George Magrath（首席执行官）
Biren Amin（Piper Sandler）
欢迎各位参加Piper Sandler医疗健康会议。我叫Vera Namin。我想欢迎我们的下一家公司。今天我们邀请到了Opus Genetics及其首席执行官George Magrath。欢迎George。或许我们可以先从宏观层面开始，请您介绍一下Opus Genetics，包括公司的专注领域、研发管线，之后我们再深入探讨一些管线项目。
是的，当然。谢谢Baron。也感谢Piper团队的邀请和安排。Opus Genetics是一家处于临床阶段的眼科公司，专注于遗传性视网膜疾病的基因治疗，其技术大多源自宾夕法尼亚大学。这些基因疗法特别是由Jean Bennett博士开发的，他是Luxturna的发明者。除了其中一种疗法外，这些疗法均通过视网膜下注射（即视网膜下的注射）进行给药，以实现基因增强。这是一种经过充分验证的递送方法。你可以将这些疗法视为Luxturna（首个获批的眼部基因药物）之后的后续产品。
我们目前有两个疗法处于临床阶段，还有五个其他疗法。非常好。
那么，LEAD项目针对的是LCA5。您能介绍一下这种突变吗？患者数量有多少？患有这种突变的患者其自然病程是怎样的？
是的，当然。LCA5是一种遗传性儿童失明症，患病儿童的视网膜中缺失一种名为librosillin的蛋白质，这是一种维持光感受器伸长的结构蛋白。因此，这些儿童的光感受器虽然存在，但无法正常功能。这就产生了一个非常重要的概念：结构与功能分离。光感受器存在，但无法感知光线。我们的基因疗法通过视网膜下注射直接递送至光感受器。到目前为止，在我们治疗的六名患者中，我们看到这种疗法激活了光感受器感知光线的能力。到目前为止，我们治疗了三名自幼失明的成人。
我们还治疗了三名青少年患者，年龄在十几岁。所有六名患者在多项指标上都取得了显著的视力改善，我们稍后可以详细讨论这一点。其中一名患者还登上了《早安美国》节目，效果非常显著。这些患者原本是盲文阅读者，使用导盲犬或盲杖，在某些情况下，他们能够放下盲杖，这确实是一个意义非凡的项目。
您提到了六名患者，基于这些数据，我记得几个月前你们与FDA召开了RMAT B类会议。那次会议的主要结论是什么？
是的，那次会议的最大结论是，我们在六名患者中观察到的疗效达到了理论最大值的量级，因此不需要进一步的剂量递增。所以我们现在已经转向关键试验，该试验将纳入约八名患者，随访一年。我们还需要生产一批商业化产品。我们最初的产品是在宾夕法尼亚大学生产的。因此，我们正在与FDA合作，确定针对超罕见疾病的基因治疗项目的CMC（化学、制造和控制）的适当规模。他们在这方面非常配合。
所以我们现在要做的是招募这些患者。这是一项对照研究，包含自然病史观察期。这些患者已经招募了第一名。我们将对患者进行随访，然后对他们进行治疗。当考虑遗传性视网膜疾病的终点指标时，我们会考虑多种评估临床意义改善的方法。首先是视力。幸运的是，我们在这些患者中看到了视力的显著改善，这很可能会成为研究的主要终点。不过，在这种视力水平下进行视力检测是有难度的。
例如，我们治疗的第一名患者以前从未见过字母。因此，当他能够在视力表上看到字母时，他不仅要看到字母，还得学习字母的样子，因为他一生都在阅读盲文。在这种情况下，进行视力检测需要特别考虑，但视力检测是直接的视力评估。我们将其与一种称为FST（全视野刺激阈值测试）的方法结合使用，该测试使用光线来确定视网膜上患者能够感知光线的区域。具体来说，就是向患者闪烁光线，患者会回应他们是否能看到，然后在不同的亮度下进行测试。
因此，如果你将视力与FST结合起来，就可以证明光感受器对光线的敏感性提高，并且中心视力功能正常。最后一个重要的终点是移动迷宫测试，这主要评估周边视力。这是Luxturna用于获批的传统迷宫测试，患者在迷宫中行走，避开地面上的物体或天花板上的尖状物体等。我们采用了一种不同的版本，使用虚拟现实（VR）设备进行测试，患者戴上Meta头显进行模拟行走。
这种方法非常有冲击力。我们在所有六名患者中都看到，他们在多个这类指标上达到了具有临床意义的终点。
您提到Luxturna使用了迷宫测试，而你们采用了虚拟现实（VR）形式的测试。为什么不沿用他们使用的迷宫测试作为主要终点，而是选择视力呢？
这是个好问题，因为视力是黄金标准，并且在眼科的多种适应症中都经过了充分验证。这与疾病类型或表型有关。在LCA5中，这些患者的恢复实际上是由视锥细胞介导的。视锥细胞负责中心视力，这使得视力检测成为合适的评估方法。而在RPE65（Luxturna治疗的疾病）中，虽然中心视力也会有一定改善，但周边视力的改善更为显著，这是由疾病表型决定的。因此，终点指标的选择确实需要与疾病相匹配。
明白了，明白了。您提到与FDA召开了会议，他们表示不需要进一步的剂量递增，现在你们正在进入试验的关键阶段。我想你们计划招募多达八名患者。您能谈谈你们将招募哪些类型的患者吗？是更多的儿科患者群体，还是更多的成人患者？是否涵盖所有年龄段的患者？或许可以介绍一下相关的安排。
是的，这是个很好的问题，因为我们花了大量时间来确定哪些患者适合这项研究。我们真正关心的是光感受器的存在。因此，我们不希望纳入萎缩的患者。自然地，在儿童早期，光感受器的数量更多。因此，我们的治疗对象可能会自然倾向于年龄较小的患者。当然，患者需要足够大才能完成所有测试，所以不会是生命的第一个十年，但很可能是青少年时期。
当患者进入30多岁和40多岁时，仍然可能被纳入研究，但他们必须有存活的光感受器。在这些患者中，仍有光感受器且未发生萎缩的比例较小。
明白了，明白了。那么研究中还包含自然病史部分。所以每个患者可以说是自己的对照。能否谈谈这方面，比如该研究的导入期或对照期是怎样的？关键试验中的患者何时可以开始接受治疗？
嗯，正如你们从FDA最近在亨廷顿病和其他超罕见系统性疾病方面的经验中所了解的那样，对于这些研究，FDA非常重视内部对照。因此，我们实现这一点的方法是进行自然病史导入期。正如你所说，我们会招募患者，对其进行六个月的随访，然后再进行治疗。我们希望看到的是，所有检查在六个月内保持稳定，而在治疗后出现改善。这就是我们要验证的假设。
明白了。好的。那么，从获批的角度来看，你们是否需要在视力方面达到特定的改善程度？
是的，有很多标准。当然，0.3 logMAR（相当于15个字母的视力）是独立的黄金标准。在超罕见疾病中，有时你可以将较小的视力改善与其他证据（特别是FST）结合起来定义应答者。我们目前正在与FDA讨论如何准确定义应答者。
明白了。所以这方面还有更多信息有待公布。
是的，是的。
在1/2期试验中，你们早期就观察到了一些视力改善。考虑到关键试验的终点是12个月，是否有可能进行中期分析，例如长期随访数据，然后在12个月时进行最终分析？
当然。首先，由于治疗是通过手术进行的，虽然试验是随机的且设有对照组，但并未设盲。因此，我们会知道哪些患者接受了治疗，哪些没有。正如你所说，这一点非常重要，我们在患者中最早一个月就观察到了改善，改善在六个月左右达到峰值，并且在成人患者中 durable 持续到18个月。因此，在这项研究中，我们应该能在早期就看到一定程度的疗效。
我们当然会与FDA讨论何时提交申请是合适的。明白了。
明白了。那么，明年我们能期待1期患者的更多更新数据吗？
当然，当然。在ARVO会议（5月的大型眼科会议）前后，我们肯定会更新患者数据，之后也会定期向大家通报患者的情况。
明白了。好的。我想了解一下，在基因治疗构建体方面，有哪些组件来自Luxturna？您能具体说明哪些组件来自Luxturna吗？这是否有可能降低你们项目的风险？
是的，特别是我们目前正在招募首名人类患者的BEST1项目，它使用的载体与Luxturna非常相似，即对RPE细胞具有趋向性的AV2载体。对于LCA5，我们使用的是一种略有不同的载体，它对光感受器具有趋向性，但同样经过充分的风险降低验证。这种载体已在多个其他项目中使用，并且在眼部具有良好的耐受性。因此，我们借鉴了不同项目的一些元素。特别是，这些项目大多直接来自开发Luxturna的同一实验室。因此，许多启动子技术非常相似。
重要的是要理解，结构-功能关联不仅重要，因为如果存在结构-功能分离，你就不需要进行长期试验来观察疾病进展，而是真正在改变疾病。因此，你会很快看到效果。这就是为什么我们会看到像《早安美国》节目中那位女性患者所展现的显著终点结果。但另一个重要的方面是，这些载体都借鉴了与Luxturna相同平台中的一些元素。无论是启动子还是衣壳，都非常相似。我们认为这降低了项目的风险，并对我们有所帮助。
我们没有采用双载体，我们的疗法非常直接，就是基因增强。唯一的例外是ROW项目，它采用的是“敲低并替换”的策略，但我们其他的项目都只是试图替换一种缺失的成分。明白了。
关于LCA5，有哪些可借鉴的经验？礼来公司最近与Mira GTX就LCA4基因治疗达成了一项交易。这对你们的LCA5项目有何借鉴意义？
是的，完全正确。礼来收购的Mira项目与LCA5项目的发病率大致相同。看到大公司对这些小适应症感兴趣，这真的很棒。我认为这是由几个因素造成的。首先，这些疾病的经济学意义是真实存在的，因为开发成本非常可控。这些试验周期较短，规模较小，制造工艺成熟。因此，不需要大量资金就能完成开发，时间也相对较短。在美国和欧洲，这些疗法的报销情况都很好，因为它们确实能为患者带来显著影响。
此外，昨晚PRV（优先审评券）项目在众议院获得了重新授权通过。因此，随着PRV项目很可能恢复，这将极大地提升这些项目的经济效益。我认为，大公司对这些超罕见疾病感兴趣，加上FDA当前对超罕见孤儿疾病的前瞻性态度，以及眼部治疗的优势，这些都为我们提供了非常有利的发展环境。
太好了。您提到了PRV，那么获批后你们有可能获得该凭证并进行潜在出售吗？
是的，是的。历史上，这些凭证在拍卖中以1.5亿至1.6亿美元的价格出售。
那么在美国以外，欧洲的监管路径是怎样的？你们能否使用当前的关键试验数据在欧洲提交申请？
是的，我们认为可以。我们将尽最大努力确保关键试验中纳入欧洲患者。欧洲在遗传性视网膜疾病领域是一个非常有趣的市场，因为那里有一些非常优秀的卓越中心，患者集中在这些中心。因此，欧洲的患者集中程度比美国高得多，这有望加快欧洲的临床试验进程。因此，出于多种原因，我们对欧洲市场感到兴奋。
您谈到了孤儿遗传性视网膜疾病的经济学意义。我认为很多投资者会以Luxturna的定价为参考。您对此有何看法？也许现在问这个问题还为时过早，但您的想法是怎样的？您认为这仍然是遗传性视网膜基因治疗产品的合理定价参考吗？
是的。如你们所知，Luxturna是首个获批的基因药物，距今已有近十年。自那以后，价格显然有所上涨。我们认为，定价将与为患者带来的价值相称，就LCA5和BEST1而言，这种价值可能是非常显著的。因此，如果你看看基因药物的整体定价情况，我认为我们的定价将是合理的，这将回报那些承担风险将这些疗法带给患者的人。
我还想谈谈BEST1。显然，这是你们下一个数据节点，将在第一季度从正在进行的1期研究中公布。您能否介绍一下该试验中招募的患者类型，以及我们在第一季度可以期待哪些数据，例如患者数量和随访时间？
是的，当然。BEST1非常令人兴奋，因为它是一个非常大的适应症。它是最大的遗传性视网膜疾病适应症之一。因此，在这方面它比LCA5要显著得多。我们认为美国约有10,000名患者。目前的试验是首次人体试验，是一项剂量递增试验。BEST疾病的一个特点是视网膜微脱离。在视网膜中央，会有物质积聚在视网膜下，导致视网膜从眼后壁脱离。这是由于BEST1通道的基本生物学功能被破坏，导致RPE（视网膜色素上皮细胞）的渗透梯度丧失，而这种梯度通常会将这些废物排出。因此，物质在视网膜下积聚。在宾夕法尼亚大学的狗模型中，这种微脱离在几个月内迅速消退。我们能够在人类患者中进行与犬模型相同的成像检查。
因此，我们应该能够通过OCT（光学相干断层扫描）——一种视网膜成像终点——看到改善，显示视网膜微脱离的消退。然后，我们还希望看到电生理学方面的改善。BEST1通道是一种钙氯通道，最终会导致钙在顶端一侧聚集，氯在RPE的基底一侧聚集，从而产生可以测量的电位梯度。有一种特定的测试称为眼电图（EOG），可以测量RPE两侧的电位。如果恢复这些通道，你有望看到该比值的改善。
因此，你有几个非常有趣且非常客观的终点，这些终点在疾病早期就应该会发生变化，这使得它成为一个非常理想的研究疾病。
在基因构建体方面，它与Luxturna有哪些相似之处？
是的，相似之处在于它使用的载体类型与我们用于RPE趋向性的载体相同，这种载体在眼部应用中非常成熟。显然，在这种BEST1构建体中，我们使用的是天然的BEST1启动子。因此，启动子技术对眼部具有很好的天然特异性，并且具有良好的化学计量学特性。当你考虑在患者中产生影响实际需要什么时，BEST1通道可以很好地适配标准载体。因此，完整的BEST1基因被包含在载体中。
这是一种非常简单、纯粹的基因治疗。这个项目最初是在宾夕法尼亚大学发现的，然后授权给了Iveric。他们做了大量的工作，他们在制造方面进行了研究。
您能谈谈BEST1的CMC（化学、制造和控制）方面吗？是的。
BEST1的CMC工作比LCA5项目更先进，因为Iveric在将其转让给Astellas之前在CMC方面做了出色的工作。因此，我们将从LCA5中吸取超罕见眼科基因治疗的CMC经验，并将其应用于BEST1项目。一旦我们认为有了良好的疗效信号，我们就会开始生产商业化批次。我们已经做好了快速推进的准备。因此，如果试验成功，项目进展将会非常快。我想第一季度我们会有低剂量队列的数据。低剂量队列。
那么，如果数据看起来不错，你们会在那时决定进入高剂量队列吗？
这将再次借鉴LCA5项目的经验，我们在LCA5中采用了数据驱动的方法。在LCA5中，我们在低剂量下看到了非常显著的疗效，因此直接进入了关键试验。我们也会对BEST1采用同样的策略。我们已经预先确定了什么是足够有意义的结果，足以支持转入关键试验。我们认为这主要与OCT和EOG有关，我们将在第一季度获得这方面的数据。
或者，你们是否需要更多的随访数据来证明持久性，比如到明年年中，然后再做出决定？
我认为我们可能会在年中做出决定。我们将在第一季度获得初步数据。我们可能需要与FDA沟通，看到数据在另一个时间点得到重复，然后再决定转入关键试验。
除了LCA5和BEST1之外，你们还有几个处于临床前阶段的项目。您提到过RO，这会是下一个进入临床的项目吗？或者还有其他项目可能更快？RO确实非常令人兴奋，对吧？
因为ROE有非常强大的临床前数据，而且是一个大适应症，所以对我们来说是一个非常令人兴奋的项目，我们正在努力推进以生成数据。除此之外，其他项目也都很有趣。除了一个项目外，所有项目都有某种形式的非稀释性资金。因此，从资本配置的角度来看，我们将股权资金用于临床项目，非稀释性资金用于临床前项目。
因此，进展速度主要取决于我们推进这些项目的速度。今年我们在RDH12项目上达成了合作，在MRTK项目上也达成了合作。我们正在采用一个非常有趣的试点项目，即使用植物细胞系而非哺乳动物细胞系来生产MRTK，这将时间缩短了一半，成本降低了60%至70%。这是该项目一个非常有趣的方面。CNGB1也是一个非常有趣的项目，由NIH资助，我们希望能很快将其推进到临床阶段
所以现在是一个非常令人兴奋的时期。对于一家小公司来说，我们有很多临床项目在推进。太好了。这还不包括我们与Beatrice合作的针对老花眼和弱光的3期项目这些都是我们的经济资产。非常好。
好的，我想我们的时间差不多了。非常感谢您抽出时间分享您的故事，我们将在未来几个月关注进展。接下来还有很多事情值得期待。
是的。谢谢B。谢谢。