Mario Alberto Accardi（食欲素项目总裁）
Biren Amin（Piper Sandler）
好的。我想欢迎各位参加Piper Sandler医疗健康会议。我叫Baron Amin。我想欢迎我们的下一家公司。我们有请Centessa Therapeutics及其Rexon项目总裁Mario Alberto Accardi。欢迎Mario，很高兴您能参加。我知道我们在过去几个月里聊了很多。显然，公司有很多令人兴奋的发展和数据集。在我们深入探讨该项目之前，您能否先谈谈Rexon和激动剂平台，以及潜在的差异化属性，然后我们再深入讨论各个项目。
当然。嗨Bjorn。嗨Ron。很高兴来到这里。感谢您的邀请。那么，退一步说，合成药物方面。我们是一家临床阶段的生物技术公司，主要专注于神经科学家们发现的最令人兴奋的靶点，即食欲素生物学、食欲素激动作用。对于我们Centessa来说，这是一个极其令人兴奋的时刻。我们最近更新了先前的二期研究，该研究涉及大约55名患者，涵盖发作性睡病1型、2型和特发性嗜睡症的前几个队列。实际上，我们是第一家在所有三种适应症中展示出稳健数据集的公司，在所有三种适应症中都具有临床意义、明显的统计显著性、疗效和终点指标。
这对我们来说确实是一个关键的里程碑，因为它有助于巩固我们公司作为专注于食欲素领域的地位，并利用这一数据集推进临床开发的下一阶段。我认为您在介绍中也提到了，我们在这里打造了一个平台，因为我们不会止步于我们的领先资产ORX750。我们的管线中还有其他分子。ORX142目前处于一期临床阶段，并将于2026年第一季度进入患者研究。ORX489也将于2026年第一季度开始一期研究。
这些是目前临床开发中一些最有效和最具选择性的食欲素2激动剂。这一产品组合使我们能够超越罕见的嗜睡症领域。这就是为什么发作性睡病2型和特发性嗜睡症的二期更新对我们如此重要，因为我们认为这确实有助于降低许多其他非食欲素缺失适应症（包括神经退行性疾病和精神疾病）的风险。因此，对我们来说，随着我们推进项目和资产，这确实是一个新篇章的开始。
显然，除了发作性睡病、NT1、NT2、IH之外，在神经精神疾病领域还有很多广泛的潜力。但我想聚焦于ORX750在NT1、NT2、IH方面的机会，您如何看待每个领域的患者数量？显然，我认为每个人都认为NT1的风险较低，因为该类别中已有其他食欲素激动剂的数据集。但请谈谈您在NT2和IH中的数据集，以及这如何降低这些队列的风险。
是的，当然。我认为有很多疑问是，食欲素激动剂最终是否会在发作性睡病1型之外起作用。请记住，在NT1中，食欲素激动剂本质上是为该疾病提供功能性治愈。您正在模拟一种缺失的肽，称为食欲素。我们非常兴奋的是，在我们的第二个剂量1.5毫克时，我们展示了潜在的同类最佳 profile，基线变化超过20分钟。一半的患者在MWT（维持清醒测试）中绝对值超过30分钟，ESS（Epworth嗜睡量表）从19降至5，这是一个巨大的差异。这确实表明这些患者的情况非常、非常好。
可能在下午晚些时候，猝倒症的抑制率降至0.13的发生率比。所以确实是非常、非常好的疗效 profile，且耐受性非常好，1.5毫克队列中没有视觉障碍。请记住，这对我们来说只是开始，因为我们正在进行更高剂量的递增，目前有50名患者正在所有三种适应症中接受更高剂量的治疗。NT2和IH队列在很多方面都降低了风险，因为我认为这是第一个稳健的数据集，表明在没有食欲素水平降低的适应症中，您实际上可以实现有意义的疗效，正如您可以想象的那样，这为许多其他适应症开辟了道路。
在NT2中，在我们4毫克的第二个剂量下，我们实现了超过10分钟的基线变化。而目前没有获批的药物。现有的标准治疗没有显示出超过10分钟的基线变化。所以这是一个非常好的迹象。在NT2中，4毫克剂量的ESS从15-16降至8。再次，恢复了正常指标，根据ESS嗜睡量表。在IH中，同样在第一个剂量水平2毫克时，在MWT和其他疗效指标上显示出临床显著和统计学显著的效果。
因此，在所有三种罕见嗜睡症中确实展示了同类最佳的潜力。我们有一种药物可以用于这三种适应症，这很重要。这些适应症之间有时有很多重叠。因此，有一种单一资产用于所有三种适应症非常重要，而且显然耐受性非常好。
您提到了NT2和IH中的MWT改善，NT2中超过10分钟，IH中具有临床意义。我认为公司尚未披露确切的差异值。当我们与临床医生交谈时，投资者也有疑问，MWT的正常化标准是什么？公司希望通过这些profile实现什么目标？因为该领域有几家公司，它们都以不同方式呈现数据。因此，我认为每个人都在试图理解如何分析这些数据，以便将其转化为现实世界的应用，以及对临床医生和患者来说什么是重要的。
当然。批准的终点是基线变化。因此，关注这一点非常重要，尤其是在NT2等适应症中，基线可能有很大差异。它不像发作性睡病1型在MWT上的profile那样均一。因此，关注基线变化非常重要。根据美国睡眠医学会指南，MWT需要改善2分钟，ESS需要降低2分钟才能被认为具有临床意义。这也说明了患者目前接受的标准治疗的效果，当然，这些治疗在治疗领域中也有非常重要的地位。
但我认为这让您了解到食欲素激动剂可能为这些患者带来多大的益处。通过看到这些更大的基线变化。现在，关于什么是正常的清醒状态？例如，在ESS上，患者需要低于10才能被归类为正常。我们在NT1中达到了5，这表明症状控制非常好，一直持续到下午晚些时候，因为ESS中的问题包括患者在下午的表现。
同样，对于猝倒症。如果猝倒症发生率比为0.13，这意味着全天晚些时候的猝倒症控制非常好。因此，我认为从不同角度看待这些不同的终点指标非常重要。
是否有人担心MWT过高？
我认为可能有。请记住，MWT的上限是40分钟。所以40分钟是一个人为的上限。这并不意味着您需要达到40分钟才能被视为正常。我认为您提出了一个非常重要的观点，即发作性睡病患者的生活不会在下午4点（维持清醒测试的最后一个时段）结束。如果您还记得，有四个时段，持续八小时，从上午10点开始，最后一次读数在下午4点，但生活不会就此结束。这就是为什么查看其他指标非常重要。
猝倒症发生率、ESS、患者报告结果。我们在NT1中ESS得分为5，这表明直到下午晚些时候症状控制都非常好，因为ESS中的问题涉及患者在下午的情况。
同样，对于猝倒症。如果发生率比为0.13，这意味着直到一天的晚些时候猝倒症控制都非常好。因此，我认为从不同角度看待这些不同的终点指标非常重要。
您提到了持久性。MWT在2小时、4小时、6小时和8小时进行测量。我们倾向于查看平均值，公司通常呈现平均值，而不一定是6小时和8小时的数据。您能否谈谈ORX750在临床试验中这四个时间点的持久性profile，以及能够在一天中较晚时间看到活性的重要性？
我们尚未披露各个时间点的数据。如果我没记错的话，竞争对手也没有披露，因为这显然是可以推断PK/PD的敏感数据。但这里有一个提示。我们在一期研究中展示了各个时间点的数据，在睡眠剥夺的情况下。晚上11点服用5毫克，效果持续到早上7点都非常稳定，且如果您查看早上7点的数据，患者的基线约为10分钟（类似于某些NT2患者和更广泛的罕见嗜睡症患者的预期基线），而我们的患者达到了近35分钟。这表明该药物在白天具有持续的疗效，因为该药物首先被设计为每日一次（QD）药物，其CMAX与AUC比率相对平坦，AUC延长，以便通过QD剂量将症状控制延长到一天的晚些时候。在所有测试剂量中，我们都有完全的剂量线性。在一期研究中，我们测试的剂量高于4毫克，也有完全的剂量线性，且起效迅速，PK完全线性，我认为这体现了该药物优质的PK特性。
话虽如此，在我们的二期研究中，我们也有分剂量给药的选择。我们在一期研究中也使用了分剂量，不是因为我们必须这样做，Biren，而是因为我们想引入更多的灵活性。为了您提到的，什么是良好的疗效阈值？如果让患者能够控制何时服用第二剂，那么这只是我们工具箱中的另一个潜在竞争优势。因为您可以从QD药物转为分剂量给药，但如果是每日两次（BID）药物，则无法转为QD药物，这是有道理的。
这很有趣。并非每个患者都是相同的，也不是一刀切的。因此，对于希望分剂量给药的患者来说，这显然提供了选择性。因为QD可能并不适合所有人。
完全正确。我们认为关键在于灵活性。几周前，我们已经从二期研究的这些队列中选择了一些剂量水平进行更新，并且对我们在三种不同适应症中的潜在同类最佳profile非常有信心。但我们希望满足100%的患者体验。那么，如果有些患者想熬夜到晚上11点或午夜怎么办？我们希望能够通过ORX750为他们提供这种选择。这就是为什么在二期研究中进行剂量优化很重要，这样当我们在2026年第一季度开始注册项目时（可能针对一种适应症，也可能针对所有三种），我们真的需要等待接下来50名患者的数据。届时，我们将涵盖所有方面，正如您所说，为患者提供最大的灵活性，因为显然不同的人有不同的需求。也许患者需要开车回家。也许患者需要在某个晚上熬夜。
提供这种灵活性很重要。如果您有一种药物由于某种原因不能更高剂量给药，没有治疗指数，没有足够的效力来延长作用时间，那么就会很困难，因为那时您可能需要引入多种给药方案。
所以您提到，除了已披露的数据外，您还对另外50名患者进行了更高剂量和分剂量给药。
当然。我们在QD方案中使用了更高剂量，也在研究分剂量给药。
我们何时可以期待这些数据？
是的，我们将在2026年第一季度提供更新。同时可能会有更多关于注册项目设计的信息。但除此之外，我们没有给出更多指导。我们真的需要看到接下来50名患者的数据，然后决定是更新所有三种适应症的数据、哪些队列的数据，还是可能一种适应症的数据。因此，我们需要看数据如何呈现。
关于您可能在2026年第一季度启动的三期注册项目，您会同时启动所有三个队列，还是根据二期研究的结果分阶段启动？
我们有完全的灵活性。完全正确。这取决于接下来几周、几个月内完成的队列，看看我们在第一季度的情况，以及是否准备好同时启动所有三个，或者可能错开几个。我们现在有完全的灵活性。我们对在第一季度启动注册项目非常有信心，对药物的profile也非常有信心。基于已披露的数据，我们真的没有看到任何定义该药物治疗指数的不良事件。因此，我们希望继续从ORX750中提取尽可能多的疗效，以满足100%的患者需求。
关于分剂量给药，第一剂和第二剂之间的时间差是多少，患者服用第二剂的理想时间差是多少？
这是我们在二期研究中正在研究的内容之一。我们正在做所有这些工作，以便为注册项目做好准备。因为您真的不想在注册项目中尝试不同的剂量，而这些剂量您之前没有探索过。我们希望确定，如果我们给予X剂量，就能得到Y效果。这就是为什么我们希望完成二期研究，以便能够充满信心地进入注册项目，并最终提供同类最佳的资产。
分剂量给药方案与QD方案相比，不良事件（AEs）的风险如何？例如，由于第二剂在一天中较晚时间服用，是否有更高的失眠风险，或者您认为这真的不应该是一个风险？
是的，我不太担心失眠，我认为您之前也提到过这一点。您几乎希望给药直到患者出现失眠，因为您总是可以减少剂量。但反之则不行。如果您有一种药物由于某种原因不能更高剂量给药，没有治疗指数，没有足够的效力来延长作用时间，那么就会有问题，因为那时您可能需要引入多种给药方案。
关于分剂量给药，我不会说这会增加失眠风险，而只是增加了灵活性。实际上，第二剂的时间可以根据患者的需求进行调整，作为增加灵活性的副产品。显然，因为分剂量给药的CMAX比QD剂量低。我们将观察这是否会从耐受性角度改变任何事情。同样，不是因为我们必须这样做。ORX750的耐受性非常好。我们只有一名患者退出，原因是多尿，但该患者有尿失禁的既往病史。因此，我们对该药物的耐受性profile非常满意。但显然，作为副产品，我们也将观察分剂量给药是否会带来任何其他有益的特性。
二期研究的治疗持续时间为两周。当进入三期研究时，终点可能为八周。那么两周的MWT疗效与八周的相关性如何？您对设计每个三期研究的效应量有多大信心？
是的。在我们的案例中，主要分析是在两周时进行的。采用双盲随机交叉设计。因此，每个患者作为自己的对照，这就是为什么我们的研究具有如此高的统计显著性。我们现在已改为四周的平行设计。我们略微增加了患者数量，以适应不同的设计。我们做出这一改变是因为最初我们希望快速有效地测试。交叉研究需要的患者更少。一旦我们看到入组进展非常顺利，患者对ORX750的热情很高，我们就转为四周的平行设计。
然而，我认为竞争对手已经回答了这个问题。如果您查看两周的数据集，在NT1和NT2的不同终点中，一旦达到两周，效应量会持续到八周及以后。因此，我们对使用两周数据来选择长期治疗的剂量非常有信心。
公司谈到了同类最佳profile。如何定义这一点？是基于MWT差异、MWT、猝倒症、ESS，还是耐受性？或者可能是这些因素的组合？
我认为，作为同类最佳profile，应该综合考虑所有证据。您需要查看不同的疗效指标：MWT、ESS、每周猝倒症发生率。您显然还需要查看耐受性。将所有这些放在一起，现在我认为我们在NT1、NT2和IH中的潜在同类最佳地位非常明确。我们是第一家在特发性嗜睡症中展示稳健研究的公司，而且是在测试的第一个剂量水平2毫克时。因此，这在很大程度上是综合证据的结果。
显然，作为二期研究的一部分，我们还在收集许多有趣的数据点。我们正在进行PSG（多导睡眠图）、PBT（多次睡眠潜伏期测试）、SST（维持清醒测试）、执行功能、认知等其他终点指标的研究，这些指标显然将有助于注册项目的剂量选择，尽管我们尚未看到这些数据。
关于ORX750项目在认知、注意力、专注力方面的任何轶事证据？我们谈到了在发作性睡病之外的更广泛潜力，以及其他神经精神疾病，您能否从次要或 tertiary终点中收集到任何可能应用于ORX142的信息？
说得对。这正是我们在罕见嗜睡症研究中查看所有这些其他终点的原因，以帮助降低其他适应症的风险。到目前为止，我认为许多其他食欲素激动剂已经表明，食欲素激动剂可以在认知、执行功能、疲劳甚至情绪方面显示出有益影响，这并不奇怪，因为食欲素系统与所有这些通路都有关联。我认为这就是为什么我们对NT2数据集如此兴奋，因为它确实有助于降低许多没有食欲素水平降低的更广泛适应症的风险。
如果您考虑许多神经退行性疾病和精神疾病，其中存在情绪、执行功能、认知、过度日间嗜睡（EDS）、疲劳等问题，EDS在许多其他适应症中也非常普遍，我们对推进ORX142和ORX489在这些多种适应症中的研究感到非常兴奋，我们真的将罕见嗜睡症领域视为冰山一角。我们认为这类药物可能成为神经科学的下一个重要类别。
ORX142已经完成了健康志愿者研究。与ORX750的一期数据相比，ORX142的PK profile如何？
我很想告诉您更多，因为ORX142的PK profile非常令人兴奋，我们认为它非常适合某些需要长期持续暴露的适应症，甚至可能需要超过清醒阈值，以帮助缓解我们刚才描述的一些症状和终点。因此，我们没有提供更多信息，但所有资产的PK profile都非常不同。它们都非常有效，非常具有选择性。我们之所以能够组装这些资产，要归功于我们从公司成立之初就开始使用的独特结构生物学技术，我们获得了该技术的许可，这真的帮助我们设计了这些高质量的资产，从化学角度来说，这就像大海捞针，非常难得。
从知识产权（IP）角度来看，这是否给了你们战略优势？
所有的IP都是由我的 medicinal chemistry团队从头开发的，我们成功解析了结合口袋的高分辨率共晶冷冻电镜结构。这个结合口袋非常紧密。我们确切地知道激活食欲素2受体以驱动食欲素能传递所需的残基。然后我们在这些精心设计的小分子中构建了所有的PK特性，然后围绕这些小分子创建了IP保护模式。因此，我们对IP也非常有信心。IP保护期一直延续到2040年以后，所有都是自主开发的。
那么ORX489与ORX142相比如何定位？
ORX489同样针对这些神经退行性和精神疾病，其PK profile可能适合特定的适应症，而ORX142适合其他适应症。同时，它们是不同的资产，这意味着非常不同的商业动态，并允许我们用不同的资产针对非常不同的适应症，但使用相同的药物类别。
我想我们的时间快到了，但祝贺你们取得的所有进展。期待明年看到ORX750的更多数据以及三期研究的启动。这需要大量的努力，我相信其中付出了很多工作。祝贺您和您的团队。
谢谢Biren，感谢您邀请我们。
谢谢。