Miranda Toledano（董事会成员兼首席执行官）
Cory Kasimov（Evercore ISI）
好的，我们开始吧。欢迎大家来到我们在迈阿密举行的会议的第二天。今天，我很荣幸主持Entera Bio的会议。和我一起的是Interrabaya的首席执行官Miranda Toledano。Miranda，欢迎你。非常感谢你抽出时间。我们有很多问题想问，但在那之前，我们希望你能介绍一下公司的现状，以及未来六到十二个月我们可以期待什么。
首先，非常感谢你邀请我。再次，关于Entera，对于那些不太熟悉公司的人，我们开发一流的口服肽。这些是纯肽，不是。这不是，不是药物化学方法。实际上，这是采用肽的氨基酸序列并创建一种简单的片剂治疗方法。我们有四个主要项目。我们的主要临床候选药物。夏末我们有了突破性的消息。这就是EB613，首个也是唯一一个用于绝经后骨质疏松症女性的促骨合成骨构建片剂治疗药物。我们刚刚与FDA成功举行了A型会议，这为我们的注册性3期研究提供了绿灯和低风险路径。
我们还有针对甲状旁腺功能亢进的项目，也使用不同的长效PTH变体，我们希望到2025年底至少从其中两个变体中读出一些临床前验证数据。我们还有双激动剂GLP1胰高血糖素片剂治疗，我们目前正在进行IND启用毒理学和CMC活动，打算在2026年上半年为代谢性疾病提交IND。我们还有一种GLP2片剂，我们通过PKPD和大型动物模型开发的，最初定位用于短肠综合征。但我们从一些战略讨论中开始了解到，GLP2实际上有更多我们可以考虑的潜在适应症。
所以我们正在努力评估该怎么做以及如何推进该项目。它处于临床前阶段。
太好了，太好了。那么聚焦于613，显然旧的以骨折为重点的试验要求阻碍了该领域的发展，特别是在创新和促合成代谢方面。但现在FDA已经接受全髋骨密度作为替代终点。所以显然601T似乎已经准备好立即启动。对此有什么想法吗？我知道通往这一点的道路很漫长。
是的，是的。这是一项使命。对我们来说，这是自2022年6月16日以来我与FDA的第五次会议。我想说的是，我们在2022年至2024年举行的那些C型和D型会议非常有成效，因为我们清楚地了解了支持EB613的NDA所需的非临床和临床数据包要求。当然，直到2025年7月28日，我们才得到关于我们正在采取的终点和方法的明确书面纪要。就你所说的而言，这是……
整个骨质疏松症领域，不仅仅是促合成代谢药物，在过去几十年中没有太多创新。如你所知，上一个获批的药物是Avenity Amgence抗硬化蛋白单克隆抗体，于2019年获批，开发耗时近十年，需要7200名患者参与骨折试验。开发该药物总共需要超过10亿美元的开发资金。所以对于613，我认为，这是在一个存在普遍治疗缺口的疾病中开启创新闸门的重要一步，我认为由于投资者在过去十年对这个领域关注较少，所以对其了解也较少。
但我们谈论的是一种致命的疾病，我们谈论的是一种至少不到25%的女性在骨折后能够获得治疗的疾病，这是非常严重的。所以我们试图通过613做的，不仅仅是关于终点，而是提供一种经过验证的促骨合成机制，通过简单的片剂治疗来解决慢性有症状、无症状、进行性疾病患者的问题，而那些高效的注射剂无法，一直无法向上游推进。
明白了，明白了。所以可以说613可以说是第一个利用FDA在目标终点方面思路演变的候选药物。
嗯，FDA实际上在2012年启动了这项工作，你知道，最初是该机构与当时的每家公司之间的公私合作伙伴关系，所有历史上开发过骨质疏松症药物的赞助商，无论是默克、安进、辉瑞、诺华等等。他们汇集并贡献了177,000名患者数据，这促成了一项荟萃分析，由SABRA小组牵头。你可能还记得，当我在2024年12月坐在这里时，我们Interra正在等待的是，因为我们仍然是唯一拥有安慰剂对照阳性2期数据的公司。
我们在等待Sabre终点的资格认定，原计划或预期在2025年1月6日左右进行。那个日期来了又过去了。然后发生的是，你知道，我们只是，我决定我们需要另一种策略。我们需要找到一种方法来使我们的项目达成一致，你知道，而不是处于这种，这种，你知道，依赖于SABRA终点潜在资格认定的情况。这就是我们最终在2025年7月达成的。
明白了。聚焦于2期数据，考虑到六个月的2期在脊柱、髋部和股骨颈的改善，相同的2.5毫克剂量将被用于3期，对吗？
是的。
好的。
滴定方案。
好的。那么就2期数据而言，你认为这个24个月的3期试验与典型的骨质疏松症关键试验相比，在多大程度上降低了风险？
实际上，并没有那么不同。如果你看我们的项目，我们有针对EB613的161名安慰剂对照剂量范围研究。那是我们的2期。在2.5毫克剂量组，我们有21名患者，我们，你知道，仍然认为1.5毫克是可行的。我们有非常显著的剂量反应，但我们的起始剂量是1.5毫克。所以如果我们看1.5毫克和2.5毫克队列，总共有43名患者。如果你看骨质疏松症领域最近获批药物的2期研究，vanity Romosozumab在其2期研究中该剂量组约有14名患者。
他们继续进行，我认为是一项7200名患者的骨折研究。2期研究是骨密度研究，没有骨折终点。同样，如果你回顾Radius公司abaliparatide的2期研究，该药物于2018年基于2400名患者的骨折终点研究获批，它和我们一样，有一个六个月的骨密度研究剂量范围，与我们的相似，患者人群相似，所选3期剂量组有33名患者。所以这种飞跃，再次，我认为这似乎与其他治疗类别不一致，但并不罕见。我认为区别在于Radius是一家更成熟的公司。
显然，安进有能力在其验证性2期研究后进行7200名患者的研究。但就进入可能更大规模或更长时间的研究而言，我应该说，这些数字并不罕见。Ball apartheid是18个月，MAP在2期有两年数据，最终有12个月的3期。FDA要求我们进行24个月的研究。至少向我们说明的原因是，在过去几年中，我确实曾请求进行更短 duration的研究并纳入标签。
原因是该机构确实认为，如果EB613获批，将会被广泛使用。如你所知，2018年和2019年，PTH激动剂（无论是Foteo还是Aballo）的致癌性黑框警告被移除。所以这种安全性污名已经被消除。因此他们预计该药物至少会被使用几年。
明白了。回到2期数据，你有一张很棒的合成代谢窗口图表，其中骨形成生物标志物P1NP似乎保持在基线以上，而骨吸收生物标志物ct实际上在六个月内保持被抑制。这对你来说是否表明EB613在3期两年治疗窗口内能够多强和多久地驱动骨形成？
是的。这是一个非常常见的问题。我认为该领域历史上倾向于将P1MP视为骨形成的标志性生物标志物。药物（促合成代谢药物）增加骨密度和改善骨骼微结构的能力，这确实是促合成代谢药物与抗吸收药物的区别，不仅仅基于查看一个指标P1NP。实际上是平衡查看药物对骨形成（在这种情况下是P1NP或骨钙素）和骨降解或吸收标志物（在我们的情况下是ctx）的双重作用。
我们似乎在我们的机制中看到——这与forteo不同，我们认为这可能是PK驱动的——成骨细胞的优先激活。所以P1MP增加，而且我们实际上没有皮质孔隙率，意味着我们没有。ctx没有持续增加。如果你看，我们实际上抑制了ctx。所以在我们的机制中，我们的合成代谢窗口看起来有点接近romosozumab，这是迄今为止唯一观察到的非偶联合成代谢窗口。所以，你知道，就……我认为你的问题是想问。
我们有六个月的数据。我们的P1和P回到了基线。这对24个月的数据意味着什么？我们对我们的合成代谢窗口非常有信心。事实上，具有这种最小皮质孔隙率的好处是，这使得药物起效更快，短期内在髋部和股骨颈等皮质部位有更高的增加。你在Romo中看到这一点，在Bella paratide中看到这一点，它比皮下特立帕肽Forteo的CTX增加更少。你也在我们皮质部位更快的起效中看到这一点。
至于这如何转化为24个月的数据？所有促合成代谢药物，如果你看三个获批的药物，或者看日本的Terry Bone，这是一种高剂量、每周一次56微克注射，它们都有独特的合成代谢特征。这些蛋白质P1MP和CTX是你在血液中测量的蛋白质，用于查看整体骨骼机制作用。但它实际上并没有告诉你组织水平发生了什么。因此它没有提供全貌。所以我们从我们的非人灵长类动物研究中看到，尽管我们非临床研究的主要目标是安全性，但在我们的tuck研究中，我们在九个月内看到骨量持续增加，包括骨小梁。
我们在我们做的3D shaper分析中也看到，我们看到早期在组织水平（皮质和骨小梁部位形成）的潜在变化。所以像所有促合成代谢药物一样，存在减弱效应。你在所有三个药物的BMD曲线中都能看到这一点。所以我们预测24个月时BMD的效应量的方式是，像任何促合成代谢药物一样，我们预计大部分斜率发生在头12个月，然后像其他促合成代谢药物一样斜率增加。
但实际上我在18到24个月之间设定了0斜率增加。我们对效应量的建模实际上非常保守。
明白了，明白了。太好了。那么考虑到3期是一项24个月的多国研究，至少20%的患者在美国，其余80%在世界其他地区。我们应该如何理解这种地理分布？这是为了进一步实现任何监管优先事项，还是仅仅是……为什么设计成这样，只有20%的美国研究？
嗯，20%的美国患者比例相当高，这是故意的，我认为，你知道，我的背景是，公司赞助商过去可以用10%或更少的美国患者比例获得FDA批准。但我认为近年来，你知道，争论和你知道，这并没有得到机构的好评。所以我们故意试图获得20%的美国代表性，美国入组是最昂贵的。但我们实际上刚刚完成，我们正试图为这项3期研究尽可能提前做好准备。所以我们刚刚完成了一项多区域可行性研究，考察了欧洲、美国、香港和拉丁美洲的站点。
我们在美国有多个卓越中心非常兴奋地加入。在欧洲，如果你看最近的骨质疏松症研究，通常东欧更容易入组。就市场经济价值主张而言，欧洲实际上是最困难的。在欧洲，西欧有一些国家，例如Prolia没有被报销。肯定不是vanity。例如法国，你知道，forteo是唯一获批的促合成代谢药物或我所说的报销药物。所以从经济角度、市场角度，骨质疏松症的两个最大市场是美国和日本，然后是欧洲，我们也会有代表性。
香港是一个卓越中心，有一位了不起的研究者，她真的相信并认同我们普及促合成代谢疗法并向年轻女性提供的理念。她真的想改变这种模式。
那么3期已经准备就绪，随时可以开始。试验什么时候开始？
我们仍在计划并旨在能够在2026年上半年开始这项研究。
好的，好的。考虑到时间，我为什么不转向你的GLP1 glue gun，ACCCENTA模块和类似物。明年我们应该期待哪些里程碑？或者2026年的唯一焦点将是骨质疏松症？
2026年，我们显然很多焦点有望放在EB613和启动研究上。我们还将有1期数据，我们目前正在测试下一代613，可能在2026年第一季度。我们还计划在2026年上半年提交Accentimodulin GLP1胰高血糖素片剂的IND，并且我们的目标是可能启动SAD 1期研究，根据分析，我们可能在2026年底或2027年初获得数据。我们还可能报告我们正在临床前测试第三种长效PTH变体用于hypo，所以我们也会有该变体的数据，然后我们必须找到让hypo片剂项目回到临床的路径，因为这对我们来说是非常高优先级的项目，也有很多兴趣。
我明白了。最后一个问题，考虑到时间，为什么人们现在应该投资Entera？也许有什么细微差别或你认为市场目前没有充分认识到的事情？
我认为我们已经取得了很大进展。我们有一个平台，我们一直在验证这些口服片剂，服用起来并不麻烦，就像婴儿。你知道，基本上这些片剂甚至没有包衣。它们看起来像婴儿阿司匹林顺势疗法药物。GLP1胰高血糖素可能会大一点，但。但我认为至少对于613，我们的愿望是改变治疗模式，我认为这带来了很多责任，很多，这是一个愿望，是一项使命。我们不是想小幅改变。
我们实际上是想改变骨质疏松症的治疗方式并缩小差距。所以我认为这是一个非常令人兴奋的时刻。我认为公司仍然处于一个非常。我该怎么说呢，易于投资的估值水平，而且我认为随着我们项目的推进，我认为在过去12个月里，很多目光都集中在613上。我认为随着其他项目的继续发展和消息的传出，人们可能会开始欣赏我们的NTT平台在不同治疗适应症中的价值。
太好了。好的，我们时间到了。Miranda，这非常有帮助。再次感谢你的时间。
谢谢。
你。我们有很多问题想问，但在那之前，我们希望你能介绍一下公司的现状，以及未来六到十二个月我们可以期待什么。
首先，非常感谢你再次邀请我。关于Entera，对于那些不太熟悉公司的人来说，我们开发一流的口服肽。这些是纯肽。这不是药物化学方法。实际上，这是采用肽的氨基酸序列并创建一种简单的片剂治疗方法。我们有四个主要项目。我们的主要临床候选药物。夏末我们有了突破性的消息。这就是EB613，首个也是唯一一个用于绝经后骨质疏松症女性的促骨合成骨构建片剂治疗药物。我们刚刚与FDA成功举行了A型会议，这为我们的注册性3期研究提供了绿灯和低风险路径。
我们还有针对甲状旁腺功能亢进的项目，也使用不同的长效PTH变体，我们希望到2025年底至少从其中两个变体中读出一些临床前验证数据。我们还有双激动剂GLP1胰高血糖素片剂治疗，我们目前正在进行IND启用毒理学和CMC活动，打算在2026年上半年为代谢性疾病提交IND。我们还有一种GLP2片剂，我们通过PKPD和大型动物模型开发的，最初定位用于短肠综合征。但我们从一些战略讨论中开始了解到，GLP2实际上有更多我们可以考虑的潜在适应症。
所以我们正在努力评估该怎么做以及如何推进该项目。它处于临床前阶段。
太好了，太好了。那么聚焦于613，显然旧的以骨折为重点的试验要求阻碍了该领域的发展，特别是在创新和促合成代谢方面。但现在FDA已经接受全髋骨密度作为替代终点。所以显然601T似乎已经准备好立即启动。对此有什么想法吗？我知道通往这一点的道路是一项使命。
是的，是的，这对我们来说是一项使命。这是我自2022年6月16日以来与FDA的第五次会议。我想说的是，我们在2022年至2024年举行的那些C型和D型会议非常有成效，因为我们清楚地了解了支持EB613的NDA所需的非临床和临床数据包要求。当然，直到2025年7月28日，我们才得到关于我们正在采取的终点和方法的明确书面纪要，就你所说的而言，完全正确。
整个骨质疏松症领域，不仅仅是促合成代谢药物，在过去几十年中没有太多创新。如你所知，上一个获批的药物是Avenity Amgens的抗硬化蛋白单克隆抗体，于2019年获批，你知道，开发耗时近十年，需要7200名患者参与骨折试验。你知道，开发该药物总共需要超过10亿美元的开发资金。所以对于613，我认为这是在一个存在普遍治疗缺口的疾病中开启创新闸门的重要一步，我认为由于投资者在过去十年对这个领域关注较少，所以对其了解也较少。
但我们谈论的是一种致命的疾病，我们谈论的是一种至少不到25%的女性在骨折后能够获得治疗的疾病，这，这是，这是非常严重的。所以我们试图通过613做的，不仅仅是关于终点，而是提供一种经过验证的促骨合成机制，通过简单的片剂治疗来解决慢性有症状、无症状进行性疾病患者的问题，而那些高效的注射剂无法，一直无法向上游推进。
明白了，明白了。所以可以说613可以说是第一个利用FDA在替代终点方面思路演变的候选药物。
嗯，FDA实际上在2012年启动了这项工作，最初是机构与当时每家公司之间的公私合作伙伴关系，所有历史上开发过骨质疏松症药物的赞助商，无论是默克、安进、辉瑞、诺华等等。他们汇集并贡献了177,000名患者数据，这促成了一项荟萃分析，由Sabra小组牵头。你可能还记得，当我在2024年12月坐在这里时，我们Interra正在等待的是，因为我们仍然是唯一拥有安慰剂对照阳性2期数据的公司。
我们在等待Sabre终点的资格认定，原计划或预期在2025年1月6日左右进行。那个日期来了又过去了。然后发生的是，你知道，我们只是，我决定我们需要另一种策略。我们需要找到一种方法来使我们的项目达成一致，你知道，而不是处于这种，这种，你知道，依赖于SABRA终点潜在资格认定的情况。这就是我们最终在2025年7月达成的。
是的。
考虑到六个月的2期在脊柱、髋部和股骨颈的改善，相同的2.5毫克剂量将被用于3期，对吗？
是的。
好的。
滴定方案。
好的。那么就2期数据而言，你认为这个24个月的3期试验与典型的骨质疏松症关键试验相比，在多大程度上降低了风险？
实际上，并没有那么不同。如果你看我们的项目，我们有针对EB613的161名安慰剂对照剂量范围研究。那是我们的2期。在2.5毫克剂量组，我们有21名患者，我们，你知道，仍然认为1.5毫克是可行的。我们有非常显著的剂量反应，但我们的起始剂量是1.5毫克。所以如果我们看1.5毫克和2.5毫克队列，总共有43名患者。如果你看骨质疏松症领域最近获批药物的2期研究，even it'sozumab在其2期研究中该剂量组约有42名患者。
他们继续进行，我认为是一项7200名患者的骨折研究。2期研究是BMD研究，没有骨折终点。同样，如果你回顾Radius公司abaliparatide的2期研究，该药物于2018年基于2400名患者的骨折终点研究获批，它和我们一样，有一个六个月的骨密度研究，剂量范围与我们相似，患者人群相似，所选3期剂量组有33名患者。所以这种飞跃，再次，我认为，你知道，这似乎与其他治疗类别不一致，但确实不罕见。
我认为区别在于Radius是一家更成熟的公司。显然，安进有能力在其验证性2期研究后进行7200名患者的研究。但就进入可能更大规模或更长时间的研究而言，我应该说，这些数字并不罕见。Ball apartheid是18个月，romustozumab在2期有两年数据，最终有12个月的3期，FDA要求我们进行24个月的研究。至少向我们说明的原因是，在过去几年中，我确实曾请求进行更短duration的研究并纳入标签。
原因是该机构确实认为，如果AB613获批，将会被广泛使用。如你所知，2018年和2019年，PTH激动剂（无论是Foteo还是Aballo）的致癌性黑框警告被移除。所以这种安全性污名已经被消除。因此他们预计该药物至少会被使用几年。
明白了。回到2期数据，你有一张很棒的合成代谢窗口图表，其中骨形成生物标志物P1NP似乎保持在基线以上，而骨吸收生物标志物ct实际上在六个月内保持被抑制。这对你来说是否表明EV6013在3期两年治疗窗口内能够多强和多久地驱动骨形成？
是的。这是一个非常常见的问题。我认为该领域历史上倾向于将P1MP视为骨形成的标志性生物标志物。药物（促合成代谢药物）增加骨密度和改善骨骼微结构的能力，这确实是促合成代谢药物与抗吸收药物的区别，不仅仅基于查看一个指标P1NP。实际上是平衡查看药物对骨形成（在这种情况下是P1NP或骨钙素）和骨降解或吸收标志物（在我们的情况下是ctx）的双重作用。我们似乎在我们的机制中看到——这与Forteo不同，我们认为这可能是PK驱动的——成骨细胞的优先激活。
所以P1NP增加，而且我们实际上没有皮质孔隙率，意味着我们没有。ctx没有持续增加。如果你看，我们实际上抑制了ctx。所以在我们的机制中，我们的合成代谢窗口看起来有点接近romosozumab，这是迄今为止唯一观察到的非偶联合成代谢窗口。所以，你知道，就……我认为你的问题是想问。我们有六个月的数据，我们的P1和P回到了基线。这对24个月的数据意味着什么？我们对我们的合成代谢窗口非常有信心。
事实上，具有这种最小皮质孔隙率的好处是，这使得药物起效更快，短期内在关键部位如髋部和股骨颈有更高的增加。你在Romo中看到这一点，在Bella paratide中看到这一点，它比皮下特立帕肽forteo的CTX增加更少。你也在我们皮质部位更快的起效中看到这一点。至于这如何转化为24个月的数据？所有促合成代谢药物，如果你看三个获批的药物，或者看日本的Terry Bone，这是一种高剂量、每周一次56微克注射，它们都有独特的合成代谢特征。
你知道，这些蛋白质P1MP和CTX是你在血液中测量的蛋白质，用于查看整体骨骼机制作用。但它实际上并没有告诉你组织水平发生了什么。因此它没有提供全貌。所以我们从我们的非人灵长类动物研究中看到，尽管我们非临床研究的主要目标是安全性，但在我们的tuck研究中，我们在九个月内看到骨量持续增加，包括骨小梁。我们在我们做的3D shaper分析中也看到，我们看到早期在组织水平（皮质和骨小梁部位形成）的潜在变化。
所以像所有促合成代谢药物一样，存在减弱效应，你从所有三个药物的BMD曲线中都能看到这一点。所以我们预测24个月时BMD的效应量的方式是，像任何促合成代谢药物一样，我们预计大部分斜率发生在头12个月，然后像其他促合成代谢药物一样斜率增加。但实际上我在18到24个月之间设定了0斜率增加。我们对效应量的建模实际上非常保守。
嗯，20%的美国患者比例相当高，这是故意的，我认为，你知道，我的背景是，公司赞助商过去可以用10%或更少的美国患者比例获得FDA批准。但我认为近年来，你知道，争论和你知道，这并没有得到机构的好评。所以我们故意试图获得20%的美国代表性。美国入组是最昂贵的。但我们实际上刚刚完成，我们正试图为这项3期研究尽可能提前做好准备。所以我们刚刚完成了一项多区域可行性研究，考察了欧洲、美国、香港和拉丁美洲的站点。
我们在美国有多个卓越中心非常兴奋地加入。在欧洲，如果你看最近的骨质疏松症研究，通常东欧更容易入组。就市场经济价值主张而言，欧洲实际上是最困难的。在欧洲，西欧有一些国家，例如Prolia没有被报销，肯定不是vanity。法国，例如，你知道，forteo是唯一获批的促合成代谢药物或我所说的报销药物。所以从经济角度、市场角度，骨质疏松症的两个最大市场是美国和日本，然后是欧洲，我们也会有代表性。
香港是一个卓越中心，有一位了不起的研究者，她真的，你知道，相信并认同我们普及促合成代谢疗法并向年轻女性提供的理念。而且她，你知道，真的想改变这种模式。
那么，3期已经准备就绪，随时可以开始。试验什么时候开始？
我们仍在计划并旨在能够在2026年上半年开始这项研究。
好的，好的。考虑到时间，我为什么不转向你的glip one glue gun，Accenta模块和类似物。明年我们应该期待哪些里程碑？或者2026年的唯一焦点将是骨质疏松症？
2026年，我们显然很多焦点有望放在EB613和启动研究上。我们还将有1期数据，我们目前正在测试下一代613，可能在2026年第一季度。我们还计划在2026年上半年提交Accentimodulin GLP1胰高血糖素片剂的IND，并且我们的目标是可能启动SAD 1期研究，根据分析，我们可能在2026年底或2027年初获得数据。我们还可能报告我们正在临床前测试第三种长效PTH变体用于hypo，所以我们也会有该变体的数据。
然后我们必须找到让hypo片剂项目回到临床的路径，因为这对我们来说是非常高优先级的项目，也有很多兴趣。
我明白了。最后一个问题，考虑到时间，为什么人们现在应该投资Entera？也许有什么细微差别或你认为市场目前没有充分认识到的事情？
我认为我们已经取得了很大进展。我们有一个平台，我们一直在验证这些口服片剂，服用起来并不麻烦。基本上这些片剂甚至没有包衣。它们看起来像婴儿阿司匹林。顺势疗法药物，GLP1胰高血糖素可能会大一点。但是，你知道，我认为至少对于613，我们的愿望是改变治疗模式，我认为这带来了很多责任，很多，你知道，这是一个愿望，是一项使命。我们不是想小幅改变。我们实际上是想改变骨质疏松症的治疗方式并缩小差距。
所以我认为这是一个非常令人兴奋的时刻。我认为公司仍然处于一个非常。我该怎么说呢，易于投资的估值水平，而且我认为随着我们项目的推进，我认为在过去12个月里，很多目光都集中在613上。我认为随着其他项目的继续发展和消息的传出，人们可能会开始欣赏我们的NTAP平台在不同治疗适应症中的价值。
太好了。好的，我们时间到了。Miranda，这非常有帮助。再次感谢你的时间。
谢谢。
好的。