身份不明的发言人
Brian Sullivan（联合创始人兼首席执行官）
嗯，早上好。谢谢大家的参与。很高兴能请到Celcuity这家在乳腺癌领域可能最令人兴奋的公司之一。Brian，非常感谢你抽出时间。
不客气。
我们会循序渐进地深入讨论，但我会让你先开场，然后我们一步步进行。
好的。Celcuity的主要资产名为Getotilisib，它是一种泛PI3K MTOR抑制剂。我们在HR阳性HER2阴性乳腺癌领域有三个III期项目正在进行中。前两个处于二线治疗阶段，我们在今年早些时候启动了一个一线治疗阶段的项目。我们还有一个针对转移性去势抵抗性前列腺癌二线治疗的1b/2期研究正在进行中。在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上报告了该研究的有希望的数据，以及我们III期乳腺癌二线治疗研究中一个队列非常、非常令人兴奋且前所未有的数据。
太好了，Brian。我觉得今天的会议中可能有一点非常有帮助，那就是最近乳腺癌领域显然有很多创新，这些试验都取得了非常有意义的风险比。从历史上看，每个人都习惯了。当你开始研究HR阳性乳腺癌时，你会想到来曲唑（Letrozole），想到在其中加入CDK4. 6抑制剂，仅此而已。然后你会转向氟维司群（Fulvestrant）。但现在有更多的事情在发生。那么你如何看待治疗范式的演变？你如何看待突变检测的演变？所以我想开始将Celcuity与其他公司区分开来，因为有很多事情在并行发生。
我认为最好的起点是思考HR阳性乳腺癌涉及的疾病机制。三个相互关联的通路，它们本质上相互协作并促进疾病发展。雌激素受体通路、CDK4. 6通路，以及我们称之为PAM通路的PI3K、AKT、MTOR通路，为了优化肿瘤控制，需要抑制或阻断这三个通路。在我们公布这些数据之前，我们在一线和二线治疗中都有非常、非常有希望的初步数据。但它确实凸显了全面控制这个PAM通路的重要性。
正如我们在至少野生型患者（即缺乏突变的患者）中所证明的那样，如果你能做到这一点，你可以建立新的二线治疗标准。本质上，现在患者正在接受某种形式的内分泌治疗联合CDK4. 6抑制剂。我们预计这些患者将在现有治疗基础上继续使用我们的药物，坦率地说，我们认为其他在研药物主要将成为这些患者的三线替代方案。
有道理。那么也许可以很好地过渡到你们开展的试验。Victoria 1试验，是在CDK4. 6抑制剂治疗之后的阶段，对吗？
是的。
公司的目标仍然是将其定位在CDK4抑制剂治疗后的阶段。
嗯，我们实际上正在进行一项名为Victoria 2的研究，它处于一线治疗阶段。这些患者是未经治疗的，她们对辅助治疗没有良好反应。她们要么在接受辅助他莫昔芬或来曲唑治疗期间复发，要么在12个月内复发。她们通常被认为是内分泌治疗抵抗的。这约占最终被诊断为转移性乳腺癌女性患者的三分之一。
有道理。
所以这是一个重要的群体，但也是一个关注点。现在，我们将在第一季度末或第二季度某个时候获得突变患者的另一个数据集。
好的。如果可能的话，我能澄清一下吗？Victoria 1试验是在CDK4. 6抑制剂治疗之后，但CDK4. 6抑制剂也可能用于辅助治疗阶段。那么这就进入了一线治疗。
嗯，这与她们何时接受CDK4. 6抑制剂治疗无关。
那么当Victoria 1试验获得批准时，从技术上讲，一线治疗患者是否也符合条件？
这是符合条件的标准。我们尚未获得批准，也尚未确定标签，但这当然是有意义的。
好的，所以当前的试验在技术上已经为一线治疗患者开放了可能性，那么这个新试验可能会为哪些患者开放？
基本上，无论这些女性是否患有早期乳腺癌，大多数女性不会复发。大约三分之一的女性最终会复发。有些女性被诊断为——大约四分之一的女性是初诊即为转移性乳腺癌，她们没有早期乳腺癌病史。所以你有这些不同类别的转移性乳腺癌女性患者，她们中的大多数没有接受过辅助治疗，有些接受过。因此，本质上，你需要为每个治疗场景生成数据。但根据我们现在拥有的数据以及该研究中使用的合格标准，在早期乳腺癌阶段接受过辅助CDK抑制剂治疗的女性将有资格使用这种药物。
有道理。
所以这是一个重要的群体，但也是一个关注点。现在，我们将在第一季度末或第二季度某个时候获得突变患者的另一个数据集。
好的。我能澄清一下吗？Victoria 1试验是在CDK4. 6抑制剂治疗之后的阶段，但CDK4. 6抑制剂可能用于辅助治疗阶段。那么这就进入了一线治疗。
嗯，这与她们何时接受CDK4. 6抑制剂治疗无关。
那么当Victoria 1试验获得批准时，从技术上讲，一线治疗患者是否也符合条件？
这是符合条件的标准。我们尚未获得批准，也尚未确定标签，但这当然是有意义的。
好的，所以当前的试验在技术上已经为一线治疗患者开放了可能性，那么这个新试验可能会为哪些患者开放？
基本上，无论这些女性是否患有早期乳腺癌，大多数女性不会复发。大约三分之一的女性最终会复发。有些女性被诊断为——大约四分之一的女性是初诊即为转移性乳腺癌，她们没有早期乳腺癌病史。所以你有这些不同类别的转移性乳腺癌女性患者，她们中的大多数没有接受过辅助治疗，有些接受过。因此，本质上，你需要为每个治疗场景生成数据。但根据我们现在拥有的数据以及该研究中使用的合格标准，在早期乳腺癌阶段接受过辅助CDK抑制剂治疗的女性将有资格使用这种药物。
有道理。
所以这是一个重要的群体，但也是一个关注点。现在，我们将在第一季度末或第二季度某个时候获得突变患者的另一个数据集。
好的。我能澄清一下吗？Victoria 1试验是在CDK4. 6抑制剂治疗之后的阶段，但CDK4. 6抑制剂可能用于辅助治疗阶段。那么这就进入了一线治疗。
嗯，这与她们何时接受CDK4. 6抑制剂治疗无关。
那么当Victoria 1试验获得批准时，从技术上讲，一线治疗患者是否也符合条件？
这是符合条件的标准。我们尚未获得批准，也尚未确定标签，但这当然是有意义的。
好的，所以当前的试验在技术上已经为一线治疗患者开放了可能性，那么这个新试验可能会为哪些患者开放？
基本上，无论这些女性是否患有早期乳腺癌，大多数女性不会复发。大约三分之一的女性最终会复发。有些女性被诊断为——大约四分之一的女性是初诊即为转移性乳腺癌，她们没有早期乳腺癌病史。所以你有这些不同类别的转移性乳腺癌女性患者，她们中的大多数没有接受过辅助治疗，有些接受过。因此，本质上，你需要为每个治疗场景生成数据。但根据我们现在拥有的数据以及该研究中使用的合格标准，在早期乳腺癌阶段接受过辅助CDK抑制剂治疗的女性将有资格使用这种药物。
有道理。好吧，也许我们可以稍微具体一点。我想详细讨论一下你们开展的这两项试验，我想，首先，Victoria 1试验是在CDK4. 6抑制剂治疗之后的阶段，对吗？
是的。
公司的目标仍然是将其定位在CDK4抑制剂治疗后的阶段。
嗯，我们实际上正在进行一项名为Victoria 2的研究，它处于一线治疗阶段。这些患者是未经治疗的女性，她们对辅助治疗没有良好反应。她们要么在接受辅助他莫昔芬或来曲唑治疗期间复发，要么在12个月内复发。她们通常被认为是内分泌治疗抵抗的。这约占最终被诊断为转移性乳腺癌女性患者的三分之一。
有道理。
所以这是一个重要的群体，但也是一个关注点。现在，我们将在第一季度末或第二季度某个时候获得突变患者的另一个数据集。
好的。我能澄清一下吗？Victoria 1试验是在CDK4. 6抑制剂治疗之后的阶段，但CDK4. 6抑制剂可能用于辅助治疗阶段。那么这就进入了一线治疗。
嗯，这与她们何时接受CDK4. 6抑制剂治疗无关。
那么当Victoria 1试验获得批准时，从技术上讲，一线治疗患者是否也符合条件？
这是符合条件的标准。我们尚未获得批准，也尚未确定标签，但这当然是有意义的。
好的，所以当前的试验在技术上已经为一线治疗患者开放了可能性，那么这个新试验可能会为哪些患者开放？
基本上，无论这些女性是否患有早期乳腺癌，大多数女性不会复发。大约三分之一的女性最终会复发。有些女性被诊断为——大约四分之一的女性是初诊即为转移性乳腺癌，她们没有早期乳腺癌病史。所以你有这些不同类别的转移性乳腺癌女性患者，她们中的大多数没有接受过辅助治疗，有些接受过。因此，本质上，你需要为每个治疗场景生成数据。但根据我们现在拥有的数据以及该研究中使用的合格标准，在早期乳腺癌阶段接受过辅助CDK抑制剂治疗的女性将有资格使用这种药物。
有道理。好吧，也许我们可以稍微具体一点。我想详细讨论一下你们开展的这两项试验，我想，首先，也许花点时间提醒我们一下药物的作用机制是什么？因为我认为这有助于理解一些事情。
对。这个通路可能是肿瘤学中最复杂的通路之一。它有四种PI3K亚型：α、β、δ、γ，还有两种MTOR复合物：MTORC1和MTORC2。当通路中的单个成分被抑制时，它们中的每一个本质上都会适应性地抵抗抑制。因此，真正的生物学需求是全面阻断它，这需要泛PI3K抑制以及MTORC1和MTORC2的抑制。因此，迄今为止已获批用于解决该通路的疗法是我们所说的单靶点抑制剂。
它们靶向PI3Kα、AKT或MTOR，而Getotilisib，我们的临床前研究以及临床数据支持它在抑制该通路方面比这些药物 potent 300倍。它是唯一一种靶向该通路且具有细胞毒性的药物，实际上能杀死细胞，而不仅仅是产生细胞静止。因此，它是一种非常、非常差异化的分子。这就是为什么PIK3CA野生型队列的结果如此令人鼓舞。因为通常这些药物，实际上，没有一种药物在缺乏突变的患者中显示出活性，无论是靶向α还是AKT的药物。
我们的假设是，无论是否存在突变，这个通路都很重要。它调节这些细胞过度增殖所依赖的能量来源。因此，本质上，这意味着如果你能全面阻断它，你应该会看到抗肿瘤效果，这正是我们所展示的。
有道理。再提醒我一下给药频率是多少？有没有口服转换的可能性？
没有。本质上，这是它的特点之一，本质上你需要将它与其他治疗周期匹配。因为使用Getotilisib，患者每月给药三次，在28天周期的第1、8和15天，这意味着患者每月仅三次达到药物的Cmax浓度。由于该通路对细胞内和生理代谢功能都非常重要，因此该通路的毒性使得找到治疗窗口非常棘手，因为Getotilisib的效力非常强，本质上低纳摩尔浓度就能基本上关闭该通路。我们可以非常低频率地给药，因此患者的毒性要好得多或低得多，安全性特征比其他针对该通路的药物好得多。
所以本质上，可以把它想象成Miller Lite啤酒的广告：“味道好极了，热量却很低”，这里是“疗效好极了，毒性却很低”。
有道理。太棒了。那么关于Victoria 1试验，我想开始更具体地了解接下来会发生什么。显然，你们已经公布了研究1的数据，即野生型患者的数据，第二项研究是针对突变患者的，预计何时公布结果？
第一季度末，第二季度某个时候。
好的，2026年。主要终点还是无进展生存期（PFS），对吗？有没有中期分析？
没有。本质上，主要分析没有中期分析。在这个阶段这是标准的，你很少看到中期分析。监管机构确实不鼓励这样做。
明白了。我想，当我查看试验设计时，有一个问题是，你们的试验设计包括Getotilisib联合氟维司群对比口服PI3K抑制剂联合氟维司群，以及一个三联疗法组。这个三联疗法组对我来说特别有趣，因为它是在Getotilisib联合氟维司群的基础上添加了CDK4/6抑制剂。你们最关注哪个组？
三联疗法组。我们认为三联疗法组的数据在野生型患者中最相关。报告的风险比为0. 24，这是乳腺癌领域有史以来最低的风险比。因此，我们认为三联疗法最有可能提供最佳结果。这实际上回到了我之前关于CDK4. 6作为疾病驱动因素的作用所说的话。当患者对CDK4. 6抑制剂和内分泌治疗产生耐药性，不再有反应时，并不意味着该通路没有发生基因改变。因此，当你添加像Getotilisib这样能全面关闭该通路的药物时，你会重新激活该通路，进而使患者对CDK4. 6抑制剂重新敏感。
因此，即使她们之前在CDK4. 6抑制剂治疗后进展，为了在二线治疗中优化肿瘤控制，仍需要继续使用CDK4. 6抑制剂。
有道理。所以当我想到那个三联疗法组时，我的第一个想法是，假设Getotilisib完全没有作用。即使在那种情况下，三联疗法也应该有效，因为在Monarch试验之后，Abemaciclib在CDK4. 6抑制剂治疗后的阶段使用，没有显示出活性。
它有9.9个月的增量获益。我的意思是，是的，0.9个月的增量获益是对的。
我的意思是。
你需要PAM抑制剂。PAM抑制剂是疾病过程的核心。使用Getotilisib，当我们仅将Getotilisib与氟维司群联合使用时，再次显示出比以往任何报道都更高、更有利的风险比。因此，这再次凸显了该通路的重要性，与PI3K状态无关，CDK4. 6仍然是必需的，但最终结果是由该通路的抑制驱动的。
我想表达的意思是，Monarch试验之后的研究表明，Abemaciclib有一定作用，并非完全无效。所以如果Monarch试验之后的研究显示有一定作用，而Getotilisib至少在非常基本的层面上也有一点作用，那么理论上那个三联疗法组应该能够显示出活性。然后我们再来看这里使用的是哪种CDK4/6抑制剂，以及我们实际上应该从Getotilisib单药治疗中期待什么样的信号？
当然。我们报告的初步数据显示，在二线治疗中，PIK3CA突变患者的PFS为14.6个月。相比之下，阿培利司（Alpelisib）的数据约为7个月，阿培利司是一种PI3Kα抑制剂，或者卡博替尼（Capivasertib）是一种AKT抑制剂，该药物的中位PFS约为5.5个月。因此，如果我们重现1b期的数据，结果显然将非常、非常显著。但我们在野生型患者中报告的中位PFS超过9个月，接近10个月。如果我们在突变患者的三联疗法组中仅获得10%的增量改善，那么与当前的标准治疗（即卡博替尼）相比，基本上会是其两倍。
因此，坦率地说，我们认为成功的概率非常、非常高。
那么你如何看待双联疗法组对比双联疗法组？
我们会看到的。我的意思是，野生型患者中的双联疗法组的7.3个月基本上与阿培利司在突变患者中的数据相当。因此，阿培利司在缺乏突变的患者中不是一种活性药物。因此，我们认为这预示着在突变队列中会显示出有意义的活性。
目前这个类别的规模有多大？我知道你们不仅仅是一种PI3K药物，但这个类别现在有多大？
整个二线治疗市场。大约有37,000名患者。你可以算一下，考虑治疗持续时间和成本。
那些是突变患者。
哦，突变患者约占总数的40%。
40%。
所以60%是野生型，40%是突变型。
明白了。
但总体市场，本质上服务市场潜力约为60亿美元。这是一个非常、非常重要的市场，患者数量也非常多。
有道理。那很好。最后一件事，当我们看双联疗法组时，我想看看疗效，有信号表明应该有疗效信号，但与目前市场上的药物相比，耐受性也有一些差异。你能详细说明一下吗？
当然。靶向该通路的主要挑战之一是该通路调节糖酵解。因此，如果你抑制它，可能会导致高水平的低血糖，这是非常成问题的。因此，在我们的野生型队列中，我们报告的所有级别高血糖发生率约为10%，3级高血糖发生率为2%。非常、非常低的水平，没有患者停药，没有剂量减少。相比之下，其他药物的高血糖发生率显著更高。需要某种形式的患者管理、糖尿病监测、血糖监测。因此，我们认为这将最终成为医生使用该药物的一个非常重要的因素。
有道理。在我进一步提问之前，也许花一点时间谈谈研究中的野生型部分。我相信我们已经看到中期总生存期（OS）跟踪良好。在ASCO会议上会有另一个有意义的OS更新吗？
不会在ASCO会议上，数据将在2027年第一季度可用。
好的。今年的圣安东尼奥乳腺癌会议（San Antonio Breast Cancer Symposium）上会有什么有意义的新内容吗？
我们将提供野生型队列的更新数据。
好的。更新是关于12月的最后一次随访吗？只是更多的随访数据。
不是PFS的随访，而是与安全性分析、其他亚组分析等相关的额外数据。
好的，明白了。我记得当一些早期PFS数据出来时，你和我讨论过这个问题。至少对我来说，真正突出的一点是对照组下降得有多快，进展非常迅速。在某种程度上，你的中位值更多地取决于你纳入了多少快速进展者，而不是实际受益的患者数量。临床医生是否也意识到这一点？
绝对是的。我的意思是，这些患者最终有其他疾病机制参与其中。仅抑制雌激素受体通路会导致一半的患者完全没有获益，这意味着这是一个难以治疗的人群。因此，坦率地说，我们在野生型患者中报告的结果非常出色，因为我们消除了那个悬崖。因此，我们几乎没有无反应的患者。我认为几乎所有患者都有相当长的获益持续时间，当然与氟维司群相比。
那么，在最后几分钟，我有两个问题。首先，我在为今天的谈话做准备时意识到，明年可能会有一项关于PIK3CA方面的试验，即Enasidenib对比Alpelisib在CDK4. 6抑制剂治疗后的阶段。我想知道你对这个试验有什么期望，因为它基本上和你们的研究2是一样的，只是分子不同，还是有区别？
是的。我的意思是，我认为Enasidenib这种药物，这取决于入组标准。但Enasidenib与Alpelisib有很多相同的特性。如果它在不考虑糖尿病状态的所有患者中进行研究，它们会导致相似水平的高血糖。如果你排除糖尿病前期和糖尿病患者，本质上他们就能通过药物可耐受的窗口。疗效？很难说。他们还没有报告太多数据。仅仅因为患者可能能够继续用药，结果可能会更好。
那么你认为这是一种比现有药物好0.85倍的药物吗？
我认为无论这些结果如何，它都不会像三联疗法那样有效，在三联疗法中你同时控制CDK4. 6通路并更全面地抑制该通路。所有条件相同的情况下，我们在各种肿瘤类型中做过这项工作并发表了论文。本质上，Getotilisib比α抑制剂 potent 300倍。该通路在单靶点抑制时会适应性抵抗，因此这是解决该通路的次优方式。当存在突变时，你可以看到治疗获益，但这是第二好的选择。
对。那么，Brian，在最后一分钟左右，从更广泛的公司战略角度来看，你认为事情会如何发展？因为它正迅速从我们刚才讨论的数据故事转变为商业 launch 的预期。这需要一整套不同的资本需求，但更重要的是，团队规模以及是否进行战略对话等方面的变化。所以你有很多决定要做，如何将其转变为一家大公司以及所有外部利益相关者。
不，我们计划 launch 这种药物。我们在2024年第一季度开始了 launch 准备工作，当时我们聘请了首席商务官。此后，我们几乎组建了所需的整个团队。
你们需要多大规模的销售团队？
如果你看这个领域，你会发现在乳腺癌领域，无论是大型制药公司还是小型制药公司，都会有80到90名销售代表拜访这些乳腺癌医生。所以这不是一个庞大的销售团队。不是心脏病学销售团队。所以我们已经准备好了。除了销售团队，我们基本上已经组建了整个组织。本质上，你不会聘请那个团队。通常，至少我们遵循的是，直到你预计获批日期前大约一个季度。
明白了。我知道现在谈论定价还为时过早，但定价结构会与目前上市的PI3K抑制剂有任何关系吗？
嗯，它们设定了一些很好的基准。我的意思是，这些其他药物的定价。这些药物的批发采购成本约为每周期25,000美元。所以这是一个基准。所以这是有吸引力的定价。我们尚未确定我们的定价，但我们当然认为我们提供了更好的价值主张。
我没意识到是25,000美元。很有趣。
显然，这是税前折扣前的价格。
不，不，显然。而且它们在技术上是野生型的。好的，太棒了。那么，祝你第二部分研究顺利，也祝明年的OS更新顺利。我们肯定会保持联系。
太好了。谢谢。
谢谢。
很高兴见到你。