Bo Cumbo（总裁兼首席执行官）
Biren Amin（总裁）
我是山姆。滴答，滴答，滴答。是山姆。萨。
萨。好的，很好。
我们开始吧。欢迎各位参加Piper Sandler医疗健康会议。我是Biren Amin。接下来，我要欢迎Solid Biosciences公司，今天与我们一同出席的是该公司的总裁兼首席执行官Bo Cumbo。欢迎Bo。
好的，谢谢Baron。谢谢。
或许可以先从整体层面开始。显然，贵公司专注于基因治疗领域。能否谈谈在管线方面的重点，以及贵公司如何与早期开发的基因治疗一代产品形成差异化？
好的，我认为，Solid Biosciences是一家非常独特的小公司。我们是一家精准基因 medicine公司，主要专注于基因治疗。主要疾病领域包括杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy）、弗里德赖希共济失调症（Friedreich's ataxia）、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速T型和NT2型（CPVT T and NT2），此外我们还有一系列其他心脏基因治疗项目。我们打造了自己的平台，因此我们相信，要实现第二代、第三代基因治疗，关键在于递送系统。所以我们自主研发衣壳、启动子，采用双质粒以提高 manufacturing的纯度，我们在这方面投入了大量时间，以便开发出更好的下一代项目。
因为作为一种治疗方式，基因治疗需要摆脱第一代递送工具，无论是RH74、AV9、AV8等衣壳。然后转向更好的启动子，并尝试通过使用双质粒和其他技术提高纯度。所以这是一家非常令人兴奋的小公司。我们目前有很多进展。
目前的领先项目是SGT003。
没错。
用于杜氏肌营养不良症的基因治疗。
没错。
显然，过去一年该领域备受关注。能否介绍一下该项目有何差异化之处？我记得贵公司已经公布了一期试验的早期数据。或许可以分享一些该试验的见解，以及它与Sarepto的Zelvinis相比有何本质区别？
好的，我们做了很多公司没有做的事情。我们放弃了旧项目，全面审视了开发真正下一代杜氏肌营养不良症基因治疗所需的要素。我们从头开始重建。我们改变了制造平台，更换了衣壳。这款SLB101是一种全新的衣壳，从未在人体中使用过。我们使用这些RGD肽，它们靶向骨骼肌和心肌的两种整合素受体。在小鼠和人心肌细胞中观察到的结果，似乎都在人体中得到了转化，这非常令人兴奋。
此外，我们的构建体是此类构建体中唯一包含R16、R17重复结构域的。拥有该结构域后，实际上可以募集其他蛋白质。其中一种叫做nnos。nnos在人类生命中对于增加血流量、减少纤维化炎症至关重要。我们认为这将对这些患病儿童产生巨大影响。我们还可以募集其他一些我们正在研究的蛋白质，看看它们如何影响心脏，例如Cavin 4。因为我们观察到了心脏变化的早期信号，我们最初是为了安全性而关注这一点。
然而，我们注意到所有射血分数较低或低于正常水平的男孩，他们的 cardiac output都有所增加。起初我们并不完全明白原因。现在我们开始了解一些可以募集的其他蛋白质，例如Cavin4，它有助于心脏中的ZRK磷酸化，再加上NNAs以及我们能够重现的高水平beta src和delta src。我们认为这将对这些孩子产生巨大影响。到目前为止，我们已经给药了相当数量的患者。这个项目非常令人兴奋。
关于这30名患者，我记得贵公司披露计划在2026年上半年与FDA举行会议。将分享多少来自这30名患者的数据？我猜必须分享所有安全性数据，但从疗效指标角度呢？
好的，我们有数据，但尚未进行分析。我们之所以这样做，是为了确保与FDA就统计计划和外部对照的使用进行沟通。让我们退一步说。我们原计划在第四季度召开一次会议。那次会议本打算讨论一系列问题。我们只有一小时与FDA交流，所以我们决定将那次会议拆分为三次会议。抱歉。
我们将在第一季度初开始举行这些会议。第一次会议将讨论我们在非美国国家进行的双盲安慰剂对照试验。我们认为这对FDA非常重要，因为如果我们寻求加速批准，FDA在2024年12月发布的指南中指出，只要开始给药注册试验，就可以获得加速批准。我们很快就会开始注册试验的给药。因此，当我与FDA开会讨论外部对照时，他们会知道我们已经开始了该试验的给药。
我认为这将有助于对话。但回到数据的问题，我们希望与FDA沟通，讨论统计计划，讨论如何使用外部对照。这样我们就不会窥探数据。如果提前向所有人展示所有数据，FDA可能会说，你们已经查看了所有数据，而我们并没有这样做。表达是一回事，临床终点是另一回事。因此，我们只是暂不公布临床终点数据，但我们拥有所有数据。
一旦获得FDA对外部对照的认可，你们就会分析数据吗？或者你们是否希望需要更多患者？
好消息是我们将会有更多患者。这里可能需要你帮我快速算一下。我们已经给药23名患者，队列中总共有72名。也就是大约49名，49名患者。这可能是糟糕的计算，但大概是这个数字。队列中有49名患者。因此，如果FDA明确表示需要再给药30名患者，那大约需要两个月。我们的给药速度非常快。
关于外部对照，什么是好的外部对照参考？例如，是否可以是随机研究中的对照组？
是的。
你们有可能使用吗？
有趣的是，我曾经向Makary和Prasad提起过这个问题，因为他们实际上掌握了所有最佳的外部对照数据，就在这些安慰剂组中。我希望FDA允许我们这样的公司和其他所有公司使用这些数据。但我认为答案是否定的。我认为我们必须使用来自CTAP和其他拥有良好数据的组织的外部对照，但这些不是双盲安慰剂对照类型的数据。我希望他们允许。如果FDA允许，这将对所有罕见病公司等都有很大帮助。
CTAP的数据需要年龄匹配吗？
是的，是的，必须匹配。
比如你们目前入组的4至7岁患者。是的。
这就是为什么在进行所有分析之前要先与FDA沟通。你会说，这是我们的计划，这是我们如何进行年龄匹配的，这是我们如何进行对照的。获得同意后再进行分析。只要我们还没有这样做，那么他们就更有可能允许使用该外部对照。
那么你们什么时候会进行这个讨论？明年？已经安排会议了吗？
还没有安排那次会议。我们正在安排第一次会议。应该会在第一季度初举行，这次会议将讨论双盲安慰剂对照试验。召开那次会议后，我们将举行第二次会议，即外部对照统计计划会议。我们预计这次会议会在第一季度中期左右举行，大概在2月至4月期间。如果前两次会议顺利，我们将举行第三次会议。第三次会议的内容是，我们已经就外部对照和统计计划达成一致，也同意双盲安慰剂对照试验可以作为注册试验，也可能将其用作美国的确认性研究。然后我们会问，你们需要多少数据？需要60名患者的安全性数据吗？需要15名患者的一年期数据吗？告诉我们数字，然后我们就可以按时间推进。之后我们就会知道何时可以提交申请。希望我们能在明年年底开始滚动提交。
那么我们大概会在年中知道结果？
是的，应该会在那个时候。
然后，一旦计划确定，你们就会对30名患者的数据进行分析。
是的。
你们会与我们分享这些数据吗？还是说这些数据会……
我需要与董事会和管理团队讨论。但我知道你们需要数据来建立信心。所以，我知道这很重要。我不会因为其他原因而隐瞒数据。
Bo，你提到了第四季度，现在有一个假期暂停。但明年初你们会重启……
是的。
4至7岁的患者将会入组。
是的，我们目前正在入组三个队列。队列一基本上是4至7岁。然后是4至6岁。队列二是7至12岁以下。队列三我认为非常重要，尤其是在考虑监管策略时。Sarepta的队列三是0、1、2、3岁，我们已经给药两名男孩。我们给一名18个月大的和一名20个月大的男孩安全给药。这是令人兴奋的时刻，因为该年龄段没有获批标签，而在0、1、2、3岁年龄段约有1600名男孩患病。我们认为这是一个巨大的机会。按照Sarepta的定价，这大约是45亿美元的市场。孩子们需要这样的治疗。我们已经在该队列给药，因此我们将拥有安全性数据，希望能获得该年龄段的标签。
你们希望何时给年龄较大的男孩给药？
我们在这方面会非常谨慎。
包括能行走和不能行走的患者。
是的，是的。12岁以上的患者。我们会非常谨慎。我知道我们有安全的药物。嗯，我是说这是基因治疗。到目前为止，我们已经给药了X名儿童。截至今天，没有出现药物诱导的肝损伤。即使是几周前刚刚给药的男孩也没有。所以我对这款药物感觉非常好。但是对于年龄更大、体重更重、病情更严重的男孩，我希望与FDA携手推进。我不想损害这款药物。我知道那些男孩和他们的家人需要治疗，我致力于为他们提供治疗。但是，我希望与FDA密切合作，以避免在这些年龄更大、病情更严重的儿童中出现问题，以免影响标签获批。所以我认为这是未来与监管机构讨论的议题。
明白了，明白了。在安全性方面，你提到没有观察到肝脏事件。我记得有1例3级肌炎。
是的。
能否谈谈这个案例以及从该患者身上获得的经验教训？
有趣的是，我们遇到了一个未知的热点突变。事实证明，这其实是已知的。最近Sarepta的标签更新中提到了这一点。是59至71号外显子缺失。在我们看来这是未知的，我们没有将其排除。基本上，我们产生了一种人体排斥的蛋白质。这就是为什么所有这些公司，包括我们、辉瑞（过去）、Sarepta、Regenexx等，都排除某些缺失突变。我们在那个男孩身上非常幸运，因为症状非常轻微。基本上只是面部、嘴唇、嘴巴、眼睑受到影响。
肌炎病例可能非常严重。我们必须将其视为可能非常严重的情况进行治疗，所以不能掉以轻心。但那个小男孩非常幸运。我们遇到了一个热点突变。我们已经将该突变排除在外。有趣的是，在Sarepta更新的elevidis标签中，恰好出现了这个突变。这意味着他们可能也有过类似病例。我不得不这样假设，因为这是我们首次看到这种突变。所以，我们正在向所有人公开这一信息，希望Regenexx和其他任何计划给男孩给药的公司，都应该排除这个热点突变。
明白了，明白了。那么这也是你们未来研究的计划吗？
是的，是的，是的。我们不会给该突变患者给药。该突变发生率不到1%，是一种非常罕见、非常大的突变。
关于 dystrophin表达，你们已经公布了大约10名患者的数据。我们会得到更新吗？
是的，我们会提供表达数据的更新，因为我认为FDA非常关注临床终点。所以，表达数据以及我们拥有的所有生物标志物数据都会更新。我们对这些数据非常兴奋。就表达而言，这似乎是迄今为止最稳健的项目之一，如果不是最稳健的话。我们将继续给药，看看结果如何。
你们的数据中有一些异常值。主要的经验教训是什么？
我们可能会在MDA会议前后分享这些关键经验教训。当我们看到数据时，确实感到意外，因为这三名男孩与其他男孩不同。你可以将其归因于异质性，或者进行深入研究。我们进行了深入研究，查看了所有可能的情况。是体重、年龄还是突变？答案是否定的。但我们发现了一个我们认为重要的信号。这不仅对我们重要，可能对整个领域都重要。
这真的与给药当天和第二天的处理方式有关，似乎这种衣壳也非常独特。我们的首席医疗官Gabriel和我一直在讨论，我们的发现仅仅对我们的衣壳重要，还是对AAV（腺相关病毒）总体重要？我们将会发现答案，因为我会与大家分享。我们目前正在申请一些关于如何使用SLB101、如何在给药第一天进行给药的方法专利。我们申请这些专利的原因是，我们相信这种衣壳，而且KOLs也认为，这种衣壳将成为未来几十年基因治疗的主力。
这意味着将会有很多项目。在我们上一次新闻稿中提到，大约有30个学术实验室、小公司、中型公司正在使用这种衣壳。因此，我们在杜氏肌营养不良症中的发现将对他们有所帮助，因为关键在于给药方式。似乎这种衣壳的转导和表达非常快。到第四天，它就从血液中清除了。这是前所未有的发现。我们有自己的对照。记住，Solid有第一代项目，我们查看了那些男孩的血液，实际上是血浆，也查看了我们项目中男孩的全血，发现给药第四天血液中的病毒量已经消失。
而在旧的第一代项目中，如AAV9，病毒量仍然非常高。为什么这很重要？如果你考虑抗体相关不良反应（AHAs）或血栓性微血管病（TMA），当你给这些孩子注射AAV时，会看到C3、C4变化，看到C5、B9变化。但从未达到AHAs或TMA的临界点。为什么？我们认为是因为病毒被清除了。因此，当人体真正开始清除抗原时，病毒已经不在那里了。我认为这是AAV独有的特性，很多人将会注意到这一点。
很多基因治疗公司和学术实验室会关注这一点，因为这可能对该领域产生重大影响。
太好了。所以你们希望就此申请专利？
是的，这些使用方法专利主要围绕我们的给药方式。然后在MDA会议上，我们将分享我们的发现。
你们是否因此修改了试验中的给药方式？
我们已经修改了。
哦，已经修改了？
是的，已经修改了。
随机试验中也修改了吗？
没错，是的。需要明确的是，我们只使用类固醇。仅使用类固醇。所以我们不使用西罗莫司（sirolimus）、依库珠单抗（eclimizumab）或利妥昔单抗（rituximab）等其他药物。只使用类固醇。只是给药方式的问题。
你们是否也在FA和CPVT项目中采用了这种方式？
是的。
我们能谈谈……
CPVT项目需要特别说明，因为我们使用AV8，对于AV8，考虑到历史情况，我们计划使用西罗莫司和Neclizumab，因为它是第一代衣壳。现在我们了解了SLP101的特性，我们将开发第二代CPVT项目。我们将在第一代3至4名患者中获得概念验证和数据，然后将其转换为使用SLB101。
明白了，明白了。那么这两个项目都已经开始患者给药了吗？
我们刚发布了一份新闻稿，我想是周一发布的。我在看那边的Nicole，是周一。是关于罕见病和罕见儿科疾病的。我们宣布现在正在进行筛选。我本可以推动在假期期间给药，但最早会在1月初进行首次患者给药。
那是针对弗里德赖希共济失调症（FA）的项目。
是的，针对FA。CPVT项目将在第一季度开始。有30名患者排队等待CPVT项目。仅梅奥诊所就有大约15名。实际上有很多患者在排队等待CPVT项目。我们在这个项目上进展稍慢。说实话，我一直在努力节省一些现金，因为我知道杜氏肌营养不良症项目的潜力，我需要延长资金 runway，以实现一些关键转折点。所以在这个项目上我比较谨慎。但基本上，在未来大约两个月内，我们将有三种药物进入临床给药阶段。
三种不同的疾病，患者正在接受给药。FA项目预计1月初给药，CPVT项目在1月至2月期间，杜氏肌营养不良症项目则进展迅速。
那么FA项目，我们能在明年下半年看到一些数据吗，比如前几名患者的数据？
我认为可以。我们对FA项目的做法与杜氏肌营养不良症类似，给药3名患者，然后大约三到四个月后公布数据。安全更新可能会更快一些，因为如果我能安全给药3名FA患者，我认为这会引起广泛关注，因为这是一个非常独特的项目。每个人都知道frataxin蛋白在小脑中的作用，而我们将是唯一能够到达小脑、脊髓、心脏的项目。
所以，对于FA，我们的终点将包括MFARS（Modified Friedreich's Ataxia Rating Scale），还包括言语功能。言语功能评估相对简单，患者每次读一段文字，我们进行监测、录像，并使用语音识别软件评估言语和吞咽功能，同时结合MFARS、心输出量等指标。我们可以做很多评估。数据将随着时间推移逐步公布。所以我非常兴奋。我认为你们都应该关注。如果我能安全给药3名患者并公布这一消息，我认为每个人都应该密切关注。
那么什么是好的替代终点？
是的，会是MFARS，但也会包括言语功能。我们可以进行言语评估。患者每次读一段文字，我们进行监测、录像，并使用语音识别软件评估言语和吞咽功能，同时结合MFARS、心输出量等指标。我们可以做很多评估。数据将随着时间推移逐步公布。所以我非常兴奋。我认为你们都应该关注。如果我能安全给药3名患者并公布这一消息，我认为每个人都应该密切关注。
好的，我们的时间差不多了。非常感谢你分享的所有见解和对项目的评论，期待令人兴奋的更新。
好的。谢谢Baron。感谢邀请我们。萨。