Bob Jahr
David Amselem
早上好，再次欢迎参加第37届Piper Sandler医疗健康年会。我是Piper生物制药研究团队的David Amselem，很高兴接下来由Outlook Therapeutics公司参与我们的炉边谈话环节。今天我们邀请到了首席执行官Bob Jahr。非常感谢您的到来。贵公司即将迎来PDUFA日期，这是一个令人兴奋的时刻，让我们直接切入主题。正如我所说，贵公司的贝伐珠单抗眼科制剂即将迎来PDUFA日期。与FDA的合作之路漫长，但让我们从今年夏天收到的完整回应函（CRL）开始谈起，或许可以为此提供一些背景信息。
以及您最近与FDA召开的A型会议的结果，还有随后的重新提交。我认为这些背景信息对所有听众和在场观众都会有所帮助。当然。
谢谢，也感谢今天邀请我来到这里。今年8月底，我们收到了一份完整回应函，并且与FDA进行了电话沟通，他们实际上鼓励我们申请A型会议。在A型会议之前，我们还与他们进行了一次非正式通话。关于完整回应函的背景，他们指出Norse 8试验未达到其终点，因此未能为Norse 2试验提供用于批准的确认性证据。我认为同样重要的是，我们想明确的是，我们没有任何与 manufacturing（生产）、CMC技术相关的完整回应函问题。
因此，我们在那次A型会议上非常希望聚焦于FDA对North State试验提出的问题。在这个过程中，我们与他们进行了交流。我们想了解那个8周终点的意义，这是我们在SPA（特殊方案评估）中同意的终点，而在第8周时，试验未达到该终点。我们未能达到与雷珠单抗相比的非劣效性终点P值，这与我们在Norse 2试验中看到的结果不同。因此，我们希望与FDA共同了解该终点的意义。
因此，我们也让关键意见领袖（KOL）与他们讨论，例如，从临床决策角度而言，第12周在决定如何延长给药间隔或进行治疗时更具临床相关性。第8周是生物等效性终点。如果是研究两个生物类似药的生物等效性，贝伐珠单抗和雷珠单抗显然不属于这种情况。因此，我们未达到该终点。但我们讨论了该终点的相关性和临床意义。更重要的是，North State试验中的其他证据，如第4周和第12周的数据以及视网膜厚度数据，这些数据明显一致，并且在我们看来，证明了Norse 2试验的结果并非偶然，这也是我们希望确保达到的标准。
我们还与FDA确认，我们并未寻求通过非劣效性来对雷珠单抗提出任何比较性声明，我们也并未试图利用Norse 2的数据来声称优效性或非劣效性。此外，我们还能够讨论我们的给药方案，我们向FDA申请的给药方案与我们在Norse 2和Norse 8试验中使用的方案相同，即每月一次。
好的，这是有帮助的背景信息。我有一个问题，当我们想到湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）时，会想到12周终点和更长期的终点。为什么这项研究中会有8周终点呢？确实存在这个问题。
8周是SPA中商定的终点，因为从生物等效性角度而言，这是曲线中最陡峭的部分。因此，这是我们与FDA在当时商定的内容。当我们为North State试验签署SPA时，其他终点也是次要终点，并非探索性终点，但那是试验的主要终点。这主要是因为从他们的角度来看，这是一个能够显示生物等效性的终点，所以他们希望以此为重点。我们原本希望以12周为终点，但最终签署的SPA中确定的是8周终点。
明白了。您提到了Norse 2试验，我们刚才也谈到了，但还有Norse 8试验，这是一项成功的研究。在我们深入探讨Norse 8试验的结果之前，请先给我们介绍一下该研究的背景以及开展这项研究的理由。
North State试验是一项充分良好控制的试验。正是这项试验中，我们未达到8周终点。因此，我们在这一个终点上失败了。但Norse 2试验是一项为期一年的试验，我们证明了与雷珠单抗相比的非劣效性，实际上是优效性。因此，关于确认性试验的证据，当FDA要求我们进行两项充分良好控制的试验时，这就是我们商定的试验设计，因为第一项试验的持续时间刚刚超过12周。
这是一项设盲研究，但我们也希望确保达到FDA对“充分良好控制”的定义标准。
明白了，明白了。好的，让我们进一步深入数据。在第12周时，眼科制剂的视力表检查结果在数值上与雷珠单抗非常接近。这一点是存在的。我们应该如何看待这一结果的意义以及FDA对此的看法？此外，两组的视网膜厚度变化也非常相似。因此，当我审视您的临床项目时，我注意到虽然错过了8周的终点，但在其他方面似乎满足了多项标准。
是的。因此，请帮助我们理解这一背景。
是的，我的意思是，我们相信所有数据点都清楚地表明NAVA有效且非常有效。它已在欧洲获批，视力表评分在标准范围内，例如，每一行你希望改善多少个字母。当我们与其他已获批的抗VEGF药物进行比较时，获批药物的平均和中位字母改善数与所有已获批的抗VEGF药物高度一致。因此，这表明我们正在展示类效应，同时在该类别中具有非常一致的临床改善效果。
它并非与众不同。我认为另一部分是视网膜厚度。从医生的角度来看，这是他们在眼中观察的一个方面，用于证明抗VEGF药物正在减少视网膜厚度，也就是导致视力受损的液体。现在，视网膜厚度的改善与视力改善的具体相关性（例如能多读出多少行字母）并不明确。然而，这是我们的医生将其用作药物有效性的明确指标。
正如您所提到的，在North State试验中，贝伐珠单抗组和雷珠单抗组的视网膜厚度完全相同。
我们讨论了Norse项目的安全性和耐受性。非常好。
安全性和耐受性非常一致。这是其中一个方面，特别是可预测性和安全性。如果您看看复方贝伐珠单抗存在的一些挑战，那就是每个注射器中的药物不一致。我们从德国和英国已商业化地区的医生那里听说，他们对我们的产品非常放心，因为这是一致的产品，每次注射的产品质量都相同。因此，我们在Norse项目中观察到了一致的安全性和耐受性。
在我们讨论美国的商业前景以及复方贝伐珠单抗的作用之前，这方面有很多历史背景，我们肯定想涵盖这些内容。但或许先总结一下监管方面的内容，可以说FDA在完整回应函中以及随后不久的A型会议中，是否只是希望获得更多关于整体数据的背景信息？我的意思是，这样描述是否恰当？这一过程进展迅速。你们收到了完整回应函，很快召开了A型会议，然后提交了申请，之后获得了1类审评，并在年底前迎来PDUFA日期。
因此，当FDA指出未达到终点时，在完整回应函之后通常不会看到如此迅速的进展。那么这样理解是否正确？
是的，我不想代表他们的想法或进行预测，但我肯定会说，当我们收到完整回应函时，我们直接与FDA进行了沟通。我们召开了非正式会议。我们真的想倾听并理解他们的观点，首先，我们是否能就North State试验是一项充分良好控制的试验达成一致。我们理解他们认为试验未达到终点。他们希望就此进行讨论，并真正将其与North State试验中我们认为可支持批准的确认性证据放在一起进行背景分析。
因此，是的，我认为您的描述非常恰当，即我们坐下来倾听他们的意见。我们知道，在我们收到的第一封完整回应函中，他们明确表示，“您需要进行另一项充分良好控制的试验。”这在完整回应函中有明确说明。但完整回应函并未要求我们必须进行另一项试验。当然，如果我们愿意，我们本可以进行。
当然。
因此，我认为这是另一个重要方面，此外，正如我所提到的，我们没有任何与CMC或生产相关的问题。因此，问题定义得非常明确且具体。因此，我认为这帮助我们能够非常迅速地对他们做出回应。
好的，这很有帮助。让我们转向美国的商业前景。用于湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的复方贝伐珠单抗已经使用了很长时间，实际上自从雷珠单抗问世以来就开始使用了。我们谈论的是多长时间，二十年？
差不多20年了。
是的。那么请帮助我们理解您如何看待贝伐珠单抗眼科制剂在美国的机遇，并提供一些关于该分子用于湿性年龄相关性黄斑变性的超说明书复方使用的背景信息。我知道这有很长的历史，但我认为这些背景信息会有所帮助。
是的，每年大约有不到300万次复方抗VEGF治疗注射。好的。我想说，对于大多数人（并非所有患者），但几乎50%的患者，通常会将复方贝伐珠单抗作为一线选择。正如您所说，它已经存在了很长时间，医生们对它非常熟悉，而且他们能够在当天就在办公室进行注射，让患者开始治疗。在过去几年中，随着Bismo、IVHD和Pavlou的获批，显然出现了一些新的进展。
因此，市场在一定程度上向长效制剂转移。但大多数或绝大多数患者仍会从贝伐珠单抗开始治疗。这正是我们的特定市场所在。我们不是生物类似药。我们有自己的NDA（新药申请），将拥有自己的BLA（生物制品许可申请），并且将拥有自己的ASP（平均销售价格）和报销代码。因此，我认为非常明确的是，我们关注的是贝伐珠单抗市场，并宣称我们是首个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的贝伐珠单抗。
我们的顾问和关键意见领袖多年来一直迫切希望这款药物获得批准，您可以想象，如果我们经历了完整回应函的过程。因此，我们知道有广泛的群体在期待这一批准。在不同的视网膜专科医生中，获得质量和数量均一的复方贝伐珠单抗一直存在挑战。
或许我在这里有些主观，但考虑到复方药物普遍存在的所有挑战，而且这是一种玻璃体内注射剂，我们竟然在近二十年内一直接受使用复方贝伐珠单抗进行玻璃体内注射，这几乎令人震惊。这更多的是一种评论而非问题，但很想听听您的看法。
我认为重要的是，因为目前还没有FDA批准的版本，所以您也无法从MedWatch计划中获益，或者以标准化格式报告任何不良事件（IOI）等。因为他们不需要报告这些。因此，我们听到的所有轶事都确实在现实中发生。因此，我认为真正重要的一点是，我们带来的是高质量的产品，其生产经过了在欧洲和美国商业化所需的检查，这是任何其他复方贝伐珠单抗都没有做到的。
因此，这本身就是我们的一个差异化优势。更重要的是，您可以确信贝伐珠单抗的疗效。此外，我们在整个开发过程中都观察到了一致的安全性和有效性。
您谈到了大约300万次注射。目前这在总体注射量中占多大比例？如果您要大致划分贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普（Eflibishep）的市场份额，目前的情况如何？
雷珠单抗的市场份额历来较低，显然阿柏西普（Eylea）占有较大市场份额。Bivismo正在增长。根据索赔数据，贝伐珠单抗约占所有抗VEGF注射索赔的44%。
想听听您对IAH HD和Babismo的看法。您提到市场正在发生变化，但现在也出现了PAV Blue（Pavlou）。安进（Amgen）对其的上市推广相当成功。那么您如何看待Bismo、Alia hd、PAV Blue这些新进入者（或者说较新的进入者）随着时间的推移对贝伐珠单抗产品（不是复方，而是任何贝伐珠单抗产品）使用的影响？换句话说，您认为市场会萎缩，还是由于可负担性问题，它仍将作为一线选择保持稳定地位？
是的，我认为它仍将是一线选择。竞争当然会更加激烈。您知道，现在有了更多的治疗选择，而且“好日子基金会”（Good Days foundation）在去年对可负担性产生了影响。阿柏西普生物类似药进入市场，这将对其定价产生一些下行压力。此外，支付方将如何解决可负担性问题并提供获取途径也很重要。通常，医生有时会先尝试作用时间较短的药物，然后再决定是否使用长效药物。
但我认为真正的关键在于可负担性和获取途径。
好的，让我们谈谈美国的定价。或许现在谈论这个还为时过早，显然您首先希望获得批准，这是首要任务。但定价显然很重要。我们谈到了可负担性。您如何看待产品的定价？请介绍一下目前复方贝伐珠单抗的定价情况，以及品牌产品甚至Pavlou的定价。
是的，我的意思是，较新的药物通常在定价范围的最右侧，而生物类似药则在左侧。复方贝伐珠单抗则在更左侧。我们的独特之处在于，我们尚未公开宣布定价，但我非常有信心，我们有一个公开宣布的良好定价区间，例如在德国和英国我们可以运营的定价。我们确实需要重新评估可负担性的变化，特别是针对联邦医疗保险（Medicare）和联邦医疗保险优势计划（Medicare Advantage），以确保我们能够提供可负担的产品。
我认为另一点是，对NIT和ASP（平均销售价格）的管理纪律。我认为一些其他成功上市的产品在这方面做得很好，这也是我们想要做的。因此，您可以看到一个范围：长效新药在最右侧，复方贝伐珠单抗在最左侧，生物类似药在中间。如果我们参考其他市场，我们的定价可能在生物类似药定价附近。
我预计，除非美国市场动态发生变化，否则我们的定价可能也会在该区间附近。好的。
那么从长期来看，您提到未来几年会有更多阿柏西普生物类似药上市。目前安进是唯一一家，但未来会有更多。因此，理论上该类别会面临一些定价压力。那么我的问题是，长期来看，您认为定价动态会是持续的压力点，还是即使阿柏西普生物类似药的存在增加，定价仍有稳定空间？
如果我们有幸获得批准，我们将是首个也是唯一一个获批的贝伐珠单抗，复方贝伐珠单抗不会与生物类似药的定价或报销挂钩。但这需要一定的管理纪律。我确实认为，特别是在“购买并计费”（buy and bill）领域，医生们想要的是在采购、可负担性和报销方面的可预测性。这需要一定的纪律，以便提供这种可预测性。这样就不会出现之前一些生物类似药上市时的情况，即报销倒挂，不得不退出市场以重置ASP。
因此，我认为从“购买并计费”领域来看，我们可以参考肿瘤生物类似药的良好案例，看看他们如何管理价格、提价和报销。因此，有很好的案例可以遵循，即使有新进入者，也能保持定价稳定。新进入者总会带来一些变化，但我认为，为了让支付方、医疗服务提供者和患者不必担心能否负担、是否需要在一个季度到下一个季度之间改变治疗选择，保持一定程度的稳定性符合各方利益。是的。
我想，从我们讨论的定价区间的左侧开始，即使有更多阿柏西普生物类似药进入市场，这可能也会让您处于有利地位。好的，美国的商业基础设施，谈谈您需要建立什么。需要多少现场销售人员、医学科学联络官（MSL），以及总体的上市和商业化支出。
是的，我们尚未公开这方面的具体数字。但显然，特别是在8月收到完整回应函之前，我们已经做好了充分准备。首先，现场销售人员和医学科学联络官。幸运的是，贝伐珠单抗及其作用机制（MOA）已被充分了解。但我们会收到很多关于超说明书使用的问题，这时就需要医学科学联络官。我认为市场准入和现场报销管理也至关重要，因为这些医生办公室确实依赖于订购和报销能力。因此，当我考虑整体团队构成时，我们曾提到商业团队规模在30到50人左右。至于其中有多少是内部招聘，多少是与外部合作伙伴合作进行现场报销和医学科学联络，这还不确定。但我认为，视网膜专科领域在过去几年出现了相当多的整合，例如RCA和Syncora。
因此，决策制定和控制权更加集中，这意味着我们不需要那么多现场销售人员。如果我们要推出一个全新的作用机制，情况就会不同。
是的。
因此，我们在构建上市模型时会考虑到这一点。此外，由于我们不需要解释全新的作用机制，我们可以以更创新的方式利用资源，确保我们解决可负担性和市场准入等问题。
明白了。我想提出一个重要的问题：一旦有获批的贝伐珠单抗眼科制剂，您认为从复方制剂转向获批产品的节奏会如何？我假设复方制剂不会立即消失，但获批产品显然比未获批产品更优。那么您如何看待捕获当前贝伐珠单抗业务份额的能力？
基本上，我们目前正在更新这方面的工作，因为显然我们在2023年之前做过相关研究，而市场已经发生了变化。根据医疗服务提供者和他们的办公室经理告诉我们的信息，我们有能力捕获部分市场份额。但要做到这一点，你必须具备基础设施和信心，例如编码、计费和报销系统，你需要对这些系统的设置有充分信心。当然，有些复方贝伐珠单抗的用途我们在初始阶段不会获得适应症批准。
因此，我认为重要的是患者和医生仍然有选择的权利。在过去两年中，我们看到一些复方制剂生产商退出了市场。也有一些预充式注射器出现了召回。因此，这取决于具体情况。此外，还存在机构风险，例如某些机构或诊所会通过知情同意书告知患者，“我们将不再使用复方制剂”。这种转变的速度如何？首先，在我们获批后不会立即发生，因为我们仍需将产品推向市场和渠道。
因此，观察这一过程会很有趣。显然，在GLP-1领域，Allcompos等公司推出的其他产品展示了复方制剂生产商在新产品进入市场时的行为和表现。因此，我们可以参考这些案例。
在剩下的大约90秒时间里，想谈谈欧洲市场。该产品已在英国和德国上市，谈谈在这些国家的推广进展。
当然。我们显然在2024年12月底获得了批准，差不多是一年前，在英国，我们在夏末开始商业化，即6月底7月初，所以仲夏时节，两国都有了首批患者使用。德国是一个非常大的贝伐珠单抗市场，但也存在一些内在的进入障碍。但我很高兴地说，我们与 sickness funds（疾病基金）的市场准入率约为77%。因此，我们有良好的准入。我们目前正在德国的anmog流程中进行定价谈判。我们已经激活了一些医院。因此，每周我们都在激活更多客户。我会说进展可能稍慢一些。
但部分原因也是因为我们非常迅速地进入了市场。因此，我们继续看到在完成所需的测试和批准方面势头不断增长。在英国，我们覆盖了英格兰、苏格兰和威尔士，早期使用率也非常好。英国的贝伐珠单抗市场规模相对较小。但就在今天宣布，我们成功进入了一个招标项目，因此我们在那里的竞争非常有效。
我认为这需要更多时间，但我不会说它落后于其他在这些国家上市的产品。在进入市场时，总会遇到一些障碍需要克服。
在欧洲上市，再快速问两个问题。我的理解是德国是更大的贝伐珠单抗市场。
德国使用的贝伐珠单抗更多。德国几乎占整个欧洲贝伐珠单抗市场的50%。
哇哦。
好的。
那么其他国家的上市计划呢？
奥地利我们计划在年初进入，荷兰和苏格兰将是下一波，然后我们将评估其余国家的报销定价。
好的，非常精彩。我的时间到了，谢谢Bob，也感谢在座的各位观众。
谢谢。
Sa. Sam.