Richard Paulson（首席执行官）
Lori Macomber（首席财务官）
Brendan Strong（投资者关系）
Colleen Kusy（首席财务官）
Claire Harrison（圣托马斯国民保健服务基金会信托）
大家好，感谢大家参加Baird的生物技术发现系列会议。我是Baird的医疗保健专家Mike Perrone，很高兴今天与Karyopharm Therapeutics公司总裁兼首席执行官Richard Paulson、首席医疗官兼研究主管Reshma Rangwala、首席财务官兼财务主管Lori McComber、投资者关系与企业传播主管Brendan Strong以及盖伊和圣托马斯国民保健服务基金会信托临床主任Claire Harrison博士一同出席。我的同事Baird高级生物技术分析师Colleen Cousy也将与我一起主持今天的讨论。提醒一下，Baird的生物技术发现系列会议为投资者提供了一个以炉边谈话形式听取有趣且具创新性的生物技术公司见解的机会。
如果您想提问，可以通过网络直播门户提交，或者发送电子邮件至Colleen的邮箱kusyw baird.com。在开始之前，我必须提醒与会者，请参考活动日历、已发布研究报告或Baird网站，以获取有关本次活动中讨论公司的重要披露信息。我现在简要交给Brendan，由他宣读一些合规文件。
好的。非常感谢Mike。在开始之前，我要提醒大家，我们今天发表的各种言论构成美国证券法所定义的前瞻性陈述。由于各种重要因素，实际结果可能与这些前瞻性陈述所指示的结果存在重大差异。
这些因素包括。
我们最近向美国证券交易委员会提交的10-Q表格中的风险因素部分以及我们未来可能向美国证券交易委员会提交的其他文件中讨论的因素。任何前瞻性陈述仅代表我们截至今天的观点，您不应依赖这些前瞻性陈述作为我们在今天之后的观点。虽然我们可能会选择在未来某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们明确表示没有义务这样做。接下来，我将把发言权交给Colleen。
好的。谢谢Brendan。感谢大家拨入电话。感谢大家耐心等待解决一些技术问题，也非常感谢Karyopharm团队和Harrison博士今天的参与。非常期待深入讨论。那么，Karyopharm团队，或许我们可以先进行一个简要的公司概述。我相信大家对Karyopharm有所了解，其领先领域是多发性骨髓瘤，但现在我们有一些非常令人兴奋的III期试验即将在近期公布结果，所以我将把发言权交给你们。
Richard：是的，谢谢Mike。也感谢Colleen今天邀请我们。我想，正如您所知，我相信许多听众也知道，我们是一家总部位于美国、专注于创新的商业化阶段肿瘤公司，非常专注于高度未满足需求的领域，我们热衷于为患者生活带来积极影响。我们的主要化合物专注于XPO1抑制，Expovio如您所提到的，已在多发性骨髓瘤领域商业化，并且在美国，我们已经拥有一个完善的商业组织，以盈利的多发性骨髓瘤业务作为基础。在国际上，Selinexor已与国际合作伙伴在50多个国家获得批准。
正如您所提到的，展望未来，我们对两个变革性的III期机会感到非常兴奋，第一个是骨髓纤维化，第二个是子宫内膜癌。这两项试验的结果都将在近期公布。今天我们将重点讨论骨髓纤维化，在该领域，我们有机会通过Selinexor联合Ruxolitinib建立新的护理标准，如果数据积极，我们已具备快速推进和上市的能力。事实上，今天会议的时间非常重要且相关，因为我们Karyopharm方面的所有人以及Harrison博士刚刚从非常成功且繁忙的美国血液学会会议回来，在那里，我们从医生、研究人员和患者倡导者那里听到了很多兴奋的声音，他们热切期待骨髓纤维化的下一个重要试验结果公布。即III期CENTURY试验，结果预计在3月份公布，很快就要到了，只有三个月的时间。因此，我们很高兴今天能参加这个会议，讨论数据和商业机会。我们非常高兴Harrison博士的加入，她是骨髓纤维化和其他骨髓增殖性肿瘤领域的国际领先专家，也是III期CENTURY试验的主要研究者和试验指导委员会的关键成员。
感谢邀请我们。
是的，这是一个很好的概述。正如您所说，3月份将公布Selinexor联合Ruxolitinib治疗骨髓纤维化的III期数据。那么，为了引出这个结果，让我们谈谈你们到目前为止产生的数据。或许我们可以先从XPO1机制、科学原理以及你们在联合Ruxolitinib方面产生的I期数据开始。
当然，Colleen，我可以回答这个问题。感谢您邀请我们参加今天的会议。Selinexor是一种XPO1抑制剂。XPO1或输出蛋白是我们在核孔上发现的“ gates”。它们的作用是调节蛋白质从细胞核到细胞质的转运。这些蛋白质种类繁多，包括肿瘤抑制因子如P53、P21、糖皮质激素、癌蛋白等多种肿瘤相关蛋白质。
抱歉，这些蛋白质在发病机制和肿瘤细胞发展中非常重要。现在，特别是考虑到骨髓纤维化（MF），有许多蛋白质是MF发病机制的重要组成部分，同时也与症状发展、脾脏肿大以及贫血有关。我们知道JAK-STAT通路和JAK抑制剂确实在JAK-STAT通路的上游发挥下调作用。当我们研究XPO1时，它们将调节许多与骨髓纤维化相关的其他通路。这包括NF-κB通路。该通路对许多患者经历的症状发展至关重要。
我们还将讨论癌蛋白和癌蛋白下调。这对脾脏肿大很重要，当然还有肿瘤抑制因子。特别是P53，被称为“基因组的守护者”，大约90%至95%的骨髓纤维化患者中存在野生型P53。该通路在细胞凋亡和增殖中至关重要。因此，我们看到Selinexor单药治疗，尤其是联合治疗时，具有多靶点作用，能够在JAK-STAT通路上游发挥下调作用，同时调节许多与骨髓纤维化相关的通路。基于这种机制以及一些非常有说服力的临床前和早期临床研究，我们启动了一项I期研究，专门评估Selinexor联合Ruxolitinib在一线骨髓纤维化患者中的疗效、安全性和一些早期疾病改善指标。
这些患者是新诊断的骨髓纤维化患者。所有患者的血小板计数均在100及以上。我们在IA期评估了两种不同剂量。即低剂量Selinexor，每周60毫克或每周40毫克，联合标准治疗剂量的Ruxolitinib。最终，我们选择了每周60毫克剂量的Selinexor联合Ruxolitinib，主要是因为它在该人群中最大化了我们观察到的疗效。特别是在意向治疗人群中。在60毫克队列中，79%的患者在第24周达到了SVR35。
考虑到Ruxolitinib单药治疗的历史缓解率约为30%至35%，这一缓解率非常有意义。因此，联合治疗的缓解率是Ruxolitinib单药治疗的两倍多。同样，症状改善也非常有趣且有意义。绝对TSS（即症状随时间的平均改善）显示较基线改善18.5。再与Ruxolitinib的历史数据相比，先前数据显示改善范围在11至14之间。因此，这也是一个非常有意义的结果，并且与这两者相伴的是缓解的持久性。特别是当我们观察SVR35时，我们看到一旦患者达到SVR35，他们就能维持这一缓解。
因此，您可以看到这些快速、深度且持久的脾脏缩小，同时伴有真正有意义的症状改善结果。
太棒了。您能否也谈谈在这些比之前在多发性骨髓瘤中使用的剂量更低的剂量下观察到的安全性情况。
是的，当然。您知道，我们在I期研究中观察到的一些毒性，我们确实看到了胃肠道毒性。这是Selinexor公认的毒性，特别是恶心和呕吐。不过，需要说明的是，恶心有其特定的动力学特征，因此它是短暂的。如果发生恶心，通常会持续约24小时，最多36小时。我们还知道，基于我们在多发性骨髓瘤中的经验，恶心通常只持续患者治疗的前两个周期或八周。
因此，每次事件都是非常短暂的。恶心的总体持续时间也非常短暂。我提到这一点是因为在我与医生的交谈中，这种不良反应实际上并不会妨碍患者长期接受治疗。最终，这正是我们希望看到的，以便能够带来有意义的症状和脾脏改善结果。我们观察到的其他毒性，是的，会有血液学毒性。但我们的数据表明，这主要源于Ruxolitinib。总体而言，这是一个可控的安全性特征。治疗中断的情况非常少。事实上，在我们的I期数据中，只有2名患者因不良事件停止治疗，一名是由于血小板减少症，另一名是由于神经病变。
太好了。如果您能谈谈在这些比之前在多发性骨髓瘤中使用的剂量更低的剂量下观察到的安全性情况。
是的，当然。您知道，我们在I期研究中观察到的一些毒性，我们确实看到了胃肠道毒性。这是Selinexor公认的毒性，特别是恶心和呕吐。不过，需要说明的是，恶心有其特定的动力学特征，因此它是短暂的。如果发生恶心，通常会持续约24小时，最多36小时。我们还知道，基于我们在多发性骨髓瘤中的经验，恶心通常只持续患者治疗的前两个周期或八周。
因此，每次事件都是非常短暂的。恶心的总体持续时间也非常短暂。我提到这一点是因为在我与医生的交谈中，这种不良反应实际上并不会妨碍患者长期接受治疗。最终，这正是我们希望看到的，以便能够带来有意义的症状和脾脏改善结果。我们观察到的其他毒性，是的，会有血液学毒性。但我们的数据表明，这主要源于Ruxolitinib。总体而言，这是一个可控的安全性特征。治疗中断的情况非常少。事实上，在我们的I期数据中，只有2名患者因不良事件停止治疗，一名是由于血小板减少症，另一名是由于神经病变。
太好了。您能否也谈谈在这些比之前在多发性骨髓瘤中使用的剂量更低的剂量下观察到的安全性情况。
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因此，每次事件都是非常短暂的。恶心的总体持续时间也非常短暂。我提到这一点是因为在我与医生的交谈中，这种不良反应实际上并不会妨碍患者长期接受治疗。最终，这正是我们希望看到的，以便能够带来有意义的症状和脾脏改善结果。我们观察到的其他毒性，是的，会有血液学毒性。但我们的数据表明，这主要源于Ruxolitinib。总体而言，这是一个可控的安全性特征。治疗中断的情况非常少。事实上，在我们的I期数据中，只有2名患者因不良事件停止治疗，一名是由于血小板减少症，另一名是由于神经病变。
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很好。您能否也谈谈III期盲态汇总安全性数据，以及与之前在多发性骨髓瘤中使用的剂量相比，这些较低剂量的安全性如何。
是的，当然。您知道，我们在I期研究中观察到的一些毒性，我们确实看到了胃肠道毒性。这是Selinexor公认的毒性，特别是恶心和呕吐。不过，需要说明的是，恶心有其特定的动力学特征，因此它是短暂的。如果发生恶心，通常会持续约24小时，最多36小时。我们还知道，基于我们在多发性骨髓瘤中的经验，恶心通常只持续患者治疗的前两个周期或八周。
因此，每次事件都是非常短暂的。恶心的总体持续时间也非常短暂。我提到这一点是因为在我与医生的交谈中，这种不良反应实际上并不会妨碍患者长期接受治疗。最终，这正是我们希望看到的，以便能够带来有意义的症状和脾脏改善结果。我们观察到的其他毒性，是的，会有血液学毒性。但我们的数据表明，这主要源于Ruxolitinib。总体而言，这是一个可控的安全性特征。治疗中断的情况非常少。事实上，在我们的I期数据中，只有2名患者因不良事件停止治疗，一名是由于血小板减少症，另一名是由于神经病变。
很好。您能否谈谈III期研究中观察到的安全性，以及与之前在多发性骨髓瘤中使用的剂量相比，这些较低剂量的安全性如何。
是的，当然。在我们的III期研究中，我们预先设定了无效性分析，包括疗效和安全性方面。该分析在首批61名随机入组患者完成24周随访后进行。然后将数据提交给数据安全监测委员会（DSMB）。他们评估了疗效和安全性，一切看起来都很好。因此，研究按计划继续进行。现在，我们利用了这次无效性分析的机会，对患者进行了更长时间的随访，并再次获取了盲态汇总数据的快照。
因此，我们无法获取按治疗组划分的安全性数据。这些数据来自所有61名随机入组的患者。在这61名患者中，我们观察到的安全性特征我们认为是可控且可耐受的。与I期相比，恶心和呕吐的发生率更低。我们观察到一些疲劳，但与I期相比也有明显改善。我们还观察到一些血液学毒性，但同样看起来是可控的。不过，关键的发现是治疗中断率非常低。这是由于不良事件导致的治疗中断。
不良事件。
在所有61名患者中。我们观察到只有4名患者因不良事件停药。因此，这一比例非常低，约为7%。汇总数据再次表明安全性特征可控。话虽如此，我们想更进一步，真正了解40名接受联合治疗患者的安全性特征变化。为了更好地理解这一安全性特征，我们利用了历史定义和观察到的Ruxolitinib安全性数据。即来自COMFORT试验的数据。
来自MANIFEST试验，我们查看了Ruxolitinib单药治疗的数据，并利用该数据以及2:1的随机化比例，推断出我们认为约40名接受联合治疗患者可能的安全性特征。结果再次显示安全性特征有良好的改善且可控。恶心发生率降至约64%，呕吐发生率仅约11%。我提到这一点是因为这与Ruxolitinib单药治疗的发生率相同。3-4级贫血可能是我最感兴趣的。对于Ruxolitinib，描述的3-4级贫血发生率高达37%。
我们推断联合治疗的3-4级贫血发生率较低，约为28%。因此，尽管是联合治疗，但3-4级贫血发生率低于Ruxolitinib单药治疗的历史数据。最后，我再次提到治疗期间出现的不良事件导致的停药率。数值非常低，可能甚至低于Ruxolitinib单药治疗。因此，安全性特征有了很好的改善且可控。
太好了。这对迄今为止的数据概述非常有帮助。现在我们转向Harrison博士，再次感谢您今天的参与，Harrison博士。或许首先请您介绍一下自己的背景和研究重点。
嗨，我叫Claire Harrison。我是伦敦盖伊和圣托马斯医院的血液学教授兼副首席医疗官，这是一家大型医院，实际上就在英国议会对面。我在这里担任顾问已有25年，我的职业生涯始于对原发性血小板增多症（一种相关的骨髓增殖性肿瘤）的研究。
我的专业领域是这方面的疾病专家。我在患者倡导方面做了大量工作，也很幸运地领导了多项注册试验。我是COMFORT 3试验的主要研究者。COMFORT 2试验，甚至COMFORT 3试验都不存在。我从佛罗里达回来，现在还有点时差反应。我是COMFORT 2研究的主要研究者，我领导了fedratinib的JAKARTA 2研究，领导了PERSIST 1研究，并且是MANIFEST 2研究的联合研究主席。
我治疗了很多患有这种疾病的患者，并且看到了该领域的大量数据。尽管我只在英国执业，但我们无法获得美国同事使用的所有JAK抑制剂。我确实看到骨髓纤维化领域存在巨大的未满足需求。
太好了。背景非常有帮助。那么，或许我们可以从您的治疗模式开始。
典型骨髓纤维化患者的治疗模式。例如，患者前来就诊，确诊后，您的典型一线治疗是什么，患者通常的反应如何。
一般来说，我们首先会关注患者的个体需求和预后，因为有些患者在疾病早期表现为低风险，不需要治疗。但我回想14年前，我和Serge Vostoksek在ASH的Insight投资者会议上站着说，我认为70%至80%的患者在疾病过程中的某个阶段会使用ruxolitinib。有趣的是，今天这一情况确实如此。大约70%甚至80%的骨髓纤维化患者将ruxolitinib作为一线治疗。
有少数患者我们会给予momolotinib。我提到在英国我们无法获得pacritinib，而fedratinib实际上是基于耐受性问题的二线或三线药物。而且它确实会导致更多的贫血。因此，贫血更严重、血小板减少的患者，尤其是血小板低于50的患者，往往会使用momolotinib。但问题实际上是，第一，并非所有患者对ruxolitinib有反应。第二，这些反应的持久性不佳。因此，随着时间的推移，我们经常不得不调整ruxolitinib的剂量，因为患者可能会出现贫血，我们不希望他们需要输血。
我们可能会添加促红细胞生成素。如果我在北美执业，我可能会添加lisbetasept，但坦率地说，这些药物并不十分成功，而且潜在疾病正在进展。因此，我们最终使用的剂量越来越低，最终停药并换用另一种JAK抑制剂。因此，我们真正希望的是比JAK抑制剂单药治疗更有效的药物，能够潜在地改善疾病的某些潜在方面，并为患者带来更深、更持久的缓解。理想情况下，如果要求不过分的话，耐受性也更好。
太好了。一旦患者对ruxolitinib产生耐药性，您的下一步治疗方案是什么？我想您说过会换用其他JAK抑制剂，但具体的后续治疗措施是什么？这些ruxolitinib治疗失败患者的总体预后如何？
好的，我没有提到，但有一小部分患者会接受干细胞移植。但即使在我的诊所，我非常希望将符合条件的患者送去移植。这部分患者不到10%。我通常会在患者接受ruxolitinib治疗并达到最佳缓解时将他们送去移植。大多数时候，移植中心会说，Claire，别再送患者来了，他们情况不好，我们不想要，我宁愿你用药物治疗他们。所以。
使用ruxolitinib后，实际上我们只能勉强换用其他JAK抑制剂。当然，如果可能的话，我们会尝试让患者参加临床试验，但这些患者往往合并多种疾病。他们确诊时的中位年龄在60多岁。因此，如果患者接受ruxolitinib治疗三年时年龄为70岁。
疾病会带来其他问题。JAK抑制剂会加重免疫抑制。因此，我们常常转向更姑息性的治疗，并且常常依赖ruxolitinib，因为我们知道它是一种合理的药物。
但我想说，我并不寻求二线治疗药物。我真的想要更好的一线治疗。我会接受二线药物，但我一直被教导要先给予最佳治疗方案。
因此，我不会给急性髓系白血病患者口服羟基脲。我会给他们合适的治疗。所以说实话，我在寻找更好的一线治疗。
太好了。那么，接下来谈谈Selinexor联合Ruxolitinib的I期数据，Reshma刚刚介绍过，您对Selinexor到目前为止的数据有什么印象？哪些方面让您印象深刻？
老实说，当我开始研究Selinexor时，我所有的骨髓瘤同事都说，这种药物对您的患者来说耐受性会很差，我以前也听过这种说法，因为我在一项研究中给患者使用过Panobinostat。
因此，我不仅关注疗效，还密切关注耐受性。与单药治疗的较高剂量数据相比，联合ruxolitinib研究中的剂量较低，似乎耐受性良好，达到35%脾脏体积缩小的患者比例和深度都很好。35%的脾脏体积缩小对我们来说是一个关键指标。我们之前从COMFORT 2和COMFORT 1的分析中表明，这是患者生存获益的关键指标。因此，看到更多患者通过ruxolitinib达到SVR35，我总是很高兴，通常ruxolitinib的这一比例为30%。
因此，在这项非随机研究中，小样本量的数据看起来不错。症状缓解和贫血缓解也看起来不错。作为一名转化科学家，我也有兴趣看到转化数据，即突变发生了什么，骨髓中发生了什么。我也非常高兴能为我的患者使用一种有合理机制的治疗方法。有生物学原理支持。
这很有帮助，在安全性方面，我想进一步了解，您是否在您的任何患者中观察到前几个周期的恶心耐受性如何，还有其他突出的安全性问题吗？
当然。我没有有幸在之前的研究中使用过selinexor，但我们在当前研究中有患者，我们都期待看到结果，我们还有一名患者正在参加单药治疗研究。但老实说，在之前的试验中，我们通常可以判断哪些患者接受了联合治疗。例如，使用palbociclib的患者会出现味觉改变。这是一个两周用药、一周停药的周期。因此，我们也会问他们，在周期的最后七天你感觉有什么不同吗？这些患者正在服用止吐药，但我们没有出现突破性呕吐，没有胃肠道毒性。
我的患者都已经过了第2、3周期。我的患者耐受性良好，大多数患者似乎至少在临床上有良好的脾脏反应。顺便说一下，使用ruxolitinib时，患者通常会体重增加，而在selinexor联合研究中没有观察到骨髓瘤患者常见的体重减轻。因此，我的患者体重都保持得很好，这也很重要。
所以我对此感到兴奋。
是的，太好了。我知道您提到了palbociclib以及您历史上参与的许多其他临床试验。我知道您刚刚讨论了MANIFEST 2的72周随访数据。您对Navitoclax有什么看法？它没有显示TSS改善，但显示了SVR35，但我认为没有继续开发。而pelabrecib我认为在症状方面略有不足。我不确定该药物是否有进一步的开发路径。但我很想听听您对这些项目的看法。
Navitoclax没有继续开发，但我认为该研究的问题是Navitoclax导致了大量的血小板减少症。因此需要大量的剂量调整。患者不得不中断用药。而且ruxolitinib也经常需要中断和剂量调整，这对pelabrecib来说是个问题。
我是参与设计该研究的临床医生之一，我们对ruxolitinib的剂量非常谨慎，因为我们知道palbociclib会导致血小板减少症，palbociclib在症状方面未达到预期。但我们进行的一项分析基本上表明，如果他们排除疲劳，因为ruxolitinib对疲劳的改善有上限效应，而且我们知道疲劳是一个非常难以评估的指标。我的意思是，现在我刚从佛罗里达飞回来，我也会有疲劳评分。所以。
如果我们排除疲劳，那项研究的结果会更积极。因此，我认为。我们已经表明，例如，ruxolitinib确实将疲劳水平降低到与患者候诊室陪同人员相当的水平。我们在ASH上看到了palbociclib的96周数据。是在周一提交的。
该药物能带来脾脏和症状缓解。尽管我们现在在96周时开始看到脾脏缓解的减弱。
因此将继续观察。我怀疑同事们会将Selinexor研究的数据与pelabrecib研究进行比较。关于pelabrecib，另一点需要提到的是白血病发生率的不平衡，现在似乎已经趋于平稳。但我认为在治疗早期患者时，这会敲响一个小小的警钟。因此，对于中危1期、预期生存期8至10年的患者，作为研究者，我们可能会在给患者使用palbociclib等药物时三思而后行。尽管这可能不是问题。
这可能只会让我们多考虑一下。
好的。这非常有趣。我们稍后会深入讨论CENTURY试验设计，但实际上，当您谈论其他研究的剂量复杂性时，Harrison博士，您对CENTURY试验中Selinexor或Ruxolitinib的剂量调整有什么看法，这可能会对试验产生什么影响？
好吧，我想回到我之前关于navitoclax和血小板减少症的说法，我实际上没有让患者参加Transform 1试验。我是REFINE研究的主要研究者，我们观察到了很多血小板减少症。
与Ruxolitinib相比，我们没有观察到Selinexor导致更多的血小板减少症。因此，我非常仔细地观察了这一点，因为我知道这是一个限制因素，也是我们减少Ruxolitinib剂量的常见原因，我知道同事们正在关注Ruxolitinib的平均剂量，这很重要。但还要说的是，selinexor单药治疗的症状缓解非常显著。所以。
我认为我们有理由感到放心。当我们得到结果时，我们将不得不看看情况如何，我们都很期待得到结果。但我认为，试验设计是稳健的。入组患者情况良好。我们用来设计研究的单药和联合治疗数据是稳健的。Reshma earlier提到的早期安全性观察是令人放心的。我的患者，这是我最能判断的事情，他们都仍在使用相同剂量的Ruxolitinib，我们不必调整剂量。另外，Selinexor的给药非常简单。是固定剂量。
因此，研究者管理起来并不复杂。
这非常有帮助。那么，或许我们现在深入讨论一下CENTURY试验设计，Karyopharm团队能否介绍一下试验设计，以及两个共同主要终点，包括最近对绝对TSS的修改。
当然，Colleen，我可以回答这个问题。这是一项非常简单、常规的骨髓纤维化联合治疗试验。这些都是一线患者。他们都是JAK抑制剂初治患者，患者人群与MANIFEST 2或Transform试验中的患者非常相似。这是一项2:1随机、双盲试验，比较selinexor联合ruxolitinib（即每周60mg selinexor联合标准剂量ruxolitinib）与ruxolitinib联合安慰剂。共353名患者。主要终点将在第24周进行评估，有两个终点：SVR35和绝对TSS。
统计方法是将全部α值分配给SVR35，如果SVR35结果阳性，则将全部α值分配给绝对TSS。我们还关注许多其他疗效终点，包括血红蛋白稳定、血红蛋白改善。我们关注绝对TSS和SVR35的长期终点，特别是第48周及以后的终点。我们还关注PFS、OS以及一些疾病改善终点。因此，试验将提供稳健的疗效数据和长期数据。
好的，太好了。正如我认为Harrison博士所提到的，其他一些研究如palbociclib在TSS中包括了疲劳。但我相信你们排除了疲劳。
对吗？
我可以解释一下这个决定吗？
是的，没错。重要的是要记住，我们在骨髓纤维化中的整个开发项目一直排除疲劳。无论是评估selinexor联合ruxolitinib的I期试验，还是O3.5研究（即先前治疗患者的单药治疗研究），以及这项正在进行的III期试验，都排除了疲劳。我们这样做的原因之一是参考了先例。我们知道，对于ruxolitinib和fedratinib，最终导致它们获批的关键试验都是基于修改后的TSS，即排除疲劳。
其理由正是Harrison博士所提到的，疲劳是一个非常难以准确评估和解释的领域，尤其是评估相对于安慰剂的改善。因此，我们排除了疲劳。当然，我们已就排除疲劳一事与FDA进行了沟通。再次强调，这是我们将绝对TSS作为主要终点的方式。
太好了。那么，为了帮助我们理解，SVR35和TSS的成功结果是什么，研究的检验效能如何？
当然。两个终点，即SVR35和绝对TSS的检验效能均大于80%，SVR35实际上大于90%，我们的假设是联合治疗组为70%，而ruxolitinib单药治疗组为40%。这是基于我们在I期观察到的数据以及ruxolitinib的历史数据做出的保守估计。对于绝对TSS，检验效能也大于80%，假设两组之间的差异为4分，标准差为13。我们认为这些假设是保守的，因为ruxolitinib在多项试验中的绝对TSS改善相对温和，而我们的I期数据显示改善为18.5。
此外，我们的标准差实际上小于试验中设定的12。因此，我们相信在3月份的III期结果中，这两个终点都有很好的成功机会。
好的，太好了。我知道您最近在III期 earnings call上分享了基线TSS数据。或许可以谈谈这一点，以及这对研究中的患者可能意味着什么。
抱歉，您是说绝对TSS吗？
是的，或基线。
基线。基线。
特征。基线特征，是的。这是作为ASH会议一部分在线发布的摘要中包含的内容。我们对基线人口统计学数据感到鼓舞。总体而言，无论是基线脾脏大小、血小板计数、血红蛋白水平、输血依赖与非依赖患者比例、原发性与继发性骨髓纤维化比例，还是DIP状态分类，都与我们在其他III期试验中看到的一致，也与我们在I期试验中看到的一致。一个略有不同的变量是基线TSS，我们III期试验的基线TSS实际上略高。
这些患者症状更严重。我们这样做是有目的的，主要是因为我们基于一些数据认为，基线TSS越高，我们就越有可能在III期结果中看到有意义的改善。
3月份。
太好了。非常有帮助。Harrison博士，您对迄今为止分享的基线特征有什么看法，特别是基线TSS较高，这些患者可能会如何反应？
反应？
好吧，我简单的想法是，如果您正在寻找50%的降低或较高的绝对变化，基线TSS越高，结果可能越准确。这也提供了更多展示的机会。
更详细地展示。我认为，考虑到排除了疲劳，以及正如我所提到的，我们在ruxolitinib对疲劳的益处之外很难再取得进展，这在某种程度上是一个好兆头。
是一个好兆头。当然，我们只需看看结果如何。
我们确实在确保患者记录他们的症状评分。我们对他们进行了大量培训。
我认为这是令人放心的。这很好。我的意思是，如果患者入组时的症状评分为4，很难降至2。正如我之前所说，如果给每个人都进行症状评分，我们很多人在很多指标上可能至少会得1或2分。因此，我认为这很好。否则，我们看到的这些患者是很好的读者。在完全盲态的情况下看到这些数据是令人放心的。是的，这。
很有帮助。Harrison博士，您对他们分享的基线特征有什么看法，特别是基线TSS较高，这些患者可能会如何反应？
反应？
好吧，我简单的想法是，如果您正在寻找50%的降低或较高的绝对变化，基线TSS越高，结果可能越准确。这也提供了更多展示的机会。
更详细地展示。我认为，考虑到排除了疲劳，以及正如我所提到的，我们在ruxolitinib对疲劳的益处之外很难再取得进展，这在某种程度上是一个好兆头。
是一个好兆头。当然，我们只需看看结果如何。
我们确实在确保患者记录他们的症状评分。我们对他们进行了大量培训。
我认为这是令人放心的。这很好。我的意思是，如果患者入组时的症状评分为4，很难降至2。正如我之前所说，如果给每个人都进行症状评分，我们很多人在很多指标上可能至少会得1或2分。因此，我认为这很好。否则，我们看到的这些患者是很好的读者。在完全盲态的情况下看到这些数据是令人放心的。是的，这。
很有帮助。Harrison博士，您对他们分享的基线特征有什么看法，特别是基线TSS较高，这些患者可能会如何反应？
反应？
好吧，我简单的想法是，如果您正在寻找50%的降低或较高的绝对变化，基线TSS越高，结果可能越准确。这也提供了更多展示的机会。
更详细地展示。我认为，考虑到排除了疲劳，以及正如我所提到的，我们在ruxolitinib对疲劳的益处之外很难再取得进展，这在某种程度上是一个好兆头。
是一个好兆头。当然，我们只需看看结果如何。
我们确实在确保患者记录他们的症状评分。我们对他们进行了大量培训。
我认为这是令人放心的。这很好。我的意思是，如果患者入组时的症状评分为4，很难降至2。正如我之前所说，如果给每个人都进行症状评分，我们很多人在很多指标上可能至少会得1或2分。因此，我认为这很好。否则，我们看到的这些患者是很好的读者。在完全盲态的情况下看到这些数据是令人放心的。是的，这。
在顶线结果中，除了SVR35和症状缓解外，您还会关注哪些其他终点？
结果？
在顶线结果中，是的。有几件事。第一是血红蛋白。我们知道贫血是一个很强的预后因素。如果我问医学生，我用什么来判断任何血液系统恶性肿瘤的预后，贫血是一个预后因素。在骨髓纤维化中，如果我们能维持患者的血红蛋白水平或使他们不依赖输血，这实际上也是一个很好的预后指标。对我来说，这意味着患者可以出院，不需要频繁的剂量中断，不需要输血，他们的预后良好。我也会非常感兴趣地看到，当然还有耐受性，有多少患者能坚持治疗，因为这很重要。
你可以有最好的治疗方案，但如果耐受性差，患者无法继续服用，那就不好了。因此，我理解结果有望在ASCO上公布，届时我们会了解到这一点。但同样。
越来越多的人关注其他替代标志物，这些标志物真正反映了对基本生物学的影响。例如，驱动突变比例的改善，也称为等位基因负荷或变异等位基因频率（VAF）的改善，将是重要的。Navitoclax、Metelstat等药物的初步研究表明，适度的VAF降低也与生存获益相关。我们有生物学理由认为会看到这一点。我也对细胞因子感兴趣。细胞因子与患者的健康状况相关，也与生存获益相关。作为试验指导委员会成员，我们有望看到这些数据，从作用机制来看，Selinexor针对疾病的关键病理驱动因素，我们有理由期待看到这些数据。
我也对其对凋亡的影响感兴趣。P53通路是一个复杂的通路。因此，如果我们能看到生存获益和更少的白血病转化，那将是很好的。但这很难评估，因为这不是一个常见事件，而且需要时间。
时间。好的，非常有帮助。Harrison博士，虽然我们还没有看到数据，但在III期数据积极并获批的情况下，您预计如何在临床实践中使用Selinexor联合Ruxolitinib？
实践？
好的，首先要说的是。
我从医已经很久了，当了25年顾问，我一直被教导要先给予最佳治疗。因此，如果这项研究中的患者能获得更高的SVR35、更好的症状缓解和更好的血红蛋白水平，并且随着更多数据的公布，我们希望看到持久的缓解，那么我们不会只在主要疗效终点看到这些。随着时间的推移，当我们看到持久的缓解并且在我们国家获得报销时。
我会给大多数患者使用这种联合治疗。即适合使用ruxolitinib的骨髓纤维化患者，别忘了，我们也给真性红细胞增多症患者使用ruxolitinib等药物。因此，我希望给所有我会使用ruxolitinib的患者使用这种联合治疗，因为它优于ruxolitinib单药治疗。
好的。
太好了。从监测角度来看，这种联合治疗与ruxolitinib单药治疗相比，您认为有什么更具挑战性的地方吗，还是说这会很容易融入您的治疗模式？
模式？
我认为至少会同样容易。当然，我们必须与患者讨论恶心。但从我在研究中的患者观察到的情况来看，只要他们遵医嘱服用止吐药，而且只是每周一次用药，应该没问题。我很幸运，在英国，我的所有同事都有临床护士专家，他们会在患者开始治疗后几天打电话给患者，提醒他们用药。我认为另一件重要的事情是，当我们开始使用ruxolitinib时，我们预计血红蛋白会下降10-20%，我们有时不得不非常频繁地监测患者，有时实际上会给患者使用次优的起始剂量。
如果我们真的看到联合治疗能改善血红蛋白，那么开始治疗患者会更容易，我们很可能能够给他们使用我们知道更有效的ruxolitinib剂量。因此，简而言之，我认为我们不需要更频繁地监测患者。我也认为许多治疗这些患者的血液科医生和社区临床医生，他们不像我，他们也治疗骨髓瘤患者，所以他们会习惯使用Selinexor。因此，对他们来说，只需考虑将其与ruxolitinib联合使用，ruxolitinib已经使用了，正如我所说，已经有14年了，所以我认为这不会很困难。而且不需要复杂的剂量调整，这应该。
没问题。这非常有帮助。实际上，我还有一个问题，您是该领域的主要意见领袖，所以您非常了解最新情况。您认为社区医生会如何看待联合治疗与ruxolitinib单药治疗？您认为他们会同样倾向于先使用最佳药物吗，社区医生会如何接受？
好的。这非常有帮助。实际上，我还有一个问题，您是该领域的主要意见领袖，所以您非常了解最新情况。您认为社区医生会如何看待联合治疗与ruxolitinib单药治疗？您认为他们会同样倾向于先使用最佳药物吗，社区医生会如何接受？
我认为他们可能和我接受的教导一样，先给予最佳治疗。我也认为他们非常清楚JAK抑制剂单药治疗的局限性。他们会看到患者获得一些益处然后失败。我还要说，在这项研究中，我们有很多来自社区的转诊。你们有比ruxolitinib单药治疗更好的试验选择吗？该研究入组非常快，因此社区很感兴趣。不仅仅是像我这样的意见领袖在入组患者，我们必须有患者转诊。
最后，这个领域的患者群体非常活跃。他们与临床医生合作得非常好。我的患者经常带着一堆他们读过的东西或看过的视频进来。我在网上看到你说过这个，我认为这个。你同意吗？他们非常了解情况，或者他们会有一个非常了解情况的护理人员。他们很兴奋，想知道更多。当然，还需要进行一些教育。我不是说不需要。但ASH和其他会议上的骨髓增殖性肿瘤会议总是座无虚席。人们挤满了后排。
我们举办了很多教育活动，在现代社会，我们可以像这样举办网络研讨会，向患者和临床医生传播信息。因此，我认为该领域渴望更好的治疗方法。
太好了。您之前提到您的骨髓瘤同事曾警告您Selinexor的安全性问题，幸好较低剂量的耐受性更好。您的骨髓瘤同事对疗效有什么看法吗，您认为从骨髓瘤的疗效中可以推断出骨髓纤维化的疗效吗，还是说这真的基于骨髓纤维化的数据？
这很有趣。我认为，我认为你必须说这是基于骨髓纤维化的数据。这就像，就像同一个家族的表亲，你知道，它们是不同的谱系。我认为你可以推断毒性。
你可以看到疗效数据，但你也可以看到逻辑。作为一名临床医生，我不喜欢公司来找我说，哦，我想尝试这种X抑制剂与ruxolitinib联合使用，因为我们知道有差距，但这里有很强的生物学原理，我认为，从XPO1、凋亡、细胞因子、NF-κB等的整体作用来看，人们可以看到这一点。因此，这与骨髓瘤有一些共同之处，但我认为，预测反应和看到我们所看到的结果是完全。
不同的。是的，好的，非常有帮助。或许转向公司方面，在这种良好的背景下，您如何看待Selinexor联合Ruxolitinib在一线的市场机会？
一线？
是的，谢谢Colleen。我的意思是，正如我们从Harrison博士那里听到的，这对患者来说确实是一个变革性的机会，我认为对Karyopharm来说也是一个变革性的机会。正如我们所讨论的，仅在美国，我们认为这是一个高达约10亿美元的峰值收入机会。显然，在国际上，我们的合作伙伴将带来额外的特许权使用费和里程碑付款。真正重要的是，当你看看我们这样的公司，我们有能力快速启动上市，考虑到未满足的需求，这至关重要。
我们的客户群体有很多重叠。我想你从Harrison博士那里听到了，很多来自社区的转诊。因此，仅在美国，我们现有的社区覆盖范围与骨髓纤维化处方医生的重叠率约为80%。我想你也听到了，对患者和医生来说，采用Selinexor联合Ruxolitinib不需要改变骨髓纤维化的治疗流程，不需要额外的检测，不需要改变，这一点非常重要。
因此，这种联合治疗可以快速融入患者和医生的现有工作流程，这一点非常重要。如果你看看骨髓纤维化的患者数量，美国的患病人口约为20,000人。每年约有6,000名新诊断的中高危血小板减少患者。在这一人群中，约有4,000人的血小板计数超过了100,000。在整个人群中，我们知道ruxolitinib是标准治疗。我们已经在美国进行了一些市场调研，根据医生看到的情况，他们表示约75%的意向处方率。我想你从Harris博士那里听到了，人们被教导要先使用最好的选择，不要等待。
因此，综合来看，当新药物被添加到标准治疗中并真正改善疗效时，它们可能在两到三年内迅速达到峰值份额。有一些很好的例子。其中一个例子是在AML中，我们使用venetoclax联合HMA，在两到三年内成为标准治疗。给患者带来了巨大的益处。因此，我们非常兴奋有机会有望改变这一标准。
你也听到了患者治疗持续时间的重要性。我们听说，在美国，患者的平均治疗持续时间约为13个月，有些患者治疗两到三年。因此，我们认为通过良好的持续缓解，我们有机会改善这一点。因此，机会很大，患者需求存在。我们符合医生的现有工作流程。我们有能力快速启动上市。因此，我们非常兴奋能在3月份公布数据，并有望从中继续前进。
那里。
当然。Lori，趁您还在，我们谈谈财务方面。您最近完成了一项多部分融资交易，以延长现金跑道。或许可以介绍一下这笔交易以及当前的现金跑道情况。
当然。谢谢Colleen。我将在较高层面上谈谈这个问题，因为我知道我们时间不多了。实际上，我们非常高兴能够宣布这项全面的再融资方案。它有多个组成部分。包括额外的资本，我们还将10月份到期的债务进行了股权化。我们能够谈判推迟利息支付和特许权使用费支付。
备考基础上，这为我们提供了约7800万美元的现金，这很重要，因为这将我们的现金跑道延长到了预期的III期骨髓纤维化结果公布之后。实际上，这为我们提供了进入2026年第二季度的现金。
太好了。
很有帮助。是的，我知道我们很快就要结束了。我觉得我们已经涵盖了很多内容，但非常感谢您如此简要地介绍，Laura。我知道这是你们筹集的一笔大交易。因此，在最后几分钟，Karyopharm团队，您能否告诉我们为什么对这个骨髓纤维化机会如此兴奋，并即将在近期公布结果，以及这对Karyopharm的未来意味着什么，为什么投资者应该关注。
这个。是的，Colleen，正如我们从Harrison博士那里听到的，存在高度未满足的需求，人们希望有机会改善当前的标准治疗。患者需要这个机会。医生希望有这个机会，使用Selinexor联合Ruxolitinib的机会非常适合现有的工作流程。我们有信心我们已经尽一切努力优化试验。我们也听到了我们在优化试验设计和尽一切努力提高III期CENTURY试验成功概率方面所做的所有工作。
我们喜欢我们的数据强度。我们有临床前数据，如前所述，从科学和作用机制的角度来看是有意义的。我们的I期数据、II期数据、盲态和推断的III期安全性数据，都非常令人鼓舞，我认为都表明Selinexor有潜力在骨髓纤维化中发挥基础性作用。正如我们所讨论的，机会是巨大的，我们在美国有能力，在国际上有合作伙伴，能够快速执行并在数据积极的情况下尽快将其提供给患者。
因此，我们热切期待在3月份公布数据。再次感谢Colleen主持今天的会议，也非常感谢Harrison博士克服时差，在奥兰多回来后加入我们。我认为对投资者来说，这是一个激动人心的时刻，看到Karyopharm通过骨髓纤维化和子宫内膜癌的变革性试验进入下一个增长阶段。
也一样。非常棒。好吧，谢谢。
谢谢。非常感谢您的总结。感谢Karyopharm团队的参与。特别感谢Harrison博士分享她在该领域的专业知识。感谢大家的收听。
在。谢谢。
谢谢。谢谢。