谢恩·科瓦奇（首席运营官兼首席财务官）
纳西姆·佐 JWalla（首席医疗官）
布拉德·卡尼诺（古根海姆）
好的，非常好。感谢大家继续参加我们古根海姆医疗保健会议，我想完整名称是我们的第二届年度医疗创新会议。我叫布拉德·卡尼诺，是这里的高级分析师。非常高兴接下来能与奥莱玛公司进行炉边谈话。今天到场的有首席财务官谢恩·科瓦奇和首席医疗官纳西姆·佐 JWalla。非常感谢你们的到来。
感谢你的邀请，布拉德。
我想我们可以开始了。能否介绍一下Palazzran（你的口服SERD药物），并谈谈你们最近在ESMO上公布的最新数据？
好的。从大的方面来看，我们看到口服SERD（在我们的案例中是CIR NSRD）的数据不断涌现，越来越多的证据支持这将成为转移性乳腺癌治疗的下一代内分泌治疗骨干药物，或许对早期乳腺癌也是如此，这就是Palazztrin。我们最近在ESMO上公布了更多数据，支持我们认为我们正在开发一款同类最佳药物的观点。正如你所知，我们目前正在招募患者，并预计在2026年从我们的第一项关键III期试验Opera 01中获得数据。
该试验针对单药治疗二线、三线患者。我们最近启动了一线关键试验，与Kiskali联合用药。我们刚刚在ESMO上公布的数据是我们的Pala Ribo联合用药在CDK4/6抑制剂治疗后二线患者中的数据，中位无进展生存期（PFS）略超过一年，与当前标准治疗或其他联合用药在该环境中的表现相比，这一结果非常有利。我们进一步将其分为ESR1突变亚组和ESR1野生型亚组，在该资产类别中我们往往看到更好活性的突变亚组中，我们获得了约14个月的PFS。
相比之下，该类别的标准治疗约为6至8个月。而且我认为非常独特的是，在ESR1野生型患者中，我们显示出约9个月的获益。为什么这如此重要？因为很少有药物在更难治的CDK4/6抑制剂治疗后二线ESR1野生型患者中显示出活性。这些患者是在接受AI和CDK4/6抑制剂治疗后依次进展，现在接受Pala Ribo联合治疗。即使是野生型患者，他们也能获得9个月的PFS；如果是突变型，则为14个月。这让我们对一线研究的潜在成功充满信心。
好的，我们再深入谈谈这个问题，因为你们在联合用药中看到了这种差异化的临床数据。我们已经看到了许多其他口服SERD的数据。那么，你认为Palazzestran与现有的一系列口服SERD和雌激素受体拮抗剂相比，有多么密切的相关性或差异性？
是的，我的意思是，关于Palazzestran，需要记住的重要一点是它是一种完全的雌激素拮抗剂。而一些其他竞争对手，例如L Cestrant，不是完全拮抗剂，而是部分激动剂。Aminestrant是完全拮抗剂，但其暴露水平不如我们的Palazzestran高，Camuzestrin也是部分激动剂。因此，我认为实际的作用机制是不同的。尽管它们都被归类为SERD，但有些实际上是选择性雌激素降解剂，而我们是完全的雌激素受体拮抗剂。
此外，布拉德，我认为除此之外，从机制上讲，当你考虑药理学和我们获得的暴露量时，首先，我们都试图在二线环境中击败氟维司群。氟维司群的局限性在于它是每月一次的肌内注射。对吧。你需要注射500毫克，每月两次。从血浆药物暴露来看，氟维司群的峰值约为25纳克/毫升。我们通过每日一次口服片剂获得的暴露量是氟维司群的10到15倍以上。我们的半衰期约为一周。
因此，我们获得了非常好的高稳态暴露量。所以我们一直在结合该受体并将其锁定在关闭位置。我认为这是Palazzestran的巨大优势。
是的，也许再扩展一下，因为现在有两种口服SERD正在进行一线开发，可能会有读数。至少我们知道罗氏的将在第一季度公布。你提到了阿斯利康的Camuzestrin以及它与Palazzestran的比较。但是Geradesterne呢？你认为Geradesterne与Palazzestran在患者中的比较如何？
所以我认为谢恩刚刚谈到了这一点。我认为Geradestern的作用机制与Palazzestran相似。然而，在他们的1/2期研究中，由于毒性问题，他们难以增加剂量和暴露量。他们有一些心动过缓的病例。此外，当他们与CDK4/6抑制剂联合使用时，也出现了一些毒性问题。我们没有这些问题。因此，我们能够以全剂量给药我们的药物，并同时给予全剂量的CDK4/6抑制剂。这就是与Geradestern的区别，他们无法达到我们这样的高暴露量。
现在你谈到了你们在ESMO上的数据。ESMO上也有其他一些口服SERD的更新。你从这些数据中得到了什么启示，以及这如何影响你对Palazzestran潜力的看法？
我认为人们关注的是罗氏公布的Avera研究，该研究是二线与依维莫司联合用药的数据。首先，我认为你从Avera看到的是，当你将Geradestern与依维莫司联合使用时，会获得协同活性。现在，他们确实分开显示，ESR1突变亚组是获益的主要驱动因素，他们的PFS约为10个月，而对照组约为5个半月。在ESR1野生型亚组中，他们至少在PFS上没有显示出显著获益。
他们的客观缓解率（ORR）更好，在生存期上显示出一定的趋势，我们将看看结果如何。但总体而言，与依维莫司联合使用确实能获得协同活性。现在，我们认为更好的联合用药是与CDK4/6抑制剂，即使在二线环境中也是如此。你们可以从我们的一些数据中看到这一点。我们已经测试并招募了一个依维莫司联合用药队列，在某个时候我们将能够更新Pala依维莫司联合用药的数据。但我认为我们真正投资的是SERD与CDK4/6抑制剂的联合用药。罗氏的Geradestern在突变型中表现良好，而在野生型中没有显示出增量活性，这对我们来说并不完全意外，因为他们的单药治疗在野生型中也没有显示出活性。
这正是我们继续差异化的地方，我们的2期单药数据显示野生型活性，我们的2期联合用药数据也显示野生型活性。
明白了。那么让我们谈谈Palazzestran的III期开发项目。这两项不同试验的状态如何？你们对招募预期以及何时能达到数据终点有何看法？
所以两项试验目前都在招募患者。OPERA01是我们的单药治疗试验，针对CDK4/6抑制剂治疗后二线、三线患者，这些患者之前接受过最多两种内分泌治疗，没有接受过化疗，我们已经公开宣布该试验将于明年下半年公布结果。招募进展顺利，这是一项全球试验。Opera 02是一线与ribociclib联合用药的试验，刚刚开始招募患者，你知道，我们预计招募也会顺利。研究人员对这种联合用药有很大的兴趣。目前在一线领域没有太多竞争。
并且没有其他CIR或SERD能够在一线环境中与ribociclib联合使用。
关于单药治疗III期试验，你能否谈谈你们的设计与其他六项现已随机对照内分泌单药治疗的II期或III期试验相比有何不同？你们实施了哪些关键特征，认为这有助于试验成功？
有几个因素。我们允许患者，我们抱歉，我们选择接受至少六个月内分泌治疗的患者，这有助于使该人群更具内分泌敏感性。而其他一些试验，早期试验没有这个纳入标准。此外，我们不允许既往接受过化疗，这也可能增加该人群的内分泌敏感性。所以我认为这是试验的两个因素。我们尚未公开宣布统计设计。然而，我认为重要的一点是，正如FDA对其他试验的反馈所示，你必须在分析中区分ESR突变和ESR1野生型人群。
如果你看看你提到的之前的口服SERD试验，其中一些有混合的纳入排除标准。Aminestrant的amira3和amira5试验最初是这样，罗氏的Accelera试验也是如此，ember 3试验也是如此，它们不要求既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，而我们知道FDA将其视为二线试验。因此，唯一真正好的对照试验可能是使用orsordo的Emerald研究和Veritac 2试验。当你比较这两项试验时，它们是非常好的、设计良好的、对照良好的试验。
我会将我们的Opera 01与这两项试验归为同一类别。在纳入排除标准方面，我会说我们在完善方面介于Emerald和Veritac 2之间，比Emerald有所改进，但没有达到Veritac 2的程度。
你们提到了在ESR1野生型活性方面的临床数据差异化。我认为由此产生的问题是，你为什么认为Palazzestran在该人群中可能有活性，而该人群被认为并非由ER依赖性生物学驱动？
你是指在二线环境还是一线环境中？在二线环境中，我认为，你知道，有些患者在二线、三线环境中仍然对内分泌治疗敏感。而且我们的暴露量也比我们在其他一些药物中看到的要高得多。因此，这可能克服一些耐药性，而且事实上我们是唯一在单药治疗中显示野生型数据的公司。如果你看看我们的1/2期单药治疗试验，在Emerald合格亚组中，我们的野生型PFS为5.5个月。
因此，我认为所有这些特征结合起来，我们有信心在单药治疗III期试验中能够针对野生型人群。
毫无疑问，CDK4/6抑制剂治疗后的二线患者更难治，而且如果他们是ESR1野生型，平均而言往往对内分泌治疗更耐药。当然，比一线患者更耐药。但正如纳西姆所说，我们的单药数据显示我们有野生型活性。我们刚刚在ESMO上公布的二线难治性野生型患者中Pala Ribo联合用药数据为9个月。因此，即使在这些难治性野生型患者中，我们也实现了野生型活性。
好的，由此产生的问题是，既然你们在该人群中观察到了活性，为什么不考虑将Pala Ribo联合用药也开发用于CDK4/6抑制剂治疗后二线人群？
这可能是值得的，我们可能会考虑一项二线关键联合用药试验。部分问题在于对照组是什么，因为CDK4/6抑制剂在二线环境中没有标签适应症。因此，我们内部进行了一些讨论。对照组可能是依维莫司联合氟维司群，就像Avera试验那样，对照组约为5个半月。如果我们能够重复我们刚刚显示的12个月PFS，对比5个半月，那将是一个非常好的试验。
部分原因是资金和时间问题，但这是我们正在考虑的事情。
关于单药治疗III期试验的结果，根据你们是否在野生型人群中达到目标（如谢恩所说，该人群是独立-powered的），可能会出现几种不同的情况。当你考虑这两种不同结果下的销售机会时，你预计Palazzestran能达到什么水平？
我们考虑美国每年一线转移性ER阳性HER2阴性乳腺癌的发病率约为40,000例左右。我将只关注美国市场。这些患者中的大多数将进展到二线，然后是三线。显然，有些患者会在途中流失。ESR1突变型约占40%至50%，ESR1野生型占50%至60%。如果仅限于ESR1突变型患者人群，美国每年仍有20,000多名潜在患者。如果你看看目前Lilly的OR Certu的定价，WAC价格约为22,000至24,000美元。
你可以考虑扣除折扣，并按患者在该环境中的治疗持续时间进行年化。也就是说，我们认为美国仅突变型患者的机会就是每年数十亿美元。如果我们成功获得野生型适应症，那可能更像是50亿美元的机会。我们相信，即使在Opera01中仅针对ESR1突变型，我们也有机会从PFS和风险比角度展现出比现有药物更好的活性。现有药物的风险比约为0.55至0.6，与对照组相比仅约2个月的获益。
如果我们能在关键试验中重复我们的突变型活性，我们应该能够获得4或5个月的获益，并获得更强的风险比。这可能带来仅突变型患者就约5亿美元的峰值销售机会。现在，如果我们成功获得野生型适应症，你就不必进行ctDNA检测并获得事先授权。现在你成为该市场中的首选口服SERD/CRN，我们认为这可能带来接近数十亿美元的峰值销售额。
这为我们奠定了良好的基础，然后当我们的Opera 02试验在几年后公布结果，我们提交补充NDA，扩大适应症并进入一线市场。
好的。很好。让我们继续谈谈正在进行的一线试验Opera 02。我们能否首先概述你们与诺华公司合作进行该试验的情况？
是的。诺华公司不会向很多合作者提供Kiskali，原因之一是将其安全且可耐受地联合使用实际上非常具有挑战性。我们在与诺华公司的早期1/2期合作中展示了我们能够有效做到这一点。然后我们在2024年的大部分时间里谈判了一项非常独特的合作供应协议。诺华公司现在将提供Kiskali。今天，我们已经获得了药物，启动了试验，正在Opera 02中招募患者。这项供应协议对奥莱玛公司、奥莱玛股东以及我们正在招募的患者来说价值非常高，因为这是1,000名患者。
所有1,000名患者都将接受Kiskali治疗。在试验过程中，他们将接受Kiskali治疗2至4年或更长时间。因此，我们领导试验，负责运营。纳西姆和她的团队为此非常忙碌。显然，我们与他们合作，共享数据，共同拥有知识产权。作为合作的一部分，你知道，他们关注与我们围绕Palazzestran的潜在未来合作。因此，明年当Opera 01公布结果时，我们决定寻找全球合作伙伴来商业化Palazzestran，我们的第一个电话将打给诺华公司，说，嘿，我们准备好了，让我们谈谈。
明白了。好的。因此，在该试验招募患者且你们与诺华公司合作的同时，你们也开始了与辉瑞公司的Tiramisiclib（选择性CDK4抑制剂）联合用药的早期开发工作。为什么你们决定在与诺华公司的一线研究进行的同时开展这项工作？你们计划如何将这种新的联合用药纳入你们的开发战略？
我在加拿大长大，经常打冰球，我们总是关注冰球的去向。今天，冰球在CDK4/6抑制剂Kiskali那里。我们最初同时研究了Palazzestran与Ribo和其他药物的联合用药。随着市场的发展，早期行动者在他们的关键试验中选择了Palbociclib。我们有点幸运能够后来居上。我们是唯一与Ribo联合用药的公司。今天，Ribo是一线治疗的首选。冰球将去向何方？可能是CDK4选择性抑制剂。目前有许多CDK4选择性抑制剂处于早期开发阶段。
Tiramisiclib是该领域的领先者。我们收到了许多利益相关者的意见，说，嘿，你们应该考虑与CDK4抑制剂联合用药。我们说，你说得绝对正确。我们与多家潜在的CDK4抑制剂公司进行了对话。辉瑞公司最初有不同的SERD合作伙伴。最初可能没有太多兴趣。但今年早些时候情况发生了变化。现在我们正在与Tiramisiclib联合用药。我们将看看结果如何。在与Tiramisiclib联合的1/2期试验中，我们需要了解的重要事情是我们能否安全联合用药，没有药物相互作用（DDI），没有药代动力学（PK）相互作用？我们很快就会知道这一点。
好的，现在我提到我们都期待罗氏明年第一季度公布一线Geradestern联合Palbociclib的数据。我想问你，你是否会将该试验的结果视为口服SERD类别在一线治疗中的决定性测试？为什么是或为什么不是决定性的？
可能不是决定性的。这肯定会是第一个迹象，表明这类新药能否在与CDK4/6抑制剂联合用药中击败AI（芳香化酶抑制剂）。目前一线有三项试验。第一个是罗氏的，将在未来三个月左右公布结果。我们非常希望罗氏的Persevera试验取得积极结果，因为我们认为市场会说，如果罗氏的Geradestern能在一线获胜，那么我们的Pala Ribo联合用药绝对会获胜。我认为人们理解并相信我们的数据，认为我们拥有最佳的联合用药。
因此，如果罗氏的试验成功，我们肯定会成功。如果它只是勉强错过，人们是否仍然会说我们的Pala Ribo联合用药能获胜？我认为会的。因此，Persevera试验不是成败的关键，但它肯定会成为这类新CIR药物的积极指标。当然，我们的Serena 4试验目前预计在2026年下半年公布结果，我们的数据持续时间会更长一些。你有什么补充吗？
不，我认为你总结得很好。如果Persevera试验取得积极结果，肯定会有助于整个领域，增强对该类别以及一线环境的信心，正如他所提到的。
如果该研究成功，奥莱玛可以采取哪些措施来缩小时间差距？
你知道，我认为无论如何，我们的ribociclib试验招募都会很快。一线领域竞争并不激烈，没有其他人与ribociclib联合用药。研究人员对参与该试验有很大兴趣，耐受性良好。我们的2期数据如我们已经讨论的那样，非常引人注目且稳健。因此，招募可能会更快，但即使现在，我们对单药治疗试验的招募也不担心。我们预计明年年底公布顶线结果，届时招募将几乎完成。
因此，我认为这不会受到太大影响。我认为总体而言，正如谢恩已经提到的，整个类别以及一线环境将会有巨大的兴趣，确认它在一线环境中确实有效，而且一线环境中的大多数患者是野生型。
我们能做的就是快速招募患者。我们将面临的问题是患者会表现得非常好，这将延长PFS和数据时间线。好的一面是，我们的知识产权和 exclusivity 直到21世纪40年代初。因此，我们将拥有约10年的市场独占期。有足够的时间产生充足的销售额和现金流，为股东带来回报。
明白了。好的。也许最后一两个问题关于你们 pipeline 中的Cat 6抑制剂。我感兴趣的是，你们如何考虑设计第一项Cat 6研究，一方面展示药物本身的特性，另一方面展示与你们内部 pipeline 中的Palazzestran联合用药的潜在潜力。
目前该试验处于剂量递增阶段，我们计划与氟维司群和Palazzestran联合用药。我认为我们的Cat 6抑制剂的独特之处在于，我们的 pipeline 中有Palazzestran，因此我们可以与我们认为更好的完全雌激素受体拮抗剂联合用药，而其他拥有Cat 6抑制剂的公司没有这个选择。因此，我们的计划是在乳腺癌中进行单药治疗扩展，以及与氟维司群和Palazzestran的联合用药，重点是与Palazzestran联合用药的可能性。
临床前数据显示单药治疗有活性，与氟维司群联合用药有协同作用，活性更好。当你用Palazzestran代替氟维司群时，活性要好得多。我们将看看这在临床中如何表现。但这种新颖的机会至少在今天对奥莱玛来说是独特的。
明白了。你是否期望Cat 6抑制剂单药治疗与辉瑞的药物相比有任何差异化特征，还是说更多的是与你们内部 pipeline 联合用药的潜在潜力是奥莱玛的新颖方法？
两者都有。我们的Cat 6抑制剂对Cat 5和Cat 8更具效力和选择性，这可能会区分药物的安全性特征。并且我们在临床前数据中看到的与Palazzestran联合用药的活性比与氟维司群联合用药的活性要强得多。
好的，谢恩，最后一个问题，关于资产负债表状况和当前资金能够支持到关键节点的时间。
我们今天刚刚报告，截至9月底有3.29亿美元现金。我认为我们运营非常高效，尽可能地延长资金使用时间。当前资金能够支持到2027年年中。我们在2026年有很多推动价值的关键节点，我认为这将有助于我们前进。
好的，非常感谢你们的参与，也感谢大家的收听。谢谢。
本次演示现已结束。请稍后查看存档。