标药物以及Amanda's 45 of krasnohar）的安慰剂对照3期研究。提醒一下，Biondis和Amandis旨在通过恢复信使RNA（mRNA）阅读框来解决杜氏肌营养不良症的根本原因。这些疗法使用Strepta专有的PMO化学和外显子跳跃技术来跳过 dystrophin基因的外显子53和45，促进缩短的功能性dystrophin蛋白的合成，旨在减缓杜氏肌营养不良症患者的病情进展。
Biondis和Amandis分别于2019年和2021年通过FDA的加速批准途径获得批准。请翻到下一张幻灯片。如本幻灯片所示，ESSENCE研究于2016年9月启动，是一项包含225人的双盲安慰剂对照试验，为期96周，随后是48周的开放标签扩展期，反映了在杜氏肌营养不良症等罕见疾病人群中验证靶向治疗所需的规模、严谨性和长期承诺。该试验在24个国家的75个中心进行。请翻到下一张幻灯片。在基线人口统计学方面，患者匹配良好，治疗组与安慰剂组的比例为2:1，适合外显子45和外显子53跳跃的患者数量与杜氏肌营养不良症的流行人群一致。功能基线特征也匹配良好。
现在转到下一张幻灯片上的顶线结果，ESSENCE在主要终点和大多数次要终点上显示出数值上的优势。然而，该研究在96周时的主要终点（四步攀爬试验）未达到统计学显著性。让我首先强调关键结果，然后我将详细说明每一项。首先，如前所述，我们认为COVID影响了研究结果。对未受COVID影响的参与者进行的事后分析改善了四步攀爬试验的研究结果，最小二乘均值差异为0.11步/秒，P值为0.09。其次，当应用预后评分来识别四步攀爬试验中存在进展风险的亚人群时，观察到有意义且显著的治疗反应，最小二乘均值差异为0.186步/秒，P值为0.01。重要的是，治疗组和安慰剂组之间的不良事件发生率相当，没有新的安全信号。不良事件主要为轻度或中度。
请翻到下一张幻灯片。正如您在本幻灯片上看到的，如我先前所提到的，尽管数据显示出数值上的优势，但该研究的主要终点未达到。请翻到下一张幻灯片。如Doug所述，COVID似乎对研究结果产生了影响。在COVID期间，该研究在运营方面面临挑战，COVID期间连续错过剂量的数量是无COVID患者的两倍，临床评估时间表也被压缩。43%受COVID影响的患者连续错过剂量，平均错过8次剂量。此外，专门针对COVID大流行对杜氏肌营养不良症影响的已发表研究表明，由于活动受限、挛缩和体重增加，功能受到负面影响。在本幻灯片中，我突出显示了ESSENCE研究中期的COVID时期，该研究始于2016年末，于2025年完成。我们将在该窗口之外开始并完成96周的患者定义为无COVID患者。
请翻到下一张幻灯片。值得注意的是，对无COVID参与者的事后分析改善了四步攀爬主要终点的研究结果，如左侧所示，最小二乘均值差异为0.11步/秒，P值为0.09。这相当于两年内四步攀爬试验的疾病进展减少约30%。这与右侧受COVID影响的个体形成鲜明对比。如果我们在与整个试验人群相似的样本量中看到这种效应大小，我们预计它会达到统计学显著性。次要终点在无COVID参与者中也显示出改善的研究结果。
请翻到下一张幻灯片。另外，我们使用由备受尊敬的CTAP（协作轨迹分析项目组）发表的预后评分方法进行了分析，该小组专注于杜氏肌营养不良症。该方法在我们开始研究后发表，用于识别最有可能进展的人群，因此通过避免地板效应和天花板效应，可以识别最大的治疗获益。该方法包括基线年龄、四步攀爬速度、从地板起身速度、10米步行/跑步速度以及皮质类固醇治疗持续时间和类型。四步下降试验是最敏感的终点，应用该预后评分后达到统计学显著性，具有临床意义的最小二乘均值差异为0.186步/秒，P值为0.01，这相当于两年内四步事件的疾病进展减少35%。
请翻到下一张幻灯片。治疗组和安慰剂组之间的不良事件发生率相当，没有新的安全信号，这强化了我们外显子跳跃疗法观察到的有利且可控的安全性特征。不良事件主要为轻度或中度。我们认为这些数据以及真实世界证据对Amandas和Biondas具有说服力，我们将与FDA分享这些数据以支持FNDA申请。请翻到下一张幻灯片。值得注意的是，如您在此处看到的，许多来自真实世界证据的因素支持Casimersen，包括接受Casimersen治疗的患者需要轮椅的平均年龄为15岁，而文献中标准治疗的平均年龄为9.5至12.3岁。它还显示，10至18岁患者达到预测FVC百分比低于60%的时间延迟了2.6年（与匹配对照组相比），我们的PMO药物死亡率降低70%。
请翻到下一张幻灯片。在本幻灯片上，您将看到真实世界证据如何支持Scolodirsen，包括与外部对照相比，丧失行走能力延迟3年，需要夜间通气延迟7.5年，死亡率降低70%。请翻到下一张幻灯片。如您在本幻灯片上所见，真实世界证据支持我们的PMO药物对杜氏肌营养不良症轨迹的影响，包括令人印象深刻的5.4年生存期延长，通气需求延迟3至4年，以及肺和心脏功能下降速度显著减慢。请翻到下一张幻灯片。此外，重要的是要注意，我们的外显子跳跃疗法已在全球范围内治疗了超过1800名患者，从婴儿到30多岁的成人，提供了强大的临床经验基础和真实世界证据，表明PMO药物与减缓疾病进展相关，包括延迟通气丧失、保留肺和心脏功能以及延长生存期，患者依从率超过90%。持续使用反映了我们外显子跳跃疗法的临床价值，我们也很高兴在今年的世界肌肉学会会议上宣布，与匹配的外部对照相比，接受casimersen治疗的晚期杜氏肌营养不良症患者的肺功能下降得到了临床意义上的减轻，同样重要的是，我们的大多数上市后要求（PMR）已完成。
请翻到下一张幻灯片。在下一步计划方面，随着ESSENCE试验的完成，我们已向药监机构提交了顶线结果。我们计划在年底前提交与该部门安排会议的请求，以审查全部证据并讨论转为传统批准的路径。我们的研究结果也将在未来的科学论坛上分享，并计划在同行评审期刊上发表。我想借此机会感谢杜氏肌营养不良症社区、临床试验研究人员和关键意见领袖这些年来的坚定支持。药物开发往往会遇到看似无法克服的障碍。面对这些障碍，特别是在罕见和超罕见疾病中，我们仍然坚定地坚持科学，并专注于为患者利益采取最佳、尽管有时更具挑战性的前进道路。我们仍然致力于我们的外显子跳跃疗法以及它们已经并将继续为杜氏肌营养不良症患者提供的益处。现在我将会议转回给Doug。
谢谢Louise。请翻到下一张幻灯片。现在让我们转向业绩。尽管本季度出现前所未有的中断，Elevidis和PMO药物共同实现了3.7亿美元的坚实产品净收入。我们的首席商业官Patrick Moss稍后将提供更多细节。关于Elevidis的标签，我们与OTP进行了富有成效的对话，我们预计与FDA的标签变更流程将很快完成。Rodino-Klapac博士将很快讨论我们对标签的预期，以及我们计划的西罗莫司预防性治疗试验。
关于我们的产品线，我们对我们的siRNA平台非常有热情，生物科技行业的其他公司似乎也对siRNA日益增长的巨大潜力充满热情。Louise稍后将讨论我们在这方面的进展。最后，我要指出的是，在本季度，我们采取了几项重要行动来加强我们的财务业绩，并使我们的资源与支持当前疗法的战略重点保持一致。在推进我们主要基于siRNA的管线的同时，我们的首席财务官Ryan Wong将在他的发言中提供有关这些行动的细节，现在我将会议再次转交给Louise，由她就Elevidis和我们的管线发表一些评论。
谢谢Doug。请翻到下一张幻灯片。现在转向我们的Elevidis和管线更新。请翻到下一张幻灯片，更新一下Elevidis的安全标签流程。如前所述，我们已同意为ALI和ALS添加黑框警告。同样，与我们已经采取的暂停向非卧床患者发货的行动一致，我们已与FDA达成协议，一旦我们了解西罗莫司的风险获益分析，将从处方信息的适应症和用途部分删除非卧床患者。我们将与FDA讨论数据是否足以恢复对非卧床患者的给药。
请翻到下一张幻灯片。如您所知，我们召集了一个专家委员会来讨论ALS以及为非卧床人群添加额外免疫抑制方案的潜力。本月早些时候，该委员会由众多全球知名、经验丰富的医学专家组成，包括具有Elevidis治疗经验的神经肌肉科医生、肝病专家和免疫抑制疗法专家，他们在WMS上分享了他们的发现，其中他们分析和审查了ALS安全数据，以确定ALI的早期指标并定义ALS风险升高的人群。他们评估并推荐了预防和减轻ALI和ALS的策略，强调早期风险识别和患者分层。重点关注干预措施、临床路径和基于风险的管理，优化ALI和ALS的临床管理方法，包括预防性免疫抑制和监测参数。
基于这些讨论和分析，委员会支持修改ALI的肝生物标志物阈值，以促进及时干预。他们还建议加强基线肝脏特征描述，以更好地了解发生ALI的风险因素。在ALI预防方面，他们建议在当前皮质类固醇方案中添加预防性西罗莫司作为第二种药物，而不是增加皮质类固醇剂量，这在输注Elevidis前1至2周进行。在ALI管理方面，委员会建议如果患者对口服皮质类固醇无反应，应立即开始静脉注射皮质类固醇。最后，他们强调需要生成真实世界和临床数据。
正如我们之前所沟通的，我们的ENDAVOR研究的第8组旨在证明额外预防性免疫抑制在接受Elevidis治疗的非卧床患者中的有效性。我们正在与FDA讨论该研究的设计，希望能很快开始。请翻到下一张幻灯片。同样在今年的WMS会议上值得注意的是，由范德比尔特大学医学中心儿科系的Jonathan Soslow博士领导的一项独立研究结果。该研究包括20名接受Elevidis治疗的杜氏肌营养不良症患者。前14名患者接受Elevidis联合标准方案（包括皮质类固醇，但无额外免疫抑制）治疗。随后的6名患者接受了改良的免疫抑制方案（联合西罗莫司）。目的是展示西罗莫司预防的初步安全性、耐受性和有效性。结果表明，低剂量西罗莫司预防在接受Elevidis治疗的杜氏肌营养不良症患者中似乎是安全且耐受性良好的，接受西罗莫司治疗的6名患者未观察到肝酶升高。
请翻到下一张幻灯片。现在转向我们的管线更新，下一张幻灯片从我们的LGMD 2E型项目开始。关于SRP9003用于LGMD 2E型，我们最近在WMS会议上公布了积极的3期初步数据。该研究达到了主要终点，显示β-肌聚糖表达显著增加。此外，在卧床和非卧床患者中均显示出其他肌聚糖复合物蛋白的恢复。此外，我们的安全性和耐受性结果与之前的结果一致。我们对这些数据支持SRP9003在LGMD 2E型患者中的临床益处感到鼓舞。为确定前进道路，我们已安排在本季度与FDA举行会议。在这次监管对话之后，我们将评估要求并确定该项目的适当后续步骤。
最后，我们转向我们有前景的siRNA管线。该领域最近的活动凸显了这种疗法的重大机会，我们对我们潜在的同类最佳方法感到兴奋。DM1和FSHD项目继续快速推进。DM1的两项试验入组进展顺利。SAD研究的入组已完成，MAD研究的第4组（6mg/kg）目前正在入组。对于FSHD，SAD研究的入组已完成，MAD研究的第6组（12mg/kg）将于本月开始入组。虽然我们之前预计在年底前发布单剂量研究数据，但我们的团队目前正优先考虑转移和验证提供高质量PD数据所需的分析方法。因此，我们现在预计在2026年第一季度分享这些初步结果。我们还计划在年底前启动亨廷顿病的试验。该项目采用皮下给药途径，能够到达受亨廷顿病特别影响的深部脑区（如纹状体）。
除了在交易结束时选择的第二代DM1候选药物（能够穿越血脑屏障并解决DM1的认知方面）外，我们还选择了三个研究靶点，我们计划在稍后讨论。我们对siRNA的差异化方法仍然感到兴奋，并期待在2026年向您提供最新信息。现在我将会议转交给Patrick Moss，了解我们的商业业绩更新。
下一张幻灯片。谢谢Louise，大家下午好。我今天的评论将集中在三个方面：第三季度业绩回顾、我对ESSENCE结果的看法，以及我们对Elevidis发展轨迹的预期。请翻到下一张幻灯片。本季度产品总收入为3.7亿美元，其中Elevidis产品净收入为1.31亿美元，PMO产品净收入为2.39亿美元。暂停向非卧床患者发货（在FDA建议后恢复）对患者获取造成了重大干扰。一些输注日期被取消，需要一些家庭重新启动后勤流程、抗体检测、重新安排预约和确认保险授权。由于医生需要澄清自愿暂停的原因，新患者识别工作也被推迟。
尽管面临这些挑战，我们的团队迅速果断地做出反应，与治疗中心和家庭密切合作，确保护理的连续性。重要的是，在已安排输注的患者中，Elevidis的需求证明具有弹性，一些输注在卧床患者发货暂停解除后一周内恢复。我们还继续与包括付款人在内的主要利益相关者保持沟通。自暂停以来，我们与付款人进行了富有成效的讨论，未发现Elevidis在卧床患者中的覆盖范围出现不利变化。约2.2亿人获得了覆盖途径。我们继续为患者争取权益，迄今为止，我们没有发现任何永久性拒绝覆盖的案例。
基于本季度的表现，我们的PMO特许经营权需求强劲。与即将到来的第四季度相比，第三季度日历中额外的发货天数也对业绩有所帮助。现在转向ESSENCE研究，我们期待在即将召开的大会上并通过其他合规渠道与医生、患者和付款人分享数据。我们相信，证明我们PMO药物价值的全部证据将被医疗保健提供者和家庭视为一种创新治疗选择的证明，能够影响疾病的轨迹。我们的PMO药物已经产生了大量支持这些产品疗效的真实世界证据。真实世界证据加上ESSENCE的数据集只会巩固我们对这些治疗选择对杜氏肌营养不良症患者重要性的看法。
正如我们第三季度的表现所证明的那样，我们已成功重新开始为卧床患者发货，并且我们已开始看到新的Elevidis入组表格提交。然而，今年市场的中断加上第四季度的典型季节性动态将暂时影响需求生成和新入组表格的流入。由于由此产生的延迟，我们预计第四季度的输注量将与第三季度持平或略有下降。尽管存在这些短期动态，我们仍然对Elevidis的长期机会充满信心，并愿意重申我们的指导意见，即仅卧床人群就代表着5亿美元的年收入机会下限。我们的信心基于证明Elevidis益处的大量数据。此外，基于我们与提供者的持续对话，我们预计最终标签中包含黑框警告不会对处方行为产生重大影响，我们的现场团队完全有能力支持与所有利益相关者的知情对话。数据继续强化这一长期观点。
我们对今年世界肌肉学会上我们的数据展示所获得的反响感到振奋。特别是，Elevidis的三年功能结果数据引起了医疗保健提供者的强烈共鸣，强化了益处的持久性和该疗法减缓疾病进展的潜力。提醒大家，我们现在已在临床和商业环境中用Elevidis治疗了超过1100名患者，为患者提供了旨在影响其疾病轨迹的有效疗法。综上所述，这些结果凸显了我们产品组合的实力和商业执行力的韧性。这个团队在无疑是动荡的时期领导了令人难以置信的产品上市，我相信这个团队将继续交付成果。我们仍然坚定地致力于支持患者和家庭，我们有信心应对近期动态，同时推进我们改变患有这种毁灭性疾病患者生活的使命。当我继续与医疗保健提供者会面并听取家庭故事时，我被我们的疗法对杜氏肌营养不良症患者生活产生积极影响的方式所感动。现在我将会议转交给Ryan Wong讨论财务结果。Ryan。
谢谢Patrick，大家下午好。今天下午的新闻稿提供了2025年第三季度的GAAP和非GAAP基础的详细信息。有关GAAP与非GAAP财务结果的完整调节，请参考Sarepta网站上的新闻稿。请翻到下一张幻灯片。我今天的发言首先要感谢Sarepta团队在我们根据7月份宣布的修订战略和重新聚焦的管线执行时所表现出的承诺和勤奋。重要的是，我们在第三季度采取了积极措施来增强短期流动性并改善我们的资产负债表和债务状况。
我们将战略投资货币化，完成了债务交换，将2027年到期的债务从11.5亿美元减少到4.5亿美元，并显著降低了我们的未来成本结构。第三季度我们实现了现金流为正。现金及投资从8.5亿美元增加到8.55亿美元，在加强的财务基础上，我们将继续推进我们的管线和战略。我现在将谈谈第三季度财务结果的主要亮点。请翻到下一张幻灯片。本季度总收入为3.99亿美元，其中包括3.7亿美元的产品净收入和2900万美元的合作及其他收入（与罗氏合作的合同制造和特许权使用费收入）。
第三季度销售成本总计1.51亿美元，高于去年同期的9200万美元。增长反映了由于先前费用化库存的消耗和批次生产成本增加导致的Elevidis产品成本上升。此外，我们记录了2200万美元的费用，用于注销与某些Elevidis生产套件相关的存款和最低采购量短缺付款。在暂停向非卧床患者发货后，我们与战略制造合作伙伴迅速采取行动，使Elevidis生产与短期需求保持一致。因此，我们已将2026-2027年上半年的制造承诺和付款推迟，同时保持我们预计足以满足全球需求的库存。
关于费用，让我从第三季度报告的重组费用开始。在7月份的业务和战略更新之后（包括裁员和管线优先级调整），我们产生了4100万美元的重组成本，其中3500万美元与遣散费和其他一次性终止福利相关，其余与某些受影响资产的加速折旧相关。接下来是研发费用，第三季度GAAP研发费用为2.19亿美元，非GAAP研发费用为2.07亿美元，均与去年同期基本持平。我们报告的研发费用中近一半与向Arrowhead支付的1亿美元里程碑付款有关，该里程碑与我们SRP1003CM1项目达到某些入组和安全阈值相关。
转向销售、一般和管理费用（SGA），GAAP和非GAAP基础上分别为9200万美元和7700万美元，同比分别下降28%和23%。下降主要是由于薪酬费用降低以及成本重组后商业支出减少。展望今年剩余时间，我们预计第四季度非GAAP研发和SGA费用合计约为4.2至4.3亿美元。这包括向Arrowhead支付的2亿美元（与第二个DM1里程碑相关），我们预计在第四季度记录，付款将于2026年第一季度到期。
全年非GAAP研发和SGA费用指导约为18.6亿美元。不包括总计8.84亿美元的Arrowhead交易成本和GM1里程碑，我们的基本费用指导约为9.76亿美元。回想一下，在7月份业务和战略更新之前，我们2025年的指导是12至13亿美元，这意味着我们已将计划费用从中位数减少了近3亿美元。这反映了我们对纪律性资本配置的承诺，我们仍有望在明年实现重组目标。最后，第三季度GAAP和非GAAP经营亏损分别为1.03亿美元和3600万美元。
调整4100万美元的重组费用和1亿美元的VM1里程碑后，我们的基础业务GAAP和非GAAP经营利润分别为3700万美元和6400万美元。此外，调整5.84亿美元的Arrowhead前期交易成本后，我们的基础业务今年迄今GAAP和非GAAP经营利润分别为4.36亿美元和5.61亿美元。最后，凭借我们的财务表现和本季度采取的加强财务基础的行动，我们相信即使在收入压力测试情景下，我们也有充分的能力执行我们的战略并履行我们的财务义务。展望未来，我们的资本配置优先事项仍然集中在推动上市疗法需求和推进我们的siRNA平台以实现其潜在近期价值拐点的投资上。现在我将会议转回给Doug做总结发言。Doug。
谢谢Ryan。让我们开始问答环节，然后我会做一些总结发言。
谢谢。我们现在开始问答环节。如果您已拨入并想提问，请按电话键盘上的*1键举手加入队列。如果您想撤回问题，只需再次按*1键。我们要求您将问题限制为一个，以便每个人都有提问的机会。我们首先请摩根大通的Anupam Rama提问。
嘿，各位，非常感谢回答问题。我有一个关于ESSENCE的快速问题。你们谈到了一些额外分析和这里的COVID影响。您认为在出版物、医学会议演示或FDA文件中，还有哪些终点应该支持您今天展示的数据？非常感谢。
是的，感谢这个问题。我将把这个问题交给Louise。
是的，感谢您的问题。首先，我们将查看全部证据。因此，ESSENCE将是其中的一部分。但正如我们所提到的，真实世界证据数据在许多年内都很显著，并显示出益处。就ESSENCE而言，这是顶线结果。我们还有其他次要终点，包括功能终点和生物终点（如外显子跳跃），这些尚未完成。因此，所有这些都将包含在最终的临床研究报告中，将提交给药监机构，然后将在医学会议上展示。但正如我在发言中提到的，主要和次要终点都有利于PMO药物。
在COVID方面，我们看到了与主要终点相似的结果，即当您查看无COVID人群时，这些终点的结果有所改善。
接下来请巴克莱银行的Gena Wang提问。
感谢回答我的问题。我想跟进一下。关于无COVID人群，当我们看P值时，它相对较高，为0.09。那么您认为FDA会如何看待这里的数据集？FDA决策的潜在结果可能是什么？一种可能是批准。我们是否也应该担心药物可能被撤市作为潜在的最坏情况？
感谢您的问题，Gena。我会做一些评论，然后交给Louise。首先，0.09。我知道标准通常是0.05。有趣的是，FDA领导层最近在谈到罕见疾病时指出，0.05是相对武断的。实际上，他们引用0.09作为可能可接受的P值。这表明，91%的情况下您观察到药物效应，特别是对于罕见疾病。但我还要指出，我们看到P值为0.09而不是更接近或优于0.05的原因之一是，尽管此处分析包括168名患者，但57名患者因结果受大流行影响而被排除在外。
当然，这大大降低了该研究的检验效能。因此，考虑到我们必须显著降低研究的检验效能（从原本可能的样本量减少到168名患者，而原本可能还有另外57名患者），我认为0.09是相当令人印象深刻的。当然，效应大小也很重要——不仅是0.09的统计学显著性，还有效应大小——我们显示下降减少30%，从长远来看，这对这些家庭非常重要。而且，这些疗法在商业上可用这么长时间，我们能够看到长期效果。
如您所见，仅举一个例子，Viombus治疗六年，这些孩子坐轮椅的时间延迟了近三年，通气时间也显著不同。因此，我认为结果有几个方面。当我们与FDA交谈时，我真的不认为存在失去营销授权的风险。考虑到我们通过这种疗法看到的益处以及多年来观察到的极其有利的安全性特征，这几乎没有意义。
当考虑到FDA给我们的标准时，特别是在Biomdus批准中，他们非常具体地说，我们自愿撤回营销授权的情况仅限于“没有相关分析发现足够的临床获益证据”。当然，在真实世界证据和我们在这里看到的证据之间，我们不认为会出现这种情况。因此，我真的不认为在理性的世界中会出现这种情况。然后真正的问题是，我们能否将这种疗法从加速批准过渡到传统批准？我们当然认为我们有充分的理由。
我们花了大量时间收集支持这一点的数据，我们认为这将是最有效的方法。但这需要与药监机构进行讨论。我确实说了，Louise，我会把它交给你，我会这样做。但我刚才讲了一段独白。
不，我认为你已经涵盖得很好了。谢谢。
接下来请美国银行的Tazeen Ahmad提问。
嗨，各位。晚上好。感谢回答我的问题。我的问题是关于即将到来的Arrowhead数据。我想了解您期望从这些早期项目中获得什么水平的数据。重要的是，其他公司也在追求DM1、FSHD等适应症。您能否让我们了解期望什么水平的数据，以便我们可以开始与开发中领先于您的其他项目进行比较？谢谢。
我将把这个问题交给Louise。
当然。当然，我们将分享单剂量研究的数据，届时我们将查看安全性以及多剂量的安全性数据。因此，我们将有PK数据——血清PK、肌肉PK。然后，正如我在发言中提到的，我们正在努力验证和转移分析方法（PD分析）。因此，这是DM1的敲低，查看剪接，然后对于FSHD，我们显然正在查看下游的FSHD基因。这些分析方法是我们希望验证并用于关键研究的。因此，我们正在努力确保这些分析方法处于良好状态，以便我们在展示PD数据时可以贯穿整个研究。
因此，我们很高兴看到这个结果，并在明年初向您展示。
接下来请加拿大皇家银行资本市场的Brian Abrahams提问。
嗨，我是Kevin，代表Brian提问。感谢回答我们的问题。关于拟议的西罗莫司研究，您能否提供更多关于与药监机构讨论的关键试验设计特征的细节？您对之前提出的方案有多大信心，以及可能会有哪些调整？您是否仍预计在明年上半年获得该研究的读数？非常感谢。
当然。Louise。
我认为总体而言，方案设计将与我们之前介绍的相似。我们尚未与药监机构最终确定，但总体而言，患者数量和西罗莫司方案没有变化。因此，与方案本身的来回讨论很少。因此，一旦我们启动该研究，我们准备迅速入组，患者已经排队。因此，如您所述，到明年上半年，我们将开始获得有效性数据。到明年下半年，我们将获得该试验的完整数据集，基于尽快启动试验。
我们希望在短期内启动。
下一个问题来自Leerink Partners的Joe Schwartz。
太好了，非常感谢。我记得您之前提到美国大约有75个输液中心在运营，尽管程度不同。我想知道暂停后有多少个中心恢复活跃，以及这些中心在治疗Elevidis患者数量方面有多大差异？
Patrick，你可以回答这个问题。
当然。当我们查看顶级治疗中心时，它们继续治疗。现在，那些经验较少的中心在暂停期间，他们想了解导致我们暂停的信息。但我们现在看到，大多数这些中心也开始提交入组表格。
接下来请杰富瑞的Andrew Tsai提问。
嘿，感谢回答我的问题。感谢更新。那么，回到PMO特许经营权，您能否提醒我们外显子51的MISSION数据何时公布，以及您如何定义该研究的成功或失败，因为我认为这是一项剂量反应研究，没有安慰剂组。谢谢。
是的，非常感谢。这是一个非常有趣的细微差别。Louise，你会纠正我，我相信MISSION的读数日期是2026年。所以你的问题非常好，MISSION是我们关于Exondis的上市后承诺。但与ESSENCE以及Viondas和Amandas不同，它不是一项验证性研究。因此，Exondis没有验证性研究。这是有目的的。FDA在他们的一些备忘录中表示，他们真正想看到的不是验证性研究，而是剂量范围研究。因此，本质上是30mg/kg、100mg/kg甚至高达200mg/kg之间的剂量范围。
因此，结果实际上是剂量范围的确定。这将在2026年公布，我们将从那里开始。
接下来请高盛的Salveen Richter提问。
感谢回答您的问题。我是Tommy，代表Salveen提问。想知道指导意见，您能否谈谈Elevidis的全年情况，以及您过去进行的压力测试（9亿美元PMO，5亿美元Elevidis）。另外，在ESSENCE的背景下，考虑到最近的事件，您是否有信心FDA不会改变标准？谢谢。
哦，是的。我有信心，因为这是书面的。给我们的标准是书面的。事实上，我们必须以书面形式向他们承诺这将是标准。它不是来自审查员。首先，它来自神经科主任，然后被神经科主管引用。所以我认为这是一个非常明确的标准。再加上这些疗法已经上市多年。我们有关于其使用的非凡真实世界证据。正如我之前提到的，这是你能想象到的最繁重的治疗方案之一。对于商业疗法，这些年轻男性和男孩必须每周接受输注。然而，家庭认识到他们看到的益处，多年来商业依从率超过90%。这些疗法的安全性特征非常出色，我认为这是公平的说法。因此，我不认为FDA有任何理由改变其标准。
至于指导意见，我们目前不准备提供广泛的指导意见，但我们对压力测试概念感到满意。我们继续对我们讨论的压力测试感到满意。这不是我们明年的指导意见。我们将共同制定。我说这话时看着Patrick，但我们当然对11亿美元的基线概念感到非常满意。Patrick，关于今年剩下的时间，还有什么要说的吗？
没有新内容要补充。谢谢。
接下来请Needham & Co.的Gil Blum提问。
下午好，感谢回答我们的问题。那么，我们何时可以期望从接受预防性西罗莫司的患者那里获得表达数据，是否会从单独进行的ISD中提供任何数据？
谢谢，Louise。
假设研究很快开始，表达数据将在明年年底获得。只是在获得活检并分析研究中的患者方面，Soslow博士进行的ISD中没有包括活检。我认为他正在考虑，但这不是原始研究设计的一部分。
我认为这是一个非常好的问题，也是一个非常有趣的问题。你知道，我们关注预防性西罗莫司使用的主要原因是我们在临床前和一些早期临床数据中证明它将极大地增强这种疗法的安全性特征，特别是对于非卧床患者。但我们在临床前看到的一件事（由于我们尚未进行活检，因此在临床上尚未看到）是，它有可能极大地增强表达，这可能显著增强益处和持久性等。
因此，除了安全问题（毫无疑问是我们进行这项研究的主要原因），我们还非常有兴趣看到一些表达数据。但这将是明年的事情。
接下来请富国银行的Yanan Zhu提问。
太好了，感谢回答我们的问题。也许只是对先前问题跟进一下。FDA对ESSENCE的反应会在多大程度上影响其他方面？例如，对外显子51。是否有可能决定或反应（积极或消极）也适用于51，因为没有正式的51验证性研究，并且我想知道您对NS Pharma的先例（他们的3期验证性试验和结果）有何看法，这是否对您的情况有任何影响。谢谢。
我认为关于NS Pharma，我们除了知道它肯定证明该部门是理性的，不会过度惩罚之外，对细节了解不多。对于那些可能不知道的人，NS Pharma有一项PMO药物的研究。该研究未达到统计学显著性。我认为这有一些原因，而且该部门似乎对此非常深思熟虑。这发生在一段时间前，他们显然没有采取任何非理性的行动。
关于你的第一个问题。这个问题很有趣。你认为ESSENCE的结果是否在某种程度上与Exondis有关？简短的回答是不，无论是积极还是消极。我不认为如果我们能够为Viondas和Armandis获得传统批准，它会立即让Exondis获得传统批准。同样，我认为它对Exondis没有任何其他负面影响，原因很简单，ESSENCE专门针对该研究中的两种疗法（Viondas和Amandas）。而Exondis没有那种研究。
再次强调，Exondis的批准附带一项上市后承诺，即研究剂量范围。我们将有机会讨论Exondis转为传统批准，但只有在我们完成上市后承诺（研究30、100甚至高达200的剂量范围）之后，然后查看增加剂量的益处与额外给药时间的缺点等。所以我们会仔细研究，然后一起决定。
接下来请摩根士丹利的Michael Ulz提问。
下午好。感谢回答问题。关于ESSENCE的时间线，您何时可能与FDA会面，何时大致期望PMO特许经营权的最终决定？谢谢，Louise。
你想回答这个问题吗？
当然。会议请求将在年底前提交。因此，基于该请求，会议将在第一季度某个时间举行。然后，在春季晚些时候，将提交最终的临床研究报告，药监机构的决定将取决于会议的结果。因此，当我们有新的信息要分享时，我们会更新。但会议将在今年第一季度举行。
接下来请贝尔德的Brian Skorney提问。
嘿，下午好。感谢回答问题。我想这项研究已经进行了10年，最初的设计是六分钟步行试验，我认为直到不到一年前才改为四步攀爬速度。在此之前，它没有被标记为关键次要终点。那么，切换终点是一个错误吗？六分钟步行试验的数据是什么样的？去年更改分析的理由是什么？
Louise，你想回答这个问题吗？
当然。是的。因此，我们在olivenus和embark数据之后评估了终点。因此，我们对外显子跳跃疗法的数据进行了分析，并聘请了外部KOL帮助我们。转向可能比六分钟步行试验更敏感的终点。基于数据，选择四步下降试验而不是六分钟步行试验是正确的决定，因为它被确定为我们终点层次结构中最敏感的终点。我认为我们从COVID和预后评分方法进行的额外分析也表明，当您应用这些阈值时，我们看到在COVID方面几乎达到显著性。
当我们使用预后评分方法时，我们确实看到达到了显著性。因此，这无疑是该研究的正确终点。
接下来请TD Cowen的Ritu Baral提问。
下午好，各位。感谢回答问题。我想进一步了解下一季度业绩下降的驱动因素。您能否详细说明发货变化？这是否是中断或发货中断造成的延迟，还是更根本的问题？此外，卧床患者的ALIS安全监测有何变化？您是否发现临床医生正在采用世界肌肉学会上详细介绍的新监测建议，这是否会减慢进程？谢谢。
是的。我将把这个问题交给Patrick。我的意思是，从最广泛的角度来说，这是当你遇到这种大规模中断时发生的下游滞后。我知道人们对我们对这种临时暂停的抵抗感到有些惊讶，但你可以看到影响——我们暂停了很短的时间，但这确实造成了重大的下游中断。我们多次说过，从开始表格到输注的过程可能需要4到6个月。因此，当你完全暂停然后必须重新启动一切时，就会产生连锁影响。
Patrick，你可以提供比我更多的细节。
当然。除了Doug刚才分享的内容，本季度我们实际上有三个动态。第一，医学会议，我们的许多医疗保健提供者有很多天不在办公室，甚至数周。我们还有主要假期，这会影响输注。第三是每年这个时候可能出现的疾病。所有这些因素加在一起，正如我们去年看到的那样，可能会影响本季度的输注。这就是为什么我们预计第四季度将持平或可能下降。
接下来请德意志银行的David Hoang提问。
嗨。感谢回答我的问题。我想跟进一下关于Elevidis动态的问题，您认为何时Elevidis的需求会正常化，我们可能会看到收入拐点？此外，考虑到其他公司的基因治疗产品（其中一种我认为明年寻求加速批准），这是否会影响您对Elevidis需求的看法？谢谢。
我不会评论或评价其他人的药物声明，但关于商业表现，Patrick，也许你想提供一些评论。
是的。早期观点是，基于我们的商业执行和我们看到的趋势，这支持我们谈到的下限。随着本季度的推进，我们还将看到额外的需求和额外的入组表格，我们可能会在摩根大通会议期间提供更新。
接下来请H.C. Wainwright的Mitchell Kapoor提问。
嗨。感谢回答我们的问题。我是Mitchell团队的Jadon。您今天表示，大多数先前的Elevidis取消订单已重新订购，但您能否提供实际的硬数据——输注推迟次数与取消次数？您是否有第三季度提交的开始表格的实际数量？
是的，我们将使用收入作为我们的指标，因此我们不会提供该级别的细节。Patrick，关于取消的剂量，你可以谈谈。
是的。在暂停期间，我们有14次取消，我们看到其中11名患者在8月份重新安排并重新给药，其余患者仍在处理中。
接下来请Piper Sandler的Biren Amin提问。
是的，嗨，各位。感谢回答我的问题。我有一个关于ESSENCE的问题，如果患者因COVID错过剂量，那么您应该期望Western blot上的肌营养不良蛋白产生和肌营养不良蛋白阳性纤维百分比在COVID和非COVID患者之间也受到影响。然而，我认为公司在2022年10月的世界肌肉学会会议上展示了第48周的中期数据。该分析显示，43名随机分配到Mondas或安慰剂的患者在外显子跳跃和肌营养不良蛋白产生方面没有影响。肌营养不良蛋白阳性纤维、肌营养不良蛋白强度。
这些终点的P值均为0.6。我只是想了解您如何将这些生物标志物的中期Mondas数据与最终功能数据（您可以看到COVID影响）相关联。谢谢。
我们对此有评论。
是的，关于这一点有几点。因此，一旦我们有了所有最终数据，我们当然可以进行敏感性分析来查看这一点。我认为要记住的一件事是患者没有在每个时间点都进行活检。因此，所有患者都有基线活检，然后在48周和96周进行活检。因此，一旦我们有了所有数据，我们可以回去进行敏感性分析，看看是否对肌营养不良蛋白表达有影响。但由于并非所有患者在研究中都有连续活检，这变得复杂。
在48周和96周，患者是不同的。
接下来请Evercore的Gavin Clark-Gartner提问。
嘿，各位，我想跟进关于Elevidis轨迹的问题。如您所述，可能有4到6个月的滞后。在过去一到两个月中，您是否看到入组表格有所增加，这让您有信心在2026年看到显著的收入增长？
Patrick。
我们开始看到治疗中心识别患者并提交入组表格。每个患者都有非常独特的流程要经历。包括抗体筛查和检测，以及在开始授权流程之前的预筛查。因此，早期趋势支持积极的前景。当我们有更多数据时，我们将在稍后分享。
下一个问题来自花旗的Yigal Nochomovitz。
嗨，我是Joan K. Mondrigo。感谢回答我们的问题。关于Elevidis，有两个快速问题。您能否谈谈目前是否为卧床患者预防性开具药物，对于非卧床患者，您能否提醒我们关于平衡感染风险的最新想法，以及KOL或FDA是否讨论过不在所有非卧床患者中使用西罗莫司预防，因为存在这种风险。谢谢。
好的。关于后一个问题，这将是我们研究的结果。我们非常有信心进入研究，风险获益将证明预防性使用是合理的。
我们只有在研究完成后才会知道，我们将研究这些问题与潜在感染风险等相关问题。我要说的是，关于第一个问题，我们没有系统地了解医生可能使用预防性西罗莫司的情况。我们肯定有轶事证据表明，相当多的经验丰富的医生已经使用了它。至少从轶事来看，我们听到他们使用预防性西罗莫司没有遇到很多问题。因此，至少从轶事来看，我们听到一些医生正在使用它，并且发现它非常易于管理并从中受益。
但这一切都必须得到证实。我们有一项研究，一旦获得FDA批准，我们将立即开始——希望很快——然后我们将获得数据并进行审查。如果我们有信心它显著改变了风险获益，我们当然有很多信念认为它可以。然后我们将与FDA交谈并开始再次测试非卧床患者。
接下来请William Blair的Samantha Corwin提问。下午好。
感谢回答我的问题。考虑到FDA的人事变动，我知道您之前从神经科主任那里获得了书面指导，但我想知道您最后一次与该部门就ESSENCE试验进行互动是什么时候？以及ESSENCE试验中错过连续剂量的患者百分比是多少（在非COVID组中）。谢谢。
关于第二个问题，在非COVID组中，连续错过剂量的比例远低于COVID组。我们没有具体数字，但我可以告诉你，在COVID期间，连续错过剂量的比例大约是COVID前的两倍。我们没有与该机构就ESSENCE进行任何具体讨论，除了行政相关讨论，已经有几个月了，当然在过去六个月内没有。我相信除非Louise纠正我，但我认为我们与该部门的合作是，你知道，我知道你看到最近几天FDA领导层出现了一些动荡。但我认为在部门层面，这一决定将由专业人员做出，他们将仔细研究这些数据。我相信我们在营销授权方面会处于良好状态。我希望当我们与他们谈论从加速批准过渡到传统批准时，我们也会处于良好状态。
接下来请Cantor Fitzgerald的Kristin Kluska提问。
嗨，我是Rick Miller，代表Kristen提问。感谢回答我们的问题。关于Exondas的MISSION试验，您说明年可能会有数据。您对FDA如何看待您可能产生的任何剂量范围数据有何见解？您是否计划在该试验后与药监机构会面，以及您能对该对话提供什么见解？
是的，我认为这将查看该研究的全部证据，并问一个问题，通过将剂量增加到100mg/kg（相对于30mg/kg），这些患者是否有获益。这将是全部证据，关于是否发生这种情况。一方面，可能有获益，我们可能会看到一些功能或表达方面的获益。另一方面，它必须达到一定的标准，因为我们已经从30mg/kg的Exondis中看到了益处，这已经需要每周近一个小时。
如果你开始将剂量增加到100mg/kg，3200mg/kg可能实际上对这些患者不可行。输注这些孩子的时间非常长，负担非常大。所以这就是我们必须考虑的全部问题，然后一起决定。好消息是，我们和FDA的观点将完全一致。如果100mg/kg优于30mg/kg，并且风险获益和管理问题证明合理，我们会很高兴。但我们需要非常仔细地查看数据。
再次强调，MISSION不是验证性研究。MISSION的结果要么是我们将继续以30mg/kg的剂量销售Exondis，要么我们将以高于30mg/kg的剂量销售。如果更高，可能是100mg/kg。
最后请Wolfe Research的Andy Chen提问。
感谢回答问题。我是Brendan，代表Andy提问。关于Elevidis销售的下限假设，您在多大程度上考虑了新兴疗法的竞争压力？
谢谢。我们已经考虑了新兴疗法。再次强调，这只是压力测试。这不是我们的指导意见。这只是一个数字，我们非常有信心我们会处于良好的财务状况。我们能够偿还循环贷款，支付债务并推进所有项目。所以对这个下限感到非常舒服。
问答环节到此结束。我现在将会议转回给Doug做总结发言。
非常感谢大家今晚抽出时间。我们都期待在今年剩下的时间里继续向您提供更新。我们将有一些额外的里程碑，展望明年，我们当然会提供更新的指导意见。明年年初，我们很高兴向您提供我们siRNA项目的实际临床数据更新。这对我们来说非常重要。因此，祝大家晚上愉快。
今天的电话会议到此结束。感谢您的参与。您现在可以挂断电话。