Christopher Giordano（首席执行官）
Stuart Rich（首席医疗官）
Yasmeen Rahimi（Piper Sandler）
好的。大家早上好。欢迎参加我们的第37届年度医疗保健会议。今天是第三天。我叫Yadrahimi（注：应为Yasmeen Rahimi）。我是Piper Sandler的高级生物技术分析师，也是10X Therapeutics的负责分析师。非常高兴Kristen Stewart（注：应为Christopher Giordano）能和我们一起参加，自从我今年开始负责跟踪贵公司以来，与您合作非常愉快，而且非常、非常兴奋的是，随着2026年即将结束，我认为对于许多可能关注或未关注10X的投资者来说，3期LEVEL研究计划于2026年下半年公布结果。
所以真的非常令人兴奋。有很多内容要讨论。或许从招募进展开始是个好地方。我记得你们说过目标是在上半年完成入组。这将使顶线数据在下半年公布。请给我们一些大致的评论。
当然，当然。感谢Yas邀请我们参加，也感谢为此所做的工作。我为FDA专员感到遗憾，因为我知道他现在正在这里开会，而且大家都在这里。所以在今年8月，我们预测明年上半年将招募230名受试者检查。那是在我们宣布将要进行之后的几个月。试验目标从150增加到230，这完全是基于我们获得的资金。因此，在我们最新的指导意见中，我们重申了这一点。所以我们非常接近上半年，但我们有信心在那个时期达到230名。然后要记住，LEVEL是一项12周的研究，计划用一个月进行数据清理，然后锁定数据库，再用一个月进行统计分析，这样我们就能对研究结果给出一份可靠的报告。我们仍然有信心那将在明年下半年。所以正如你所说，这将是重要的一年。
或许可以帮助我们理解，该研究样本量确实从150增加到了230。是什么推动了增加样本量的决定，这如何进一步提高成功的可能性（POS）？
所以样本量从150增加到230得到了去年8月所有投资者的支持，以及今年3月RTW和我们一起的投资。有了当时的资金，每个人都热衷于将150名患者的3期试验做得更大一些。FDA已经同意150名患者和12周作为第一项试验。他们一直说希望第二项试验时间更长，样本量也需要更大。但从150增加到230只是稍微降低了风险。
在150名患者的功率计算中内置的标准差是45米。这是基于2期数据。我们对此感觉良好，但我们能够将其增加到55米，并在230名患者的计算中保持90%的功率，相同的治疗效果。所以这一点没有变化，这很重要。所以我认为FDA很容易同意在该研究中增加更多数据。我认为在此之前，资金限制导致我们选择了相当小的样本量。
150名患者，而且LEVEL 1研究允许基于盲法六分钟步行试验偏差调整样本量，并且已沟通为高于或低于55米的假设。那么预计何时会发生这种情况，以及团队将在何时就该中期结果向我们披露哪些信息？
这是个好问题。BSSR（盲法样本量重新评估）是我们从一开始就内置的强大适应性元素，当我们将目标从150增加到230时，我们只是保留了该元素。这是一个强大的降风险工具。我们不必在过去两年的接下来六个月里一直担心我们是否会有正确的标准差。因此，它允许以一种非常有计划、高度正式且有记录的方式，在大约2/3的受试者完成治疗后，对盲法数据进行一次查看，以了解合并分析中的标准差是多少。
然后根据我们的设计，该机制本质上会在标准差高于计划值时将样本量推向更高的数字。我们已在方案文件中描述了这一点，作者也对此进行了阐述，这确实是值得关注的地方。我们没有就其是否已完成以及何时完成给出指导。因此，我们一直只是说，我们预计在上半年入组230名患者，这与我们从研究规划开始所做的一致。
但是一旦2/3的患者完成12周治疗，就会触发盲法分析，然后他们可能会查看结果，那么一旦发生这种情况，会有哪两种结果？
你说得对，按设计，这个数字对我们来说是150。一旦该数量的患者被随机分组，你会观察他们整整12周，然后进行评估，这也需要一些时间。在这一点上，按设计你不能减小试验规模。你不能说，好吧，我们需要206名有效患者。结果标准差更低，我们只需要。你只能降低或保持不变。更高。是的，抱歉，你只能增加到上限或保持不变。再次强调，我们告诉所有人的是，我们预计在上半年入组230名患者。
好的，非常好。
这并不是说这个数字让你可以开始考虑调整。它的设计方式是将保留90%的功率。这是这个工具的一大优点。FDA确实鼓励使用它。当支持你对标准差评估的患者数量非常少时。这就是我们使用它的原因。但它确实允许你仅在需要时通过增加受试者数量来保留90%的功率。
那么团队，在盲法基础上，目前六分钟步行试验的标准差是多少？我想你可能已经说过假设在55米以内。
所以。在统计学家将数据提供给公司之前，你应该看不到任何东西。尤其是对于这个终点。你不应该处于能够 glance（瞥一眼）数据的位置。我认为许多评审员会说，天哪，这项研究的盲法控制有多好？因此，在方案设计的该分析被提供给我们并告知是52米、58米，你必须增加样本量之前，任何人都不应该能够看到这些数据。好的。
那么团队，对于可能刚接触10X的投资者，请帮助他们理解左西孟旦（Levo cementin，注：应为levosimendin）的作用机制。它如何在2组肺动脉高压（PH group 2）患者中发挥作用以及其如何与疾病的病理生理学相关。
这是我已经回答了足够多问题的时候了。所以Stuart，你来尽可能简单地解释一下，让他们理解。PH是由肺动脉压力定义的，我们将其定义为平均肺动脉压高于25mmHg。而HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）由升高的楔压定义，我们选择的最低值是18mmHg。1组和2组的区别仅在于楔压。两者都有升高的压力，界限设定在15mmHg。所以16mmHg属于2组，15mmHg属于1组。导管的测量精度甚至不能让你确定它是否准确。但我们确保了我们的定义是准确的。
现已确定，敌人是楔压。事实上，敌人是运动时楔压升高。因此，你甚至可能在静息时楔压正常或接近正常。问题是当你试图做某事时，交感神经激活的正常生理反应会将过多血液从内脏循环泵入心脏。你的心脏被血液淹没，当被淹没时，你无法呼吸，无法氧合。因此，无论你是否将其归咎于左心室僵硬，目标都必须是降低楔压。
我们的2期试验证实了这一点，随着楔压下降，患者能够走得更远。
好的，那么或许可以帮助新投资者理解左西孟旦是如何起作用的？
左西孟旦是一种有趣的药物。它具有称为钙增敏的正性肌力特性。简单来说，它允许心脏更有力地收缩，但在射血分数保留的情况下，心脏已经正常收缩。因此，该药物的这一特性并未表现出来。所表现出来的是其钾通道激活特性。钾通道调节你体内的所有循环。有几种类型。该药物作用的ATP敏感性钾通道主要调节静脉循环，主要是肠道、腿部等部位。由于这些血管异常收缩，就像挤压海绵一样，将过多血液泵入心脏，我们的药物恢复了正常的血管张力，通过使其恢复正常，压力下降，患者的运动能力提高。
谢谢。对于刚接触左西孟旦的投资者，在理解了作用机制和疾病病理生理学之后，有哪些临床数据可以确保LEVEL 1研究成功，该研究以12分钟步行试验为终点，而且我记得你们公开表示20米的差异被认为具有临床意义。
所以。因为是2组肺动脉高压，药监机构表示他们将接受六分钟步行试验作为有效的心血管终点。1组中有很多关于典型六分钟步行变化的数据。除了我们的2期试验（这是迄今为止唯一成功的试验）之外，没有其他数据。我们选择25米作为治疗效果水平。这是基于查看健康数据和整体疾病情况。我们听到有说法称20米、10米或其他数字具有意义。我想我只能说我们必须等待结果。我认为25米将是显著的，这一点没有争议。我们的试验功率足以检测到这一点。
谢谢。另一个经常出现的问题是，在HELP研究中，最初使用静脉注射剂量，然后转为口服扩展研究，目前LEVEL研究正在进行口服给药。或许可以帮助我们衔接一下，你们从静脉注射转为口服，那么口服剂量是如何选择的？为确定3期研究的适当剂量做了哪些工作，这在3期研究中至关重要。
有很多已发表的关于口服左西孟旦使用的研究，我们依靠这些研究选择了3毫克剂量。当公司在HELP研究中将患者从静脉注射转为口服时，他们先使用1毫克，然后2毫克，然后3毫克，每种剂量持续两周，之后维持在3毫克。据我们所知，目前接受指定患者IND（研究性新药）治疗的患者仍在每天使用3毫克。已经有好几年了，所以在开放标签扩展研究的18名患者中，仍有十几名在接受医生根据IND进行的治疗。所以我们在那里选择了3毫克，在这里也使用3毫克，在LEVEL 2中也将使用3毫克。
是的。我认为这一点很重要。我们，你知道，我们在一开始就已经宣布我们打算今年启动LEVEL 2研究。重要的是要知道我们再次使用3毫克剂量。那么我们依据的数据是什么？有一项25名患者的2期MAD（多剂量递增）研究，其中在严重充血性心力衰竭患者中测试了每天2、4、6和8毫克剂量。该研究结果描述的最佳剂量为2至4毫克。这对我们很重要。我们知道在Persyst试验中，患者接受1毫克和2毫克治疗，他们的BNP（B型脑钠肽）显著降低，楔压也显著降低。
这些也是心力衰竭患者。我们选择了3毫克。那些患者使用1毫克和2毫克就有很好的降低效果。在RAFAL研究（一项针对ALS患者的呼吸功能研究）中，目标剂量是2毫克，1毫克是可接受的。所以我们的剂量高于所有这些。我们也知道，在HELP研究中，当患者处于静脉注射谷浓度时，PK（药代动力学）数据显示的浓度低于我们设计的口服3毫克剂量所达到的浓度。因此，我详细说明这些是为了说明，在剂量方面，我们有充分的理由相信它将在这些患者中产生可测量的效果，至少与我们在静脉注射谷浓度时看到的效果相当，当时他们步行距离增加了29米，其他终点也有改善。所以对此感觉良好。
显然，很多投资者有时会对六分钟步行试验感到担忧，尽管这是一项非常稳健的研究。有机制合理性、现有数据、可能的剂量选择，请帮助我们理解在研究执行中有哪些措施来控制安慰剂反应。或许你们对安慰剂反应的假设是什么。当然，你们是第一家在该人群中进行注册研究的公司。
关于这一点有几点评论。六分钟步行试验在1组中已被时间证明能代表疗效。当我面对“高度可变”的说法时，我的回应是这取决于你如何进行测试。当我每次都在五分钟内往返商店时，这是非常可重复的。所以你要做的是确保测试人员明白，我们不想要一个啦啦队长式的测试人员，说“你能走快点吗”或者“你为什么走这么快？慢慢来。”所以我们从测试人员开始，然后测试人员向患者示范，患者向测试人员展示“我做得对吗？”然后我们说“很好。”
测试人员知道，患者也知道。我们所做的另一件事是排除除疾病外可能限制步行的因素。呼吸困难、关节炎。我曾有患者说“我今天走得不好。对不起，我的髋关节疼得厉害。”我不希望这样的患者进入试验。所以关节炎、神经系统疾病、肌肉萎缩等都被排除在外。我实际上认为这将是一个非常可重复的测试。
非常有帮助，团队。也想谈谈LEVEL 2研究。在讨论这个之前，我想利用这次炉边谈话的机会，为那些刚接触的投资者梳理一下，当你们与药监机构会面以获得研究一致性意见时，他们推荐了两项研究吗？是什么样的沟通导致建议进行LEVEL 2研究，然后我们再开始讨论它。
回顾早期讨论，公司一直可以选择进行一项p值0.01的3期研究并满足安全数据库要求，或者两项p值0.05的研究并满足相同的安全数据库要求。出于财务考虑以及尽可能降低风险的愿望，我们提出了先进行一项小型短期研究的想法。HELP研究的终点是6周，我们看到了29米的改善。所以我们将进行12周的研究。我们先进行一项较小的研究。
在该研究结束前筹集资金，然后进入LEVEL 2，这是去年8月我们获得大量资金之前的计划。所以我们很早就走上了两项试验的道路，我们实际上有机会说“天哪，我们是否应该让LEVEL研究更长，全部在一项研究中完成。”但仅在一项研究中这样做有点风险，你知道，你总是会有这样的想法。说到六分钟步行试验的变异性，尽管我们认为这不如有些人担心的那么严重。
你仍然会想，如果我刚好接近那个值，而在一项试验中错过了怎么办？所以在两项试验中你仍然有同样的担忧。现在你可以争论，但我认为我们对两项试验更有信心。而且，当我们合并这些试验的数据时，我们相信FDA将获得他们需要的安全数据。为了感到非常放心，我们还需要了解，对于PH，我们谈论六分钟步行试验，它一直是终点。有一种获批的PH药物使用六分钟步行试验加临床恶化作为终点。
其他所有药物都使用六分钟步行试验作为终点。要记住的是，1组患者不到10万美国人。而这一人群有220万至370万。我们估计在这种情况下对安全性的关注会更大。所以我们将确保通过两项研究，他们有足够的数据来感到放心。
好的。或许可以阐述一下LEVEL 2与LEVEL 1的异同。有哪些参数是相似的？
主要区别是主要疗效终点为26周，而不是12周。地理范围将非常不同。LEVEL 2可能涉及15个国家，而我们现在只有美国和加拿大。而且这将是一项更大的试验。我们尚未公布具体样本量。我认为设计文件将发布并回答很多问题。所以我们还没有说它会有多大。但正如我提到的，FDA一直打算让它比第一项研究更大一些。
那么两项研究之间的非血流动力学纳入排除标准有什么不同？你们如何保持人群的一致性？人口是否完全相同？
除了Chris提到的26周测量时间外，两项试验在所有方面都是相同的。是相同的疾病，相同的纳入排除标准。试验的执行在最初12周完全相同。因此我们可以对两项试验进行合并分析，获得更多数据。
好的，既然LEVEL 2是更大的研究，但患者人群相同，那么其功率是多少？
相同的计算，25米治疗效果，55米标准差，以获得90%的功率。如果基于LEVEL 1试验结果有理由调整，我们完全可以毫无问题地进行调整。
由于LEVEL 1主要是美国研究，而LEVEL 2将是全球研究。美国研究（LEVEL 1）与全球研究在标准治疗方面是否存在差异，以及你们在LEVEL 2的设计中如何应对这一点？
你是在说合并用药。当然，存在差异，尤其是当我们进入亚洲、南美洲时。我认为美国比世界其他地区更多地使用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂。
在SGLT2抑制剂方面，你们可能紧随我们之后。我不能真正代表阿根廷或南美和亚洲说话。我不太熟悉。我们允许试验中使用所有适当的合并用药。我们能够进行应答者分析，看看药物联合使用是否与单独使用药物有差异。我们打算这样做。所以我们将获得更多相关知识。但老实说，当该药物获批时，它将被批准与医生正在使用的合并用药一起使用。我们对此非常放心。顺便说一下，没有其他药物具有相同的作用机制。所以不存在作用机制竞争的问题。
了解这一点很好。那么LEVEL 2的研究中心重叠会有多少？我们只是想确保你们不会为了LEVEL 2而影响LEVEL 1的入组。
这是个很好的问题。我们不会那样做。在任何LEVEL 1研究中心转向LEVEL 2之前，我们将在美国为LEVEL 2新增20至25个研究中心。所以我们也能够在美国启动LEVEL 2，使用一组新的研究中心。并非所有LEVEL 1研究中心都会继续参与，但许多会。但LEVEL 1的入组将是该项目的优先事项。关于试验启动时间的好消息是还有其他研究中心。我要说的是，当你提到标准治疗及其差异时，我认为全球标准治疗将非常相似。但即使不考虑美国人口比其他国家多得多这一事实，我们在美国的两项试验之间不会有50或75个研究中心。我们可能会有75个研究中心。在许多国家，在进行运动右心导管检查和PH治疗方面，有如此多的护理指南指向卓越中心，因此不会有那么多研究中心。例如在英国，约8000万人口中只有7个治疗PH的中心。
所以好消息是他们都进行运动右心导管检查，都非常了解这种疾病。在美国，你可以找到更多的中心，但它们不一定那么专注。所以我认为全球标准治疗将非常相似，但其他国家所需的研究中心数量会少得多。
团队，LEVEL 2的六分钟步行试验评估在26周，而LEVEL 1在12周。那么你认为更长的治疗时间对治疗组以及安慰剂组的六分钟步行试验结果有什么影响？
在药物效果方面，Persyst试验告诉我们左西孟旦降低楔压的疗效在测量的六个月内一直稳定。所以我们一点也不担心会失去一些药效。当患者病情好转并感觉更好时，他们会更有动力做更多事情。所以在没有科学数据的情况下，我不会感到惊讶的是，更长的研究将在治疗组中产生比12周时更大的治疗效果。至于安慰剂组，你可以说存在训练效应，这可能会提高他们的结果，也可以说，是的，但他们的疾病未得到治疗，情况会更糟，所以这有点难以预测。
团队，LEVEL 1是否有开放标签扩展（OLE）部分，以及你们就患者从LEVEL 1转入OLE有何沟通？
这两项试验都内置了长达104周的开放标签扩展研究。因此，我们将确保为两项试验中的任何患者制定衔接策略，在药物商业化之前的整整两年内提供护理、获取途径和安全性随访。所以我们很快会提供更多细节的策略。但回想HELP研究，当时公司资金少得多，有患者从OLE中退出，不得不进入指定患者IND。
这次不会发生这种情况。
明白了。Chris，非常感谢你参加我们的会议，非常期待充满催化剂的一年。感谢你的时间。让我们热烈鼓掌。
感谢邀请，Yasmin（注：应为Yasmeen）。非常感谢。