Gilmore O’Neill（总裁兼首席执行官）
Amy Parison（高级副总裁兼首席财务官）
好的，非常感谢各位的收听。今天早上，Edithas的Gilmore和Amy将与我一同参与会议。非常感谢你们的到来。
谢谢。
让我们先进行简要概述。显然，你们近期在项目方向上进行了调整。因此，今天我们将重点讨论LDLR以及你们在该领域的计划。那么，我们能否先从目标的总体概述以及你们计划如何解决该目标开始？
当然可以。LDLR及我们的靶向策略代表了Editas的整体战略，过去三年来你们一直在阐述这一战略，而我们通过此次宣布最终完成了这一调整。本质上，我们是一家专注于提供高效力、低成本疗法的CRISPR编辑公司，这些疗法实际上将改变标准治疗方案。LDLR是核心CRISPR策略的一个绝佳代表，即我们利用CRISPR来完成其他疗法无法实现的目标。换句话说，我们通过功能性上调或增加诸如LDLR等蛋白质的水平，这些蛋白质实际上对健康和疾病具有显著的积极影响。
LDLR即低密度脂蛋白受体，主要功能是从血液中摄取低密度脂蛋白胆固醇（LDL）并将其从血液中清除。LDL胆固醇被称为“坏胆固醇”。目前越来越普遍的观点是，LDL胆固醇水平越低越好，而人体显然可以通过LDL以外的其他颗粒获取其他重要生命过程和生理过程所需的胆固醇。在我们的项目中，迄今为止，我们已在非人灵长类动物中通过一系列剂量证明，LDL受体至少增加了6倍，这导致胆固醇降低90%，这是前所未有的降低水平。
需要强调的是，非人灵长类动物在历史上既能预测体内CRISPR编辑肝脏的效果大小，也能很好地预测胆固醇降低的效果大小。因此，我们对此感到非常满意，因为这种90%的LDL胆固醇降低有可能彻底改变该领域。这不仅是我们的观点，也是相关专家的看法。更重要的是，观察非人灵长类动物和人类的PCSK9实验可知，它们平均能降低约60%的LDL胆固醇，因此90%的降低幅度是一个有意义的变化。
确实如此。您提到你们针对LDLR并进行上调是因为现有的人类自然变异和遗传研究为此奠定了基础。但你们所做的编辑与自然发生的变异略有不同，并且它们具有不同的效果。那么，能否谈谈这些差异的潜在影响？
是的，我们实际上认为这些影响很小。我们对变异进行的微小改变，顺便说一句，我想先说明一下，我们利用自然发生的人类变异来识别可上调的疾病修饰或缓解蛋白，从安全性和有效性角度降低风险。就LDLR而言，一个冰岛家族中有多名成员的基因3'非翻译区的调控元件存在2.5千碱基的缺失。
我们进行了一些微小的改变，只是为了优化该区域以最大限度地提高效力。但这实际上并没有改变或不会改变所表达的LDL受体，它与正常的LDL受体相同，只是mRNA的寿命延长了。本质上，我们只是稳定了信使RNA。被编辑者体内的LDL受体本身是相同的，没有变化，只是其水平增加了。
好的，那么这种方法与心血管领域的其他作用机制（MOA）相比如何？显然，随着针对特定亚群的不同作用机制不断发展，人们预测该领域会变得更加分散。
是的，我认为首先要看的是，我们的技术和方法实际上可以应用于广泛的高胆固醇血症患者群体。这是第一点。从机制角度来看，LDL受体是30多年来的研究热点。HMG-CoA还原酶抑制剂（即他汀类药物）间接提高了LDL受体水平，这是首批能够有效改变胆固醇水平的药物，平均降低约40%。随后PCSK9抑制剂问世，它们也通过阻断LDL受体的降解来间接提高LDL受体水平。
现在，这些药物都遇到了瓶颈，我认为这个瓶颈是因为它们只是减少降解。最终，瓶颈将由特定细胞产生的LDL受体数量决定，而我们通过直接提高LDL受体水平突破了这一瓶颈。因此，在许多方面存在共同的主题，但问题在于，约75%接受高胆固醇血症治疗的患者未能达到目标。这些目标必然是雄心勃勃的，因为如果要稳定斑块，胆固醇需要降至约70毫克/分升或更低。
如果要减少斑块或实现斑块逆转（斑块是胆固醇积累导致的血管狭窄），则需要将胆固醇水平降至远低于50毫克/分升。我们方法的优势在于，我们可以通过一次注射、一次输注实现90%的降低，无论起始水平如何，最终胆固醇水平都将达到低于50毫克/分升。
很好。那么我们来谈谈您提到的一些患者亚群，即杂合子家族性高胆固醇血症患者，但显然与纯合子患者以及其他高胆固醇血症患者相比，情况有所不同，治疗标准也有所不同。尽管所有这些患者的LDL水平都升高且都需要治疗。
是的。那么哪些人群是最容易实现的目标，我们明年可以期待哪些首次人体数据？
首先，如果仅从美国来看，美国约有7000万患者或人群的胆固醇水平升高，需要治疗。杂合子家族性高胆固醇血症患者显然是我们LDL受体上调策略的理想治疗对象，这类患者约有100万。其中难治性患者肯定超过一半。因此，从监管机构必然希望了解获益风险比的角度来看，这显然是一个非常明确的利基人群。对于这些患者来说，获益风险比非常明确，因为他们的胆固醇会相对快速地积累，并且在生命早期就有很高的风险发生严重的心血管和动脉粥样硬化性心血管事件。
我们感兴趣并计划扩展到的其他人群包括，例如，已经患有严重冠心病且有进一步事件高风险的患者。这些是下一个扩展领域。因此，本质上，随着我们对安全性的表征，以及监管机构和处方医生对该机制越来越熟悉，我们将从获益风险的角度逐步扩展。但这种扩展周期的优势在于，我们可以通过一种治疗方法、一种药物（即我们的EDIT 401）实现这一目标。
您提到了纯合子患者。我想说的是，纯合子患者实际上意味着他们的LDLR基因两个拷贝都存在功能丧失或功能降低突变。因此，我们预计治疗他们会更具挑战性。现在，如果对一些功能低下的患者进行上调，当然可以降低胆固醇。我们通过PCSK9抑制剂的使用看到了部分验证，它们对纯合子家族性高胆固醇血症患者的影响较小，但仍有一定影响。因此，杂合子患者将是我们的起点，然后我们实际上会相对快速地进入其他亚群，如继发性高风险人群，最终是原发性高风险人群。
好的，那么我们明年可以期待哪些数据？显然，这是首次人体试验，队列规模相对较小。但我们如何解读这些结果？当我们观察不同潜在患者亚群时，我们是否应该期待在试验入组的所有患者中看到一致的效果，或者是否有特定亚群会出现不同的效果？
因此，我认为看待这些数据的方式是，我们计划在2026年底前获得人类概念验证数据，我们正在朝着这个目标努力。人类概念验证的主要重点将是杂合子家族性高胆固醇血症患者。显然，我们必须与监管机构最终确定研究细节，但我们实际上可以观察其他人群或亚群，如我所描述的那些。我想说的是，我们预计效果大小应该是相同的。我这样说的原因是，我们不仅在非人灵长类动物中看到了90%的降低，而且在高脂肪饮食导致LDL胆固醇水平非常高的小鼠中也看到了90%的降低，更重要的是，在LDLR功能丧失杂合子小鼠中也看到了这一效果。
因此，我们已经在一系列动物模型中观察到了效果，这些模型在生理上代表了高胆固醇血症患者群体的不同亚群，并且看到了相似的效果大小。
好的，那么我们来谈谈临床前数据。你们最近展示的数据表明，即使在非常低的剂量下，也能获得出色的LDL降低效果，如您所说超过90%，即使等位基因编辑非常适度。你们最近展示的非人灵长类动物剂量曲线实际上非常平坦。那么我们在人类剂量递增试验中可以期待从低剂量看到什么？我们应该如何看待不同剂量的疗效曲线？
我认为这是一个非常重要的点，到目前为止，在我们探索的剂量范围内，我们看到的剂量反应相对平坦。我们分享的数据显然在非人灵长类动物中限定在1.5mg/kg至4mg/kg之间。我们实际上正在继续进行剂量范围探索研究，将剂量提高到更高水平，只是为了测试安全性，因为到目前为止我们测试的剂量在化学、生理和行为上都被动物很好地耐受。我们实际上也在降低剂量，寻找最低有效剂量。因此，显然当我们获得这些答案时，我们将对人类临床试验中的剂量反应有更清晰的了解。
不过值得一提的是，因为你们是上调蛋白质而不是敲除蛋白质，所以不一定需要编辑肝脏中的每个细胞。
这是一个很好的观点。我们认为我们通过这种增强或上调策略获得了相当强效的方法，因为我们注意到，仅通过10%至40%的等位基因编辑就能实现6倍的上调和显著的降低，这在整个肝脏中差异很大。而且这是整个肝脏的6倍上调，而不仅仅是在编辑的细胞中。
只是在编辑的细胞中。
是的，所以，我们观察的是整个肝脏。显然，当我们查看等位基因编辑时，我们没有逐个细胞的上调数据，显然这是整体的。但我们在10%至40%的等位基因编辑下观察到了这一效果，这约占15%至50%的肝细胞被编辑。因此，这表明我们选择的增强策略驱动了非常强效的效果大小，我认为这非常有价值，并且实际上可能意味着我们可以期待或寻求更好的安全性特征。
那么持久性如何？显然现在还处于早期阶段，但从非人灵长类动物数据到目前为止，或者从理论上讲，我们能得出关于持久性的任何结论吗？
我们只公布了非人灵长类动物长达一个月的数据。我们在小鼠中有三个月的数据，实际上我们看到效果得到了维持。因此，我们的持久性数据非常好。基于其他公司的经验，我们预计会有良好的持久性，坦率地说，甚至可能是终身持久性，其他公司已经进行了体内肝脏编辑。诚然，他们正在进行敲除，但归根结底CRISPR编辑就是CRISPR编辑。我们使用它的方式才是我们的差异化所在。我们实际上在他们的长期动物随访中看到了持久的效果，我认为人们已经公布了长达六个月的数据，实际上CRISPR领域的其他公司已经在其一期研究的早期读数中展示了长达一年的持久性。
我认为我们应该预期编辑是稳定的。但接下来的问题是，细胞会怎样？上调这样的蛋白质是否存在一些根本性的问题可能会降低细胞的存活率？
这是一个很好的观点。这些是我们实际上已经非常仔细考虑过的问题，并且我们实际上感到非常满意。显然，第一个问题是，上调LDLR（顺便说一句，这是一种低丰度蛋白质）是否会对细胞造成潜在风险。因此，与α1抗胰蛋白酶或白蛋白等丰度蛋白质相比，你可以。α1抗胰蛋白酶是一个很好的例子，其中丰度蛋白质的错误折叠突变实际上可能导致肝病。我们预计这里不会出现这种情况。
我们在这方面做了很多工作，因为我们再次处理的是一种低丰度蛋白质。我认为第二个问题是，假设一个摄取大量胆固醇的细胞是否会因此受到应激。但实际上，我们对动物的组织病理学检查显示脂滴没有增加。实际上，脂肪变性问题确实是由甘油三酯而非胆固醇酯驱动的。因此，我们对脂肪变性的理解、我们自己的数据，以及今天我们实际上看到的低风险。
因此，从这个角度来看，我认为情况非常好。我们不认为编辑细胞会给它带来生存劣势。当然，如你所知，当细胞分裂时，编辑会被 daughter细胞继承，两个 daughter细胞都会继承编辑。这与例如附加体不同，附加体只会进入两个 daughter细胞中的一个。
会稀释你的效果。是的，但这让我们想到了安全性。显然，如今基因治疗中的安全性是一个非常敏感的话题。上调在基因治疗和基因编辑中是一种新颖的策略。你们与FDA的初步互动如何，或者这种方法是否存在任何特定的担忧？
嗯，我认为好的一点是，我们尚未披露与FDA就该项目的任何互动。但我会说，我们已经就上调策略与FDA和其他机构进行了多次互动。当然，上调是我们用于上调胎儿血红蛋白或γ珠蛋白以治疗镰状细胞病的策略。显然，我们进行了多次。显然，那是一种离体方法。我们显然已将其转向体内，但仍处于发现阶段。但我们当时在上调方面的互动以及我们自己的经验实际上是非常积极的。
事实上，我们相信这验证了我们通过专注于上调并利用自然发生的人类变异来指导目标选择的公司差异化战略。因此，我想说我们在热血红蛋白上调策略方面的经验，其他人也做过，实际上是由观察到自然发生的人类变异会上调胎儿血红蛋白，并且实际上是耐受良好的，确实可能有益的这一现象驱动的。因此，总体而言，上调策略的一个优点，或者说许多优点之一是，我们实际上已经在临床中拥有了那种经验。这种经验仍在继续，我们已经就该方法与机构进行了大量互动。
好的。您还说过，考虑到冰岛人群中LDLR水平相对于普通人群升高，我们可以依赖冰岛人群的数据来获得安全性方面的安慰。这是有道理的。但您也说过，你们正在将LDLR上调的幅度比他们更大。这是否会改变一期试验中为了感到自信而可能需要的患者数量？
不，我认为不会。显然，这将在我们与监管机构讨论时确定。但总体而言，在许多方面，我们只是在增加一种自然存在的低丰度蛋白质的水平。冰岛人群的上调幅度高达2.5倍，顺便说一句，PCSK9抑制剂的数据也表明达到了这些水平。因此，我们的上调幅度略高一些，并且我们相信，由于蛋白质丰度较低，我们有很强的理由认为这样做是安全的。顺便说一句，这不仅仅关乎监管机构，也关乎我们自己。
我们认为我们能做什么？因此，我们对我们正在做的事情以及对患者的风险概况感到非常满意。
有道理。尽管我通常认为监管机构比申办方更不放心。
实际上，我们经营公司的理念是，我们希望比监管机构更谨慎。这是我们的哲学。你说得有道理。
在结束之前，再问一个关于安全性的问题。你们的非人灵长类动物组织学数据显示，肝脏和卵巢中可能存在非靶向编辑，尽管显然程度很小。从非靶向角度来看，这种方法与其他一些基因编辑方法相比，关注点是否有所不同？
从角度来看，我不这么认为。我们不这么认为。D，这些是我所说的第一遍结果。而且这些编辑水平非常低。我们显然仍在确定哪些特定细胞类型实际上被编辑了，这很重要，因为显然如果你在一个组织中看到非常低程度的编辑或递送，例如性腺，你必须确保你真正担心的是配子。所以。但我们预计，就像其他人在扩大数据集并更详细观察时所看到的那样，这不会成为一个。
不会有特别的担忧。
我预计不会有特别的担忧。我们预计上调策略与敲除策略在非靶向方面不会有特别的担忧。
好的，Amy，我们已经让你准备好了麦克风，所以我想我们得问你一个问题。
当然。
那么关于现金跑道和资金带宽，以及我们可以通过这些初始人类队列获得什么？
当然。Gilmore刚刚谈到了我们的数据以及我们的进展。因此，我们计划在2026年中期（明年）提交IND或CTA。然后显然在2026年底进行人类概念验证。我们目前的现金跑道延伸至2027年第三季度。因此，我们有足够的缓冲来完成这些初步读数并继续推进项目。
太好了。那么，由于时间关系，我们今天的提问就到这里，但非常感谢你们抽出时间。感谢你们的参与。
非常感谢。
好的。