Mario Alberto Accardi（食欲素项目总裁）
Umer Raffat（Evercore ISI）
感谢参与。非常高兴能有Sentessa管理层与我们一起。我认为这对公司来说是一个非常激动人心的时刻。我认为您现在也是买方和制药行业最受追捧的人之一。所以我让您开始吧。Mario。
谢谢。Mario，很高兴今天来到这里。感谢您的邀请。所以对我们Synthesa制药公司来说，这是一个超级激动人心的时刻。我们真的在这个机制上加倍投入，也就是食欲素生物学。食欲素激动作用，是我们神经科学家很长一段时间以来看到的最有效的验证靶点之一。我们最近披露了ORX750在1型发作性睡病、2型发作性睡病和特发性嗜睡症的2期研究中前几个初始队列的更新数据。这是第一次有公司展示了强大的临床数据集，显示出在这三种适应症中具有临床意义和统计学意义的疗效，并展示了在1型、2型发作性睡病和特发性嗜睡症中潜在的同类最佳 profile。而这仅仅是个开始，Umer，因为这是来自50-55名患者的数据集，我们正在对50名患者进行更高剂量的给药，截至今天，这些患者正在接受更高剂量的治疗。而且我们没有看到任何严重不良事件真正限制了该药物的治疗指数。所以。因此，正如您想象的那样，我们对最近披露的这一结果感到非常兴奋，对接下来的事情更加兴奋。所以我们真的看到，我认为2型发作性睡病不仅降低了嗜睡症的风险。
如果您有合并症。有很多问题是关于食欲素是否真的对那些没有食欲素水平降低的适应症有效？我们回答了这个问题，现在在Sentessa，我们拥有所谓的食欲素激动剂特许经营权。我们有多个资产。我们有ORX142处于1期，将于26年第一季度进入患者研究。该分子正被用于更广泛的适应症——神经退行性精神疾病。我们还有RX489将于26年第一季度进入健康志愿者的1期研究。所以我们真的在建立我们的X激动剂特许经营权，并尽可能地利用这个非常令人兴奋的生物学。
太好了。太棒了。所以有很多内容要讨论。我想也许把重点放在你们最近公布的一些数据集上。但也许在此之前，我在世界睡眠大会上与您交谈时的感觉是，这是一个非常活跃的类别，他们生产的这些药物，武田、Alchemy、Sentessa，它们共同构成了一个面向患者的非常大的类别，因此医生似乎更关注食欲素作为一个类别，而不是挑选其中一个。
这与您的看法大体一致吗？因为它们应该在更广泛的发作性睡病中获得非常有意义的市场份额。
非常同意。您还记得在新加坡的时候吗，Umer，我认为研究者们对这个机制的兴奋程度是爆表的。对吧。我甚至会说现在更是如此。对吧。这也要归功于我们披露的部分内容，显示了2型发作性睡病的数据集具有非常强的疗效，而这种适应症具有如此高的未满足临床需求。所以。当然。我认为当时在新加坡还处于早期阶段，仍然没有很多数据集来显示食欲素激动剂类别的差异化。我认为通过我们最近的2期更新，我们帮助回答了一些关于差异化的问题，但显然。还有50名患者正在接受给药，所以我们希望额外的50名患者将进一步为此做出贡献。
明白了，Mario。我想进入2期研究。我们可以回顾所有的数据，哪些被展示了，哪些没有被展示，但在那之前，我从世界睡眠大会上的一系列对话中得到的感觉是，这是一个非常活跃的类别，他们生产的这些药物，武田、Alchemy、Sentessa，它们共同构成了一个面向患者的非常大的类别，因此医生似乎更关注食欲素作为一个类别，而不是挑选其中一个。
这与您的看法大体一致吗？因为它们应该在更广泛的发作性睡病中获得非常有意义的市场份额。
非常同意。您还记得在新加坡的时候吗，Umer，我认为研究者们对这个机制的兴奋程度是爆表的。对吧。我甚至会说现在更是如此。对吧。这也要归功于我们披露的部分内容，显示了2型发作性睡病的数据集具有非常强的疗效，而这种适应症具有如此高的未满足临床需求。所以。当然。我认为当时在新加坡还处于早期阶段，仍然没有很多数据集来显示食欲素激动剂类别的差异化。我认为通过我们最近的2期更新，我们帮助回答了一些关于差异化的问题，但显然。还有50名患者正在接受给药，所以我们希望额外的50名患者将进一步为此做出贡献。
明白了，Mario。我想进入2期研究。我们可以回顾所有的数据，哪些被展示了，哪些没有被展示，但在那之前，我经常发现，在更广泛的食欲素讨论中，这一点被忽略了。华尔街认为这是治疗发作性睡病的新药。我们将看看它们在1型和2型中是否有效。我反复思考的一个问题是，它们难道不仅仅是治疗发作性睡病的药物吗？也许至少基于其他一些食欲素激动剂公司的预先指定或事后分析。
认知、记忆，我甚至不知道适应症会是什么样子。
完全正确。我认为食欲素激动剂本质上可以成为1型发作性睡病的功能性治愈方法，这正是医生和研究者们对这个机制感到兴奋的原因。对吧。我甚至会说现在更是如此。对吧。部分归功于我们披露的2型发作性睡病数据集显示出非常强的疗效，而这种适应症具有如此高的未满足临床需求。所以。当然。我认为当时在新加坡还处于早期阶段，仍然没有很多数据集来显示食欲素激动剂类别的差异化。我认为通过我们最近的2期更新，我们帮助回答了一些关于差异化的问题，但显然。还有50名患者正在接受给药，所以我们希望额外的50名患者将进一步为此做出贡献。
明白了，Mario。我想进入2期研究。我们可以回顾所有的数据，哪些被展示了，哪些没有被展示，但在那之前，我经常发现，在更广泛的食欲素讨论中，这一点被忽略了。华尔街认为这是治疗发作性睡病的新药。我们将看看它们在1型和2型中是否有效。我反复思考的一个问题是，它们难道不仅仅是治疗发作性睡病的药物吗？也许至少基于其他一些食欲素激动剂公司的预先指定或事后分析。
认知、记忆，我甚至不知道适应症会是什么样子。
完全正确。我认为食欲素激动剂本质上可以成为1型发作性睡病的功能性治愈方法，这正是医生和研究者们对这个机制感到兴奋的原因。对吧。而且我现在甚至可以说更是如此。对吧。部分归功于我们披露的2型发作性睡病数据集显示出非常强的疗效，而这种适应症具有如此高的未满足临床需求。所以。当然。我认为当时在新加坡还处于早期阶段，仍然没有很多数据集来显示食欲素激动剂类别的差异化。我认为通过我们最近的2期更新，我们帮助回答了一些关于差异化的问题，但显然。还有50名患者正在接受给药，所以我们希望额外的50名患者将进一步为此做出贡献。
明白了，Mario。我想谈谈2期研究。我们可以仔细看一下所有的数据，哪些被展示了，哪些没有被展示，但首先，我经常发现，在更广泛的食欲素讨论中，这一点被忽略了。华尔街认为这是治疗发作性睡病的新药。我们会看看它们在1型和2型中效果如何。我反复思考的一个问题是，它们难道不仅仅是治疗发作性睡病的药物吗？也许至少基于其他一些食欲素激动剂公司的预先指定或事后分析。
比如认知、记忆，我甚至不知道适应症会是什么样子。
完全正确。我认为食欲素激动剂本质上可以成为1型发作性睡病的功能性治愈方法，这正是医生和研究者们对这个机制感到兴奋的原因。对吧。而且我现在甚至可以说更是如此。对吧。部分归功于我们披露的2型发作性睡病数据集显示出非常强的疗效，而这种适应症具有如此高的未满足临床需求。所以。当然。我认为当时在新加坡还处于早期阶段，仍然没有很多数据集来显示食欲素激动剂类别的差异化。我认为通过我们最近的2期更新，我们帮助回答了一些关于差异化的问题，但显然。还有50名患者正在接受给药，所以我们希望额外的50名患者将进一步为此做出贡献。
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好的，明白了。那么，我们什么时候能最早看到数据，就像我说的，我稍后会回到2期研究。我们什么时候能第一次看到新的食欲素项目的临床数据，这些项目大概是针对这些更大的适应症的。
所以我们有ORX142和ORX489，与我们的主要分子ORXN50相比，它们具有非常不同的药代动力学特性。它们是非常、非常强效的分子，对ORXN2具有高度选择性。RX142目前处于1期，将于26年第一季度进入患者研究，ORX489将于26年第一季度进入健康志愿者的1期研究。我们还没有。
好的，请继续。抱歉打断你。
我们还没有就这些资产将推进的确切适应症提供指导。部分原因是，正如您所理解的，这是一个竞争非常激烈的领域，我们希望能够在适当的时候保持我们在更广泛的X激动剂特许经营权中的领导地位。我们将在适当的时候发表更多评论，但Umer，食欲素激动剂可能在很多适应症中产生深远影响，无论是重度抑郁症、帕金森病还是多动症。
那么它们是相互备份的吗？因为我以为它们都是针对大型适应症的，对吗？
完全不是。实际上，我们并没有发现这三个资产中有任何需要改进的地方或任何关键的缺陷。对吧。所以它们绝对不是彼此的备份，正是因为这个原因。它们的存在是为了给我们机会进入非常、非常不同的市场，非常不同的商业领域，非常不同的商业动态，显然是为特定资产开辟特定的适应症。
好的，明白了。那么，我们是否有理由期待在142项目上看到关于过度嗜睡的有意义的更新？也许在明年的世界睡眠大会上。
当时机成熟时，我们会提供更新。我们将于26年第一季度开始142的患者研究，所以我认为现在评论具体的会议还为时过早。
好的，明白了。好的，明白了。太好了。那么也许现在转到主要议题，我想仔细看一下数据。显然你们公布了一些数据。华尔街对于公布了什么和没有公布什么存在很多困惑。所以让我们一步一步来。第一，2期试验最初计划有三个队列，不是三个组，三个队列。剂量水平一、剂量水平二、剂量水平三。临床试验现在是96名患者，而不是78名。所以我认为有第四个剂量水平。
是这样吗？有四个队列。
所以我们实际上从未披露过我们的2期研究中会有多少个队列。2期研究的设计非常明确，是为了回答一个基本的关键问题，即什么是合适的剂量？什么是注册研究和注册项目的最佳剂量，我们将在至少一个适应症中开始，可能是0.3。我们需要从26年第一季度剩余患者的数据中看。所以可能会有超过三个队列。可能会有超过四个。我们希望处于这样一个位置，即在注册研究中不再进行剂量探索。
我们希望现在在2期进行剂量探索和剂量优化，以便为26年第一季度的注册项目选择最佳剂量。
好的，明白了。但是我们看到的1型发作性睡病、2型发作性睡病、特发性嗜睡症的比例，这些患者数量每个队列都在变化，对吗？因为这是唯一合理的解释。
固定剂量队列有10名患者，10名1型发作性睡病患者，12名2型发作性睡病患者和12名特发性嗜睡症患者。这些是关闭一个队列所需的最低患者数量。但实际上我们可以招募更多的患者。
你们也可以招募更少的患者吗？
不，这些确实是进行所有不同统计分析所需的最低数量。所以这些是非常重要的最低数量。实际上，在我们9月23日的数据截止时，我们已经招募了更多的患者。正如您所记得的，在特发性嗜睡症中，我们实际上招募了更多的患者，因为那里有如此高的未满足临床需求。
请提醒我们，到目前为止披露的特发性嗜睡症患者有多少。到目前为止。
所以根据我们的披露，截至9月23日的截止日期，在2毫克剂量下。那是我们队列中的第一个剂量。我相信我们在那个队列中招募了17名患者。
好的，好的。好的。所以17名特发性嗜睡症患者，10名2型发作性睡病患者在4毫克剂量组，6名1型发作性睡病患者。好的，明白了。所以这些都是。嗯，我只是想确保我理解正确。所以1型发作性睡病有1毫克、1.5毫克剂量组。大概有2毫克剂量组，也许你和我会看到2型发作性睡病从2毫克开始，然后是4毫克。
正确。
还有一些我们不知道的，比如特发性嗜睡症2毫克、4毫克，还有一些我们不知道的，这就是我们目前所知道的。有没有遗漏什么或者误解了什么？
是的，1型发作性睡病有1毫克和1.5毫克，2型发作性睡病有2毫克和4毫克，特发性嗜睡症有2毫克。
你们非常清楚。Saurabh非常清楚。这里有额外的剂量水平。
绝对。截至今天，有50名患者正在多个队列中接受更高剂量的给药。
50名患者正在接受更高剂量的给药，有多少。而且这不包括已经报告的33名患者。
这些是50名新患者。
所以50名新患者正在进行中。好的，明白了。我想接下来的问题是，当我们考虑。我将从1型发作性睡病开始。然后我们有6名患者的MWT数据，但有7名患者的ESS数据等。所以请提醒我，MWT的那一名患者是怎么回事？
其中一个MWT会话存在技术错误，因此该患者被排除在MWT分析之外。但总体而言，我认为在6名患者中，MWT非常一致。我们实现了超过20分钟的基线变化，一半的患者MWT绝对值超过30分钟，ESS从18分降至5分（安慰剂校正后）。
明白了。我记得我和你的一次谈话中，你提到了武田的994在1型发作性睡病中的数据，MWT超过35分钟。我还记得你们说过，我们会公布2期数据，我们认为我们已经达到了差异化的临床 profile。在看到一些竞争对手的数据后，你们对什么构成差异化的期望是否有所调整？
完全没有，Omer。我认为我们从最初几个队列看到的数据集，实际上是2期研究的初始剂量，我们发现这些数据非常引人注目和令人兴奋。我的意思是，在1型发作性睡病的1.5毫克剂量组中，我们甚至没有看到，没有双关语，任何视觉障碍。所有剂量水平的耐受性都非常好。ESS降至5分，这本质上意味着患者下午的表现可能也非常好，因为ESS问题涉及患者在一天晚些时候的表现，每周猝倒率的发生率比为0.13，与标准治疗相比非常显著。
我们还在2型发作性睡病中显示MWT基线变化超过10分钟。截至今天，没有获批药物显示MWT基线变化超过10分钟。所以综合所有这些，包括特发性嗜睡症的数据集中看到的临床意义和统计学意义，没有严重不良事件定义药物的治疗指数。所以，哇，这是一个有意义的更新，显示了差异化，所以我们有一种药物适用于所有三种适应症。我们正在巩固我们作为潜在同类最佳、2型发作性睡病和特发性嗜睡症中首创的地位。
让数据公布吧。现在我们只是在此基础上再接再厉，对吧？正如我所说，我们只是在增加剂量。所以有很多机会可以进一步提高剂量。不一定是因为我们认为我们今天没有竞争优势，而是因为我们想满足100%的患者群体。如您所知，作用持续时间。在这种情况下，促醒作用可能非常个体化。对吧。我们每个人一天中都有不同的作息和时间表，所以我们希望能够通过更高剂量的给药来提供这种灵活性。
明白了。当数据公布时，每个人都非常关注MWT的平均值是否超过30分钟。我记得你们说过一半的患者超过30分钟，总共有6名患者。你可以构建你最喜欢的分布范围，看看会是什么样子。有没有患者达到接近完整的40分钟？因为我记得你们早期提到过，首剂效应就能达到40分钟。也许在持续使用时没有。
那么有没有患者在测量时间点结束时达到30多岁或接近40分钟？
是的，我们还没有。在MWT的各个时间点的分析和报告上还没有达到那种 granularity。我的意思是，我们在1期研究中完成睡眠剥夺研究后做过一次。
或者这在未来是否合理？不是首剂效应，而是两周、六周后？
嗯，我认为Corx750的设计目的是具有延长的作用持续时间。对吧。我们没有双相药代动力学 profile。我们在所有测试剂量中都有完全线性的药代动力学。所以目标是提供最大的作用持续时间。这也是正在进行的队列研究的一部分。
我想告诉你我为什么问这个问题。我问这个问题的原因是，如果你告诉我有几个患者达到30多岁，那么另一方面，这意味着也有几个患者可能只有十几岁左右。所以差异很大。我的意思是，你认为差异更窄吗？他们大概在25到35分钟之间。
大致上，是的，我很想回答这个问题，但我甚至不记得数据集了。
但是你没有看到差异太大，也许。
我认为数据非常一致。所以一致性非常、非常一致。特别是在1型发作性睡病中。你知道，剂量反应我认为非常、非常可重复。
好的，对。
因为食欲素的缺失。
好的，很好。在NT。在NT。好的。在NT2环境中。当我们考虑MWT时，你们只说超过10分钟。你们就这样结束了。显然很难解释。但是你认为增加剂量能让你们达到某个时间点吗？我知道你们。分次给药可能也反映在正在进行的研究中。比如3+2这样的。你总体上是怎么想的？在我看来，听起来，也许你的前两次测试结果非常好。
也许第三和第四次测试不那么好。所以当你一天中有更多的覆盖时间时，无论今天分次给药的10分钟已经是有意义的。一个进步，然后你增加剂量以获得额外的疗效。
我们对4毫克剂量下看到的疗效非常满意，这只是我们研究的第二个剂量，而且我们只是在增加剂量。所以看到10分钟的基线变化，我们感到非常兴奋。我认为特别是在2型发作性睡病中，我们之前讨论过。对吧。基线可能变化很大，这就是为什么我们真的把披露的重点放在基线变化上，顺便说一下，这也是监管机构的批准终点。基线变化，而不是MWT的绝对值。有趣的是，在2型发作性睡病中。
因为超过10分钟是与安慰剂相比的基线变化。
是超过10分钟的基线变化。安慰剂校正后。完全正确。
正确，正确。所以组内的真实变化可能更大，大概。
嗯，是的。
或者你达到的水平。正是。我想我们说的是同一件事。
是的。ESS从15分降至8分。
正确。
所以我们实际上在ESS上恢复了正常的清醒度。
顺便问一下，为什么你们没有在特发性嗜睡症中展示Formic数据？
还没准备好。然后是9月23日，因为。
我以为你们从2毫克到4毫克都是同时进行的。
首先，我们没有披露特发性嗜睡症第二个队列的剂量。我们从未说过是4毫克。对吧。我们只报告了2毫克的第一个剂量，数据截止到9月23日。所以我们基本上得到了所有已关闭队列的数据和当时可用的数据。
截止日期是什么时候？9月23日，9月23日。好的，明白了。也请提醒我。视觉障碍方面。我记得你们说过没有临床相关的视觉障碍，非临床相关的。我记得你们提到过三例，如果我没记错的话。
所以在整个更新中只发现了三例视觉障碍。
总共33名患者吗？
55名。
好的，所以这是我想重点关注的。我们看到的患者中有33名被展示了。对吧？17+10+7=34名。
我们报告了55名患者的安全性数据，在55名患者中出现了3例视觉障碍。我们没有在这些视觉障碍上看到剂量反应，这很有趣。它们被认为是非临床意义的、轻微的和短暂的。
我可以，我可以把我的理解说给你听吗？如果可以的话。我的理解是，我们知道1型发作性睡病有1毫克和1.5毫克剂量组。完全没有病例。
我们从未。我们在1毫克剂量组有1例，1.5毫克剂量组没有。
哦，好的，好的，好的，好的。1毫克剂量组有1例。好的，明白了。这有助于理解。我想我真正想知道的是，疗效人群是34名患者。另外，你们现在有50名额外的患者。所以55名安全性患者介于两者之间。所以大概这些是更高的队列。所以我假设它们更多地发生在这些队列中。但你说1例发生在1毫克剂量组，可能还有另外的发生在其他地方？
是的，我们没有看到剂量反应，所以很难理解它们到底是什么。我的意思是，我花了很多时间和研究者在一起。我的意思是，我上周刚从欧洲回来，拜访了研究者。尽管我们在视觉障碍方面有非常、非常有竞争力的 profile，我认为比其他公司展示的要低，我们真的不认为这是一个问题。
明白了。这就像几分钟的光敏感。持续时间只有几分钟。或者因为我记得Alchemy的有持续几个小时的。
是的，我认为它们都是短暂的、可解决的。
短暂的。你们如何定义什么是临床重要的？
这取决于研究者。
这取决于研究者。所以大概如果持续一个小时，那将属于临床相关。
同样，这取决于研究者。我的意思是，患者被问及是否想接受眼科检查，他们拒绝了，因为这对患者来说不是问题。
好的，明白了。所以我的最后一个问题。我们应该如何看待明年上半年的下一个主要更新？
所以第一季度的更新，可能会有更多关于注册项目的 granularity，我认为在第一季度会有帮助。
26年，是否会有关于该项目的临床数据更新。
2期更新，以及2期研究的更新。
好的。这将是最终数据还是任何已读取的数据？
这取决于。我们需要看看这额外的50名患者的数据如何读出。我们的想法是提供一个更新，可能是第一季度的一个适应症，或者可能是第三季度。同样，我们真的需要看看这50名患者的数据。
明白了。太棒了。你们想在夏天之前启动3期试验。
嗯，26年第一季度，我们开始注册项目。
好的。
是的，可能是所有三个适应症，或者可能是一个，同样，真的取决于。
2期更新将涵盖所有适应症的2期。