身份不明的发言人
John Cox（总裁兼首席执行官）
Erick J. Lucera（首席财务官）
好的。好了，我们现在开始吧，感谢大家的参与。接下来，我们有请Dyn Therapeutics的团队。非常高兴John Cox和Eric Lucera能来到这里。在我们开始之前，不如先请你们简要介绍一下公司概况以及目前的情况。
好的。谢谢Gavin。感谢你们的邀请。我们将发表一些前瞻性声明。Dyn是一家致力于为神经肌肉疾病患者带来功能改善的公司。我们正在打造一家专注于神经肌肉领域的纯业务公司。我们认为，首先有机会展示功能改善的领域将是杜氏肌营养不良症（DMD）和1型强直性肌营养不良症（DM1）。因此，现在是公司发展的关键时期。我们正从一家早期阶段的公司转型为一家准备推出两款产品的公司。关于DMD产品，我们将在本月公布数据。这将是我们的关键注册性数据。
因此，我们对此感到无比兴奋，并期待看到这些数据。之后，我们预计将于明年第二季度为DMD提交生物制品许可申请（BLA）。而在DM1方面，我们正在招募注册队列患者，预计该产品可能在2028年初推出。因此，DMD可能在2027年初推出，DM1在2028年初推出。多亏了Eric，我们目前拥有足够的现金来实现这些目标。而且，我认为我们已经组建了一支能够执行两次产品 launch 的管理团队。
太好了。好的，鉴于我们即将公布DMD数据，我想深入探讨一些投资者提出的详细问题。之后我们再把话题拉远一些。首先从试验基线开始。我知道你们还没有披露相关数据，但从方向上看，这些基线与你们之前的研究或该领域的其他研究有多相似？
我们没有披露，但纳入排除标准基本相同。因此，对于DMD和DM1，我们已经完成了多剂量递增队列研究，其中DM1队列多达56名患者。DMD的注册扩展队列将有约60名患者，32名患者，均采用相同的纳入排除标准。因此，我们预计基线范围会相似。
好的，这说得通。在安全性方面，你们之前提到过在欧洲一些国家的非典型溶血性尿毒症综合征（AHUs）背景发生率。你认为，这种情况不与药物相关而仅仅与背景治疗或所在国家相关的风险有多大？
我认为风险相当低。你所指的安全事件发生在2024年夏天，已经是很久以前了。自那以后，我们没有再观察到此类事件。那是一名患者出现的非典型溶血性尿毒症综合征，发生在该地区。这类问题通常被认为与感染有关。我们无法排除药物因素，也无法确定它是否由感染引起。还有第二例病例，是一起严重不良事件（SAE），表现为发烧和扁桃体炎。
该病例也发生在该地区，医生将患者送往医院。没有进行治疗干预，患者就出院了，并且继续使用该药物。这些事件都发生在很久以前，属于非常特殊的情况。此后我们一直在给药。我们在40mg剂量组中进行了20mg每千克体重的给药。我们再也没有见过此类病例。我们在3月份的MDA会议上提供了最新的安全性更新。有77患者年的数据，近1000次给药。今年年底，在我们下一次DMD更新时，我们将提供另一份安全性更新。
如果有任何重大变化，我们会已经提及了。
是的，我认为这是数据安全监查委员会（DSMB）密切监测的内容。如果发生严重事件，我们可能早就听说了。因此，基于目前的情况，在安全性方面应该感觉相当良好。说得对。好了，关于抗肌萎缩蛋白（dystrophin）方面，什么是好的结果？
好吧，让我们从监管角度来谈，因为如你所知，我们正在为DMD寻求加速批准。历史标准是由Eteplerson（商品名Exondys）设定的，其显示基线变化为0.3%。我们的平均抗肌萎缩蛋白数值未根据肌肉含量进行调整。因此，更保守的数值在我们的研究中为3.7%。大约是基线的10倍。如我所说，我们采用相似的纳入排除标准。因此，我们希望看到像这样稳健的抗肌萎缩蛋白水平。但我们已经远远超过了之前获批产品的水平。
因此，从监管和统计角度来看，我们感到非常、非常有信心。我还要提醒你，当我们根据肌肉脂肪含量进行调整，即肌肉调整后的数值，平均值为8.7%，这是在六个月时的数据，我们预计抗肌萎缩蛋白会继续改善。但即使在六个月时，这些都是非常有意义的数字。事实上，我认为没有人曾经在Exon 51方面展示过这样的数字。同时，在那个时候，我们也看到了非常清晰、强烈的功能趋势。
是的。好的。因此，我认为对于投资者来说，除了我们刚才讨论的几点之外，最关注的可能是功能趋势，尤其是考虑到我们最近看到的Essence数据。我想这里的一个问题是，你们正在观察一系列不同的指标。你们有NSAA（北星 ambulant 评估量表）、SV95C、起身时间、10米步行/跑步测试。在6个月的时间点，哪项指标更容易显示出功能信号？你们之前展示了有趣的SV95C数据，这可能是我们一直想知道的更容易的标志物。我很好奇你们如何看待这些指标。
我认为你刚刚提到了四个关键的功能指标，所有这些对患者来说都有意义，并且具有临床意义。我们在所有这四个指标上都显示出非常清晰的趋势。不仅是减缓下降，而且在6个月时较基线有所改善。然后，在10mg和20mg队列中，我们在12个月和18个月时看到了功能的持续改善或进一步改善。Gavin，我真的认为，DMD领域一直非常关注抗肌萎缩蛋白生物标志物，因为这是唯一能看到的东西。过去从未见过功能改善。
如果说有什么的话，那就是看到了下降的减缓。现在的讨论将更多地转向你刚才描述的内容，即关于疗效的讨论。至于哪项指标会首先显示出来，有文献表明SV95C往往变化更早。我们在20mg队列中观察到SV95C较基线有所改善。这组患者处于疾病快速进展期，然而我们看到了SV95C的改善，其他指标也是如此。因此，我确实对起身时间等指标的结果很感兴趣，因为从临床角度来看，医生从孩子很小的时候就开始关注这个指标。
但我认为任何一项指标对我们来说都是非常积极的。
是的。好的。那么，关于试验中的脱落率或停药率，你们有说过什么吗？
你知道，我们还没有披露。我想说脱落率相当低，但这是我们可以提供更多信息的内容。
好的。所有这些患者都会进入开放标签扩展研究（OLE）吗？是的。这会和本次更新一起公布，还是明年的更新？
我们还没有承诺提供OLE的相关数据，但请继续关注。
好的，这说得通。我想在定价方面，Axonas51的年费用大约在100万美元左右，具体取决于患者是否非卧床、体重等因素。你们是否也考虑在这个价格范围内定价？有没有什么理由不按同等价格定价，这是个问题。
你知道，我认为现在决定定价还为时过早，所以我不会过多讨论细节。但如你所说，eteplarsen（Exondys）的效果充其量只能说是一般，如果它真的有效的话。而且它需要每周给药一次，对患者来说非常不方便，每年每位患者的费用约为100万美元。我认为这是一个底线或基础。基于我们的数据，我们当然可以提出溢价的理由，我希望我们的数据将继续显示我们确实在改善患者功能。因此，你可以看到要求溢价的理由，但我认为还是先看数据，我们以后再讨论这个问题。
要将目前的资料提交给欧洲或美国以外的监管机构，而不是进行完整的III期临床试验（该试验实际上是针对功能指标设计的），你们需要多强的功能数据？
好吧，我们确实希望与全球监管机构分享这些数据并获取他们的反馈。我想说的是，我们认为在美国有非常清晰的加速批准路径。欧洲的有条件上市许可往往要求更高，期望也更高。因此，为了给市场和投资者设定预期，我们认为需要进行III期临床试验。现在，让我们看看功能数据有多强，如果情况有所改变，那当然很好。但我们的基本情况是，欧洲需要III期临床试验，我们的计划是，并且我们正在按计划在明年第二季度启动III期临床试验。
因此，我们将获得III期数据，并将以相当快的速度执行，然后提交相应的申请材料。
具体考虑美国市场，我的笔记中没有相关数据，但我认为Exonis在美国的年销售额约为4亿美元左右。通过增加患者数量，这个数字有多大的扩展机会？我想知道你们是否做过索赔分析，看看那些曾经接受治疗但现在不再接受Exon 51治疗的患者，或者未接受治疗的患者，甚至接受其他治疗的患者情况。这更多是增长故事还是只是替代故事？
因此，我们认为这是一个非常重要的增长故事。我认为替代故事是清晰且显而易见的。到目前为止，我们展示的数据与患者使用Exondys的情况相比，如我 earlier 提到的，Exondys需要每周给药，这真的很繁重。所以你说得对。我们估计，我们有一个商业组织，其领导层已经到位，我们正在组建商业团队，并且我们正在深入研究美国市场。我们目前的估计是，大约有400至500名患者正在使用Eteplarson。
我们认为这一群体将会迅速转向我们的产品。除此之外，我们估计有300至400名患者停止使用eteplarsen，退出了治疗。希望当他们看到功能数据，并且医生可以与他们分享这些信息时，他们会重新接受治疗。然后，可能还有另外800至900名患者。除此之外，总共约有1500至1600名患者，我们估计其中最多的是那些仅使用类固醇等药物，并且不相信有药物能帮助他们的患者。少数患者接受了基因治疗，但其效果在减弱等等。
因此，在增长机会方面，显然早期是替代患者，然后是那些退出治疗的患者，让他们重新接受治疗，然后我们必须接触到那些从未接受过治疗的患者群体。
考虑到替代速度，这些患者的管理频率如何？从你与医疗服务提供者、患者倡导组织等的互动来看，你认为替代过程会有多快？
我认为替代过程会很快。我们与关键意见领袖（KOL）进行了交谈，我知道你也与KOL交谈过，当你向他们展示这些数据并询问需要什么条件才会转换治疗时，再加上每月给药的便利性，他们的回答是，从替代角度来看，这是显而易见的选择。因此，我认为替代会相当迅速。当然，在这个市场上，替代还涉及到报销问题以及患者开始用药的时间等。这些都是制约因素。
但我认为替代会相对迅速。
这说得通。我展望BLA提交，优先审评券（PRV）最近重新获得授权。你们这个项目会获得PRV吗？
你一直在关注这个问题吗？
是的，我认为我们获得优先审评券的机会非常大。而且，你知道，最近的优先审评券售价约为1.5亿美元。我不知道这个价格是否会维持，但这是我肯定会关注的事情，考虑我们是否可以将其货币化。我已经与从事这方面工作的人进行了交谈，所以我正在密切关注。
是的，这说得通。而且我认为在价格上涨到1.5亿美元左右之前，它还在1亿美元左右。所以可能在这个范围内。是的。好了。那么，在我们转换话题之前，实际上我们正在讨论支出问题，回到DM1，在接下来的一两年里，你们需要投资多少？不仅是为了商业扩张组织，还包括CMC（化学、制造和控制）供应方面，你想。
是的，当然。是的。你知道，在公司发展方面，让我们从宏观角度来看。记住，我们正在准备推出两款产品，在推出这两款产品的同时，准备进行两项III期临床试验。因此，这是一个。一个正在快速增长的组织。除了现金 runway 之外，我们没有披露太多财务预测。作为首席财务官，我历来会提供更详细的财务细节。你可能记得在AVEO或Editas时，我会提供更多支出细节。作为一名前买方人员，我理解这在建立模型以得出目标价格方面的价值。
因此，随着我们接近商业化，计划是在各个损益表项目上提供更具体的指导。你们在问题中已经开始看到这一点。在历史数据方面，我们披露了更多信息，计划是继续从指导角度扩展这方面的内容。
太好了。说得通。合作方面有什么考虑？
好吧，你知道，罕见病的好处在于，你能够以一种相当高效的方式，尤其是在商业上高效的模式，在这些领域推出产品。你不需要数千名销售代表。你不必在超级碗广告上花费数千万美元，真正重要的是关系。因此，我认为在美国，我们处于非常有利的地位，可以自己推出这些产品并继续发展。当然，在合作方面，有很多公司有兴趣与我们合作，比如在欧洲或其他地区合作。
美国以外的市场当然是我们正在考虑并持开放态度的。但同时，我认为美国以外的一些市场我们也可以自己独立开拓。因此，这将取决于我们的业务开发团队、Eric和我之间的讨论。什么对股东和公司最有利。
好的，这说得通。最后两分钟。我只想问一两个关于DM1的问题。在过去几年里，这已经是一个讨论很多的话题，我想今天不需要花太多时间在这上面。当然，我想。随着功能指标在DM1中越来越受关注，我们开始进行一些分析。我们发现在你们相对较小的研究中，即使是用于加速批准的研究，如果你使用6%的QMT（定量肌肉测试）获益，6分的MD（肌肉无力）改善，你在每个指标上分别有50%的检验效能。然后还有其他指标需要考虑。
因此，我认为在你们正在进行的这个相对小型、短期的试验中，实际上有相当大的机会可以在其中一项功能指标上取得阳性结果。你们也是这样认为的吗？或者你们有不同的可能性假设？
好吧，让我先从我们所知道的开始。我们的主要终点是V hot，即手部肌强直。另一个我们有检验效能的重要方面是剪接校正。Gavin，你很清楚这一点，但这种疾病的异质性非常强。病理生物学的核心是剪接。如果你想产生广泛的效果，你需要展示剪接校正。我们有这方面的检验效能。从来没有人做到过这一点。除此之外，就是这些其他功能指标。因此，对于QMT，我们没有完全的检验效能。
但我很高兴你关注到了这一点，因为在定量肌肉测试方面，我们在世界肌肉大会（World Muscle）上展示了，在6个月时，我们的 strength 测试（上肢和下肢）较基线改善了10%。在12个月时，改善达到了20%。因此，你知道，我们加速批准需要一些趋势。我认为我们有信心在多个指标上看到趋势。另一个我们非常感兴趣的指标是患者报告结果（PRO），特别是MDI（肌营养不良症影响量表）和CNS（中枢神经系统）子量表，因为这是该疾病的一个重要方面，而我们使用抗体片段的特定方式。
通过动物研究，我们知道我们的药物可以到达中枢神经系统，并且我们认为要解决该疾病的整体问题，必须做到这一点。
是的，很好。我们的时间差不多了，但我认为这是一次非常好的讨论，随着DMD数据的公布，我们很快会再次交流。
期待那一天。
感谢参与。
谢谢Gavin。谢谢Gavin。