身份不明的发言人
Sean Bohen（总裁、首席执行官、董事）
Umer（北美）
好的，非常好。感谢大家的参与。非常高兴Olema Oncology的管理团队能够出席。我感觉今年在该领域是丰收的一年，许多投资者可能都没有预料到。回顾过去，很多人都惊喜地看到你们在Opera 01项目上的大量投入。所以能否请您回顾一下目前的进展？你们的首要任务是什么？在你们看来，是公司自身的认知发生了很大变化，还是外界对公司的看法有所不同？
好的。谢谢Umer。是的。我先简单向大家介绍一下Olema Oncology。我们是一家专注于乳腺癌治疗的肿瘤学公司。我是Sean Bohen，公司的首席执行官。我们的核心资产是PAL Estrin，它是一种完全雌激素受体拮抗剂和SURD（选择性雌激素受体降解剂）。目前它正在两项三期临床试验中。Opera01是一项二线/三线单药治疗试验，将于明年下半年公布结果。Opera 2是一项一线试验，是唯一一项针对ER阳性HER2阴性乳腺癌的一线试验，将其与标准治疗药物ribociclib（Qiscali）联合使用，对比Riboai与Ribopalax ester。
该试验目前正在招募患者，需要几年时间才能公布结果。此外，我们还有第二项1/2期项目，即Cat 6抑制剂Op3136，我们正在进行单药治疗以及与氟维司群（Fulvestrant）和Pal Zestrant联合用药的试验，目前也在招募患者。今年确实是有趣的一年。我认为目前的情况是，该领域有许多药物，很多人觉得它们的结果令人失望。
没错。
我认为这种失望实际上是该领域认知不断演变的结果。最近，我们看到该领域取得了进展，这实际上来自罗氏（Roche）公布的数据。对吧。他们的辅助治疗试验Ladera在几周前宣布中期结果为阳性。该数据将于一周后的今天在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布。长期以来，我们认为，通过更好的雌激素受体靶向药物来改进芳香化酶抑制剂（AIs）和氟维司群的疗效，从这些现有药物的局限性来看，这一点非常明显。但这一点在临床上尚未得到证实。我认为Ladera现在做到了这一点，并且这会影响到后续的发展。我们现在是即兴发挥。这完全是Olema的标准操作流程。
我们会给您打10分。
这位是Shane Kovacs，他是Olema的首席财务官。所以这是有影响的。我认为目前的情况是，这让投资者重拾信心。
Sean，我觉得对大家来说，有一点可能非常有帮助，因为有一段时间大家都关注SURD领域，后来又转移了注意力。现在他们又重新关注这个领域。我最近也和Shane聊过这个话题。我们能否按时间顺序梳理一下该领域中一些关键试验的成败情况，无论是按适应症划分，然后再讨论它们的相似点或不同点？或许我们可以从极晚期患者开始，逐步回溯到辅助治疗，以及中间缺失的部分，我们还可以谈谈坚持不懈的重要性。
先从晚期患者开始吧。哪些试验成功了，哪些失败了，我们可以一步步来。晚期患者，就从这里开始。
好的。在晚期患者中，第一个成功的试验是Emerald试验。该药物现在名为orsurdu，是第一个获批的药物，由Menarini stemline公司研发。这是一项二线/三线治疗试验。这些患者是在接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗后进展的患者。可能还接受过另一种内分泌治疗，或者两种联合治疗。对吧。所以该试验纳入了接受过两种治疗的患者。其疗效仅在ESR1突变亚组中观察到。在这种情况下，最常见的耐药机制是ESR1激活突变。本质上，肿瘤通过突变使雌激素受体持续激活，而AI对此无效。40%至50%的患者，50%的患者，Emerald试验中的这些患者存在突变，并且在该亚组中观察到了疗效，从而获得了批准。但在野生型患者中，未观察到任何疗效。
为什么呢？因为它不是完全拮抗剂。这种分子是一种SERM（选择性雌激素受体调节剂）。在野生型受体中，它是部分激动剂；在突变型受体中，它是部分拮抗剂，只能部分关闭受体。这就是他们观察到疗效的原因。
明白了。也就是在CDK4/6抑制剂治疗后的患者中，如果我们能谈谈罗氏最近的试验。
关于CDK4/6抑制剂治疗后的患者...
哦，抱歉。您可以按顺序一步步说。
好的。那么接下来可能是Veritac 2试验，针对veptogestrin。这也是一种CIRM（可能指某种作用机制），基本上显示了相同的结果，试验设计略有不同。这是当时Arvenis公司与辉瑞合作的药物。结果与之前完全一致，因为它不是完全拮抗剂。这并不奇怪。回顾历史，还有一项名为Axillara的试验，是罗氏的Juridestrin试验，这是一项非常不同的试验。它纳入了一线患者以及二线/三线患者。在突变型患者中显示出一定疗效，在野生型患者中则没有。同样，这是因为该药物是完全拮抗剂，但剂量要低得多。他们不得不将剂量从100毫克降至30毫克。无法完全占据受体，这导致了试验的局限性，最终未能获得批准。
期间还有一项名为Ember 3的试验。这是礼来公司的一项试验，研究imlunestrant单药或imlunestrant联合abemaciclib的疗效。同样，imlunestrant在二线/三线的ESR1突变患者中显示出活性，而在野生型患者中则没有。因此，该药物也获得了批准。所以，这可能就是您想了解的，Umar，人们普遍对这些药物能否在野生型雌激素受体患者中产生活性持怀疑态度。
没错。那么Roche的Ivera试验在这一框架中处于什么位置呢？
它肯定属于这一范畴。
所以那是罗氏的试验。
这是罗氏在10月份ESMO会议上公布的试验。同样是二线/三线治疗，采用联合用药方案。该试验是依维莫司（Everolimus）联合Juridestrin对比依维莫司联合氟维司群。在该试验中，依维莫司联合Juridestrin的组合在ESR1突变患者中显示出有趣的活性，中位无进展生存期为9个月，而对照组为5.5个月，但在野生型患者中并未显示出优于氟维司群的益处。这里有几点需要说明。我们之前已经公布了二期单药治疗的数据，最近在ESMO会议上也公布了二期联合ribo治疗在CDK4/6抑制剂治疗后的二线/三线患者中的数据。在这两项试验中，我们都观察到了野生型患者的活性证据。原因是我们的药物暴露量更高，并且是完全拮抗剂。因此，在二线/三线野生型内分泌耐药患者中存在一个未被满足的治疗机会。我认为让投资者感到困惑的是，他们将野生型内分泌耐药的二线/三线患者群体与野生型内分泌敏感的辅助治疗和一线患者群体混为一谈。
我明白了。Shane，我记得最近和你聊过这个话题。能否请您回顾一下赛诺菲（Sanofi）的试验，该试验中的患者在多大程度上是内分泌敏感的？以及试验设计和之前的数据并不理想的原因。能否请您详细说明一下？
是的，赛诺菲的Amira 3和Amira 5试验。二线是Amira 3，一线是Amira 5。赛诺菲的Amira 3试验也像罗氏的Axillara试验一样，纳入了混合人群。他们纳入的患者中，约一半是一线患者，一半是接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者。这是一个混合人群。赛诺菲的AM synestrant药物存在几个问题。首先，单药治疗的半衰期非常短，只有6-8小时。这意味着在服用下一剂药物之前，药物浓度已经经过了3-4个半衰期，暴露量非常低。
此外，当他们将其与CDK4/6抑制剂palbociclib联合使用时，在400毫克/天的推荐剂量（RP2D）下，palbociclib的暴露量降低了60%。所以赛诺菲做了什么呢？他们在单药治疗研究中使用400毫克剂量，但在一线联合palbociclib的研究中，将剂量降至200毫克。当他们在一线研究中使用200毫克联合palbociclib时，palbociclib的暴露量仍然降低了25%。因此，他们相当于双手被绑住，而对照组使用的是全剂量的CDK4/6抑制剂联合AI标准治疗。所以赛诺菲的药物未能显示出优势也就不足为奇了。相比之下，我们的药物半衰期为7天，而他们的只有6-8小时，这简直是天壤之别。
明白了。我们刚才讨论了罗氏的Axillara和Evera试验，我认为它们处于相同的试验背景下。
嗯。我认为Axillara试验中纳入了一些一线患者，而Evera试验中没有。
纳入了一些一线患者。但使用的剂量是否相同？
是的，剂量是相同的。
能否请您回顾一下，我记得之前讨论过，罗氏分子存在一些心脏毒性问题，导致剂量降低。您认为你们目前使用的剂量是否足够，或者是否仍有优化空间？因为我想结合你们的数据来讨论这个问题。
好的。我的观点是，他们目前的暴露量可能未能充分发挥药物的疗效。最初的二期推荐剂量是100毫克单药治疗，但当他们与CDK4/6抑制剂ribociclib联合使用时，观察到了心动过缓的问题，因此将剂量降至30毫克。30毫克的剂量无法完全占据受体，这导致了疗效的局限性。
尽管如此，Juridestrin的暴露量仍高于阿斯利康的Camazestrant或礼来的Imlunestrant。显著高于Camazestrant，也明显高于Imlunestrant。
明白了，明白了。
但还有一点需要注意，辅助治疗患者和一线患者本质上都是内分泌敏感的，他们从未在之前的内分泌治疗中进展。而晚期患者都是内分泌耐药的，包括突变型或野生型内分泌耐药。在更耐药的患者中可能需要更高的剂量，而30毫克在这些患者中可能失败了。但在内分泌敏感的辅助治疗和一线患者中，30毫克单药或联合CDK4/6抑制剂可能足以显示出优于标准治疗的疗效差异。
明白了。有道理。我想在最后几分钟里讨论两个问题。首先是你们的三期试验，我相信明年会有数据公布，对吗？
将于下半年公布。
明年下半年。其次，我想花些时间讨论罗氏的数据，该数据将在此之前公布。所以我想分别讨论这两个方面。先从你们的试验开始。我了解到有两个剂量，其中一个已被选择进入完整试验。这个决定是如何做出的？
好的，这在一定程度上要归功于“Project Optimus”。我们之前在随机二期试验中使用了两个剂量，60毫克和120毫克，并选择了120毫克。我们观察到，90毫克和120毫克的暴露量非常接近，几乎完全重叠，这一点我们已经发表了相关研究。FDA希望看到90毫克的剂量。因此，我们在Opera 01试验的第一部分（导入期）中设置了对照组、90毫克组和120毫克组，每组40名患者。
数据监测委员会（DMC）对90毫克和120毫克的剂量进行了揭盲，并推荐使用90毫克。FDA也同意了这一决定。因此，90毫克成为我们所有后续试验的剂量。我们对这一决定持开放态度，因为两种剂量的暴露量相同。这正是Shane提到的长半衰期带来的优势。Opera 01试验共纳入约500名患者，针对二线/三线患者，主要终点是无进展生存期（PFS）。对照组使用依西美坦（exomestane）或氟维司群。所有患者都必须接受过CDK4/6抑制剂联合AI治疗，部分患者可能还接受过其他内分泌治疗。试验结果将于明年下半年公布。我们可能在未来一两个月内能够进一步明确具体时间。
Michonne，您知道为什么选择其中一个剂量吗？
不知道。我的意思是，这正是问题所在。
数据监测委员会知道。
是的。他们掌握了疗效和耐受性数据，而暴露量是相似的。我只能说，较低剂量可能具有更好的耐受性，而暴露量基本相同。我只能想到这一点。具体原因我不清楚。
你们如何看待该试验中内分泌敏感患者的比例？
实际上，该试验中没有真正的内分泌敏感患者。因为根据定义，如果患者在内分泌治疗后进展，他们就是内分泌耐药的。
当然。
但这些患者分为两类，一类是ESR1突变型，我们知道他们耐药的原因是雌激素受体被激活，高暴露量的拮抗剂可以关闭受体。另一个有趣的群体是野生型。我们在突变型患者中很有可能取得良好结果。在野生型患者中，我们在二期数据中观察到了5.5个月的无进展生存期，这是前所未有的。如果我们能够复制这一结果，这将是一个独特的优势。目前在该领域，尚无药物在野生型患者中显示出活性。因此，我们有可能占据整个市场，美国市场规模可能达到50亿美元。
该试验将突变型和野生型作为独立终点进行检验。
明白了。
好的。我认为现在可能有必要花些时间讨论即将公布的罗氏数据。我知道这不是你们的试验，但我们之前的一些对话中提到，这些数据可能与你们的Opera 01研究同样重要，甚至更重要。能否请您详细说明一下，这些数据是否可能成为你们启动一线研究的基础？
我们已经在进行一线研究了，所以这些数据更多地影响人们对该领域的看法。罗氏将于第一季度公布Persevera试验数据，该试验是一线试验，比较palbociclib联合AI（当时的标准治疗）与palbociclib联合Juridestrin（30毫克剂量）。
最近公布的Ladera辅助治疗试验数据（中期结果阳性）让投资者重新认识到，在野生型内分泌敏感患者中，更好的雌激素受体靶向药物可能有效。如果Persevera试验结果阳性，人们很可能会推断Opera 02试验（我们的一线试验）也可能阳性。
这两项试验的设计有何不同？
最大的不同是我们使用的是ribociclib（Qiscali），目前的CDK4/6抑制剂标准治疗，而罗氏使用的是当时的标准治疗palbociclib（Ibrance）。此外，我们的二期联合用药数据看起来比他们的更好。因此，即使他们的试验不成功，我们的Opera 02试验仍有很大可能成功。但如果他们的试验阳性，无疑会对我们产生积极影响。
请提醒我一下，我应该知道这个。罗氏的Ladera试验是辅助治疗试验，中期结果是阳性的，对吗？
是的，没错。中期结果是阳性的。但中期分析的问题在于我们不了解具体的统计标准，这些数据将于一周后（下周三）公布。
Ladera试验的招募结束时间比Persevera晚六个月，我知道这是不同的试验背景，终点也不同（无病生存期vs无进展生存期）。你明白我的意思吗？
我明白你的意思。
你认为Persevera试验是否已经进行了中期分析？有相关传闻吗？
是的。关于Persevera试验？
是的。
是的，我认为很可能已经进行了。但我们不知道具体的结果如何。有趣的是，之前所有的一线CDK4/6抑制剂试验都是在最终分析时公布结果的，比如Mona Lisa 2、Paloma 2、monarch试验等，这些试验都促成了现有CDK4/6抑制剂的批准。而一些辅助治疗试验则在中期分析时公布结果，比如Natalie试验。这可能与辅助治疗试验纳入的患者数量更多有关（通常是一线试验的5倍）。
与试验的统计学效力有关。
是的。
好的，明白了。Persevera试验的终点是无进展生存期，我们当然希望看到总生存期的积极信号，就像他们在辅助治疗试验中描述的那样。
没错。是的。这些试验在一定程度上也以总生存期为终点，这是监管要求。但总生存期数据需要更长时间才能成熟。我们已经看到了这一点，比如Versenio、Ibrance、Kiskali在获批时的中位无进展生存期都在25-27个月左右，看起来没有差异。但随着时间的推移，Kiskali在三项试验中都显示出统计学显著的总生存期获益，中位总生存期延长约一年，这在临床上非常显著。因此，标准治疗逐渐从Ibrance转向Kiskali。
我的最后一个问题，在我们结束之前。你们的Opera 01和Opera 02试验都使用片剂形式，对吗？
是的。
Opera 02试验中的剂量是90毫克。
所有试验都是90毫克。
是这样。是吗？
90毫克。所有试验都是90毫克。
所有试验都使用90毫克。好的。我想确认的一点是，我们之前讨论的一些一期和二期数据都是使用片剂形式获得的吗？
不，其中一些是使用胶囊剂型。但两种剂型的生物利用度重叠，所以...
你们是否分析过片剂和胶囊剂型的疗效差异？是否有...
两种剂型的药代动力学完全重叠，半衰期为8天，所以吸收不是决定暴露量的因素，清除率才是。
这有意义吗？
是的。
两种剂型给患者带来的暴露量没有差异。但两种剂型之间似乎存在一些差异，即片剂的上消化道耐受性优于胶囊剂型。这可能是因为片剂溶解更慢，而胶囊则相对快速地将所有药物释放到胃中，可能引起局部胃肠道刺激。
明白了。非常好。Shane，我们还有什么遗漏的吗？也许用30秒时间谈谈本周的市场规模？
罗氏的Persevera试验数据将在第一季度公布。我们自己的Cat 6数据可能在明年年中公布。Cat 6研究有三个臂：单药治疗、联合氟维司群、联合Pal Zestrant。我们对这种新型Cat 6抑制剂（Op 3136）与Pal Zestrant的联合用药非常期待。当然，我们还在测试另一种新型联合用药，即tyramusiclib与Pal Zestrant的联合，我们将在春季公布一些相关数据。
明白了。辉瑞药物与氟维司群联合使用时观察到的剂量限制性毒性（DLT）以及味觉障碍问题，该领域是否已经充分理解这些问题？
关于辉瑞的Cat 6抑制剂，目前了解还不够深入。我认为导致剂量限制的毒性主要是血细胞减少，而不是味觉障碍（味觉改变）。
好的。非常好。听起来2026年将会非常忙碌，期待与你们保持联系。
是的，当然。感谢您的时间。
谢谢你们。再次感谢。