身份不明的发言人
奥马尔（Omar）
好的，感谢大家来到这里。非常高兴能有一位老朋友加入我们，进行一场新的炉边谈话。
是的，感谢你们邀请我们。
很高兴你能来。我们都想了解Prime Medicine和Prime Editing技术，不过我会让你先开始。
谢谢，奥马尔。再次感谢你们的邀请。很高兴能在迈阿密这里。逃离纽约的天气，是啊。那么，我可以从哪里开始呢？或许先告诉你们一些情况。
我的意思是，或许一开始，对于很多人来说，有基因治疗、基因编辑、碱基编辑、 prime editing。我觉得除了基因治疗之外，大家不太清楚其他技术是什么，它们有何不同？而且，这些技术是否实用？是否存在……所以或许我们先从宏观层面开始，之后再深入细节。
好的。那么我认为，prime editing是什么呢？可以把它看作是最通用、最安全的基因组编辑方式。现在我们来谈谈为什么这么说。当我想到基因编辑技术时，我们从CRISPR开始，这显然是一项突破性的发现。现在，首次能够以非常高的效率，对DNA进行特定的修改。显然，这是一项获得诺贝尔奖的重大突破。那么CRISPR编辑擅长什么呢？它能造成双链断裂，对吧。所以它非常适合敲除某些东西。
你可以在DNA中找到非常特定的位置，造成双链断裂，产生影响。它非常适合敲除基因或控制元件，如果你想上调某些基因的表达，比如在镰状细胞病的治疗中所做的那样。但它也有局限性。可能会出现很多脱靶编辑，因为会找到相似的序列，在你想要编辑的主要区域之外造成额外的双链断裂。此外，当双链断裂后DNA重新组装时，可能会出现所谓的插入缺失（indels），即插入其他碱基对，从而可能导致移码突变等问题。
因此，可能会产生非天然的蛋白质，然后身体可能会对这些蛋白质产生反应。所以免疫原性是一个风险。至于碱基编辑，这是大卫·刘（David Liu）实验室的另一项惊人发现，现在你可以在其中加入脱氨酶。你在体系中加入了一种酶，将CRISPR酶改造成一种修饰的Cas酶，现在它造成的是单链断裂，而不是双链断裂，并且你可以将一个碱基改变为另一个碱基。所以这是首次能够重写遗传密码，但它仅限于将一个碱基改变为另一个碱基。
因此，你可以将嘌呤改为嘌呤，或将嘧啶改为嘧啶，但不能反过来。所以它仅限于修复或纠正四种碱基对。由于造成的是单链断裂，脱靶编辑的发生率要低得多。尽管在碱基编辑中仍然会发生脱靶。第二点是，会出现所谓的旁观者编辑（Bystander Edit）。例如，如果你要将A改变为C，而在编辑窗口内有多个A，那么多个A都可能被改变为C。因此，在某些情况下，蛋白质会发生额外的改变。
所以，这并不完全是野生型的，比如在他们的Alpha-1项目中就是如此。
所以确切的位点并不像你说的那么特异。所以如果它周围有更多的A。
位点是特异的。但在那个编辑窗口中，脱氨酶可以作用的编辑窗口可能有10到15个碱基对长，或者7到10个碱基对长。如果在那个编辑窗口内有任何其他的A，就有可能被转化。对吧，因为脱氨酶可以作用于它们。
我明白了。好的。
至于prime editing，同样是在大卫·刘的实验室中发现的，他们说，好吧，现在我要在体系中加入逆转录酶。所以我有了逆转录酶，并且在我的向导RNA（guide RNA）中，也就是你用来结合特定序列的同一个向导RNA中，我要放入一个DNA模板，基于DNA的碱基对，现在可以通过逆转录酶被写入基因组，进行永久性的校正。你不仅限于纠正一个碱基。实际上你可以进行更大的插入，但你可以纠正所谓的颠换突变、转换突变。
我们可以修复移码突变。我们可以进行所谓的热点编辑，即用一个编辑器修复多个突变。通过我们的Passage技术，我们可以进行更大的基因插入或多千碱基（kilobase）插入，方法是放入一个非常特定的着陆垫，并通过DNA供体将DNA精确地插入到我们想要的位置，就像我们与百时美施贵宝（BMS）合作进行的体外CAR-T细胞疗法那样。
明白了，明白了。好的，这作为背景非常有帮助。或许在我们继续之前，关于脱靶编辑，行业是否有标准呢？
我不确定是否有行业标准。我认为每家公司都会开发自己的检测方法来测量脱靶编辑。就Prime而言，当我们将第一个项目（慢性肉芽肿病）推进到IND（研究性新药）阶段时，我们进行了极其广泛的脱靶检测。基本上，我们没有发现脱靶编辑的证据。而且我认为，从我们所看到的情况来看，我们的检测方法甚至比其他一些公司公布的或我们所见过的还要多。所以我们正在进行尽可能广泛的脱靶分析。
以至于，在我们的分析中没有发现任何脱靶，FDA甚至认为你不需要在临床上对此进行测试。
是否可以说，由于这些技术都来自同一个实验室，Beam和Prime在脱靶检测方法上可能更为一致？
在这方面，我认为我们都是在那个实验室之外，而是自己开发脱靶检测方法的。这是我们内部开发的东西，当我们有……所以当我们确定一个先导化合物，当我们有一个最终要进入IND启用研究的候选药物时，我们已经完成了全面的脱靶分析，以确保该编辑器没有任何脱靶风险。
明白了。那么关于脱靶，为了让我更详细地理解，这显然是在体外进行的检测，对吧。
是的。其中许多是体外检测，但也可以进行体内检测。
有人做过体内检测吗？
我们做过吗？是的。
我明白了。那么，实际上在体内是如何进行的呢？
所以你只是，
在进行这些校正后，你进行同样的检测，并且可以在多种不同的细胞类型上进行。所以你不仅要在基因组中寻找脱靶，还要在不同的组织中寻找脱靶。所以你还要确保编辑的是正确的组织。
明白了。
例如，在我们的肝脏项目中，我们希望看到肝脏中的编辑，但不希望在生殖腺等其他组织中看到编辑。
对，对，对。好的，明白了。那么关于脱靶的评估，在体外和体内都进行过，但选择的靶位点数量，是限于200、300、400个吗？理论上可以更广泛。所以每家公司都有一定的筛选靶位点集合吗？
是的，我的意思是，我知道我们会尽可能广泛地进行检测。我不知道确切的数量，但我知道这是尽可能广泛的脱靶分析，在不了解全部细节的情况下。
好的。那么在CRISPR的一些研究中观察到脱靶效应时，检测方法是否存在显著差异，或者选择的靶位点数量是否有显著不同？
据我所知没有。
好的。所以他们在体外无论样本量大小，都能相当一致地观察到脱靶效应。
我认为这取决于具体项目。所以我不认为可以一概而论，说所有的CRISPR方法都会有脱靶效应。我们都可以通过优化来减少或消除脱靶效应。所以我不认为可以一概而论。但是的，我认为我们都在使用类似的检测方法，尽管肯定存在差异，来评估脱靶效应。
好的，那么现在我们聚焦到Prime Medicine本身，或许先从宏观层面，更广泛的公司战略说起。我知道公司发生了一些变化。我知道你接管了公司。我认为你还对运营结构和优先事项进行了一些重大调整。或许给我们介绍一下发生了什么，是什么触发了这些变化。在那之前你就在公司吗？
是的。我于2024年1月加入公司。你所说的这些变化分两个阶段发生。一次是在24年9月，然后可能是在我今年5月成为首席执行官之后。我们真的将公司的重点放在了我认为可以创造价值的近中期领域。当我加入时，我们的管线中有大约18个项目。我认为其中很多项目……我们在整个管线中都取得了很大的进展。
再次强调，这是一种非常通用的基因编辑技术，可以应用于很多不同的领域，但实际上，我想找到那些技术成功概率高且商业成功概率高的领域。当我们对所有这些进行筛选后，我们拥有了针对肝脏肝细胞的优秀递送载体。所以这是我们开始的地方。哪些领域存在真正未被满足的需求，是我们可以去攻克的？对于威尔逊病（Wilson disease），目前没有其他基因编辑技术能够针对这些突变。
由于这些不是转换突变，所以无法用CRISPR或碱基编辑来解决。因此，这正是prime editing的完美应用场景。这是一个高度未被满足的需求。几十年来，这种疾病都没有新药出现。我们与许多关键意见领袖（KOL）和患者进行了交谈，我可以告诉你，他们对能够真正改变这种疾病进程的疗法感到非常兴奋。如今，患者需要终身服用锌盐、螯合剂，遵循低铜饮食。即便如此，患者的病情仍可能进展。因此，这有望成为这些患者的治愈方法，并真正带来改变。对于α-1抗胰蛋白酶缺乏症（alpha-1 antitrypsin deficiency），这无疑是一个竞争激烈的领域。但我坚信prime editing是治疗这种疾病的最佳方法，因为我们可以让患者在內源调控下恢复到真正的野生型蛋白水平，这对于体内这种特定蛋白来说非常重要。有许多其他公司也在进行prime editing。例如，昨天你看到了Tessera和再生元（Regeneron）之间的交易。我们相当确定，Tessera正在进行prime editing。CRISPR最近宣布了一个项目，他们称之为合成酶（syntase），但本质上仍然是prime editing。因此，人们可以为自己的技术使用不同的术语，但在这些情况下，他们实际上只是在借鉴大卫·刘、安德鲁·安塞隆（Andrew Anzalone）的开创性技术，做着我们正在做的事情。
因此，我们希望在α-1项目中成为prime editing领域的领导者，而且无论如何，无论是通过我们的项目还是其他途径，我们相信我们都会获得回报。
艾伦（假设此处为口误或人名），请提醒我一下，裁员是什么时候发生的，裁掉了什么，保留了什么。
是的，抱歉，
我们知道保留了什么。
裁掉了什么
就项目而言。
是的，
是的。显然，我们真正关注的……再次强调，威尔逊病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化（Cystic Fibrosis）以及我们与BMS合作的体外CAR-T细胞疗法项目。我们优先考虑的项目是眼部项目、听力损失项目以及神经疾病项目，还有除了与BMS合作之外的其他体外造血干细胞项目。在我看来，未来有很多有价值的领域，因为我确实认为这些项目中有很多应该继续推进。我们在这些项目中已经取得了很多成功。这并不是说我们没有……如果我们继续推进，我们可能已经提交了视网膜色素变性的IND申请。
还有另一个非常小的肝脏项目，我们没有继续推进。
那么你们是在寻求合作，还是只是将其记在心上？
我们会考虑将其中一些项目进行合作。我认为在某些商业机会非常小的领域，这可能会有点挑战。在其他商业机会较大的领域，我认为，如果你考虑神经疾病。我的意思是，大脑中有数百种不同的遗传疾病，我们认为prime editing可以治疗。在神经疾病方面，我们已经获得了一些非常有前景的体内数据。我认为，最近AAV通过直接注射取得了更大的成功，所以我们看到递送问题正在实时得到解决。我认为我们还没有完全解决这个问题，但正在取得进展。我希望看到我们的神经项目通过合作推进，因为我认为如果我们能做到这一点，它们可以为患者的生活带来重大改变。有很多非常有趣的后续肝脏项目并没有被暂停，我认为随着我们在威尔逊病和α-1项目中所做的工作，这些项目可以更快、更便宜地推进。所以有很多很好的领域，令人兴奋的领域可以继续投资，但我们确实将公司的重点放在了我们认为可以创造价值的地方。
明白了。所以现在我想更具体地聚焦肝脏项目，或许先从Tessera说起，因为这是市场看到的一个高调合作。我想在我们深入之前，听起来你们肯定希望独立开发这个项目，并且目前不打算为一些先进项目寻找合作伙伴。这样理解合理吗？
是的，我的意思是，看，我总是说没有什么是神圣不可侵犯的，尤其是当你考虑到我们最终可以用这项技术攻克的疾病数量时。当我想到prime editing在10年后的发展，我们不会是一个单一产品、单一疾病的公司。话虽如此，我认为我们可以通过威尔逊病甚至α-1项目独立创造很多价值，你知道，但我们……再次强调，没有什么是神圣不可侵犯的，如果有足够大的利益，并且合作能为股东带来更好的回报，那么我们总会考虑合作。
但我确实认为我们通过推进这些项目可以创造很多价值。因此，如今要合作这些项目，需要对我们来说相当可观的经济效益。
我记得上次我们交谈时，你提到你的目标是A80项目的疗效达到两位数。你现在对想要实现的目标有什么想法。你认为Tessera在这些方面处于什么位置？
是的，我的意思是，很难说，从竞争的角度来看，因为每家公司都在使用不同的临床前模型。因此，除非你在同一个模型中使用与其他公司完全相同的编辑器和递送系统进行 apples-to-apples 的直接比较，否则很难确切知道每个人的位置。从我所看到的情况来看，至少从表面上看，各个项目在整体上似乎具有可比性。当你看看CRISPR、Tessera以及Prime，它们都在进行prime editing，最终，这不仅取决于所使用的prime编辑器，还取决于递送载体。
至少从我们的临床前研究来看，我们的脂质纳米颗粒（LNP）与我们临床前测试过的例如Acuitas LNP相比，可能具有更宽的治疗指数。因此，这可能使我们能够使用更高的剂量，这可能成为一个差异化优势。但我们真的需要看看这些在临床上的表现。
太好了。那么你们与Tessera的时间线对比如何？
是的。他们昨天宣布计划很快进入临床。所以我的理解是，他们可能说过在年底前。所以，你知道，可以说，我们已经表示IND或CTA将在明年年中提交。所以，你知道，大约相差六个月左右。
太好了。
所以相差六个月，时间上相当接近。
明白了。但从时间线上看，你们的威尔逊病项目似乎更领先。对吗？
是的。我们已经表示威尔逊病项目的IND将在上半年提交，所以确实稍微领先一些。是的。
那么你们可能在明年晚些时候获得概念验证数据。
我们预计两个项目的数据都将在2027年公布。
好的。初始研究是开放标签的吗？
所有研究都将是开放标签的。
好的。那么理论上，明年晚些时候你们就会知道数据的走向。
这些研究将是开放标签的。
好的。好的，很公平。很公平。请再提醒我一下，威尔逊病的试验设计是什么？
是的，对于威尔逊病，显然这将是一项剂量递增研究。我们将寻找最佳的生物剂量。显然，你们会关注安全性，但我们也将在该试验中测试许多不同的疗效指标。最初，在该试验中，是否有……
你们会纳入特定类型的威尔逊病患者吗？
至少在初始阶段，我们不会纳入患有失代偿性肝病的患者，这仍然是少数患者。所以纳入的患者病情会相对较轻，处于代偿期。但最初我们可能会纳入更早阶段的患者。但本质上，我们只是纳入具有特定突变的患者。所以我们首先针对的突变是1069Q，在高加索人群中约占30%至50%。因此，患者必须具有该突变的基因型。我们正在寻找许多能够反映活性的生物标志物。
一种是铜PET研究，我们不会要求每位患者都进行，但你可以在我们网站上的演示文稿中看到数据。在接受我们的编辑器PM577治疗后，这些小鼠几乎完全恢复到野生型。你可以观察血液中的一种酶水平，称为血清铜蓝蛋白（seroplasmin），即使在标准治疗下，患者的这种酶水平也非常低。一旦你使患者肝脏中的酶水平正常化，就能够提高血清铜蓝蛋白水平。所以我们可以观察许多不同的生物标志物。
最终，你希望让这些患者脱离标准治疗，并证明他们的病情确实得到了维持。
明白了。艾伦，为了从开发角度理解，你们制造的是突变特异性编辑器，还是可以在一次注射中使用多种编辑器的组合？这将如何运作？
如果我正确理解了这个问题，那么1069Q会有它自己的编辑器。对吧。
这就是IND，这就是指标。
然后我们将有后续的编辑器，我们认为它们将进入同一个IND。所以LNP是相同的，唯一变化的是向导RNA。
那么这不会需要新的IND吗？
不，不会。
Prime在其他项目中是否这样做过？
Prime没有这样做过，因为这将是我们第一个进入临床的体内项目。但我们已经得到反馈，你可以在一个IND中包含多个突变。我们不仅在这个项目上得到了这样的反馈，在其他我们最终没有推进但考虑推进的项目上也得到了这样的反馈。
那么实际上，快速展望一下，在2027年获得概念验证后，你们会快速进行注册。那么商业方面会是什么样子？在一次注射中使用不同的RNA向导，而无需筛选。
同一次注射。所以这是一种……
针对突变。
是的。
如果你考虑药物产品，药物产品会略有不同。对吧。因为向导RNA会不同。对吧。如果我们使用切割向导（nick and guide），那也会不同。其他一切基本上都是相同的。对吧。所以药物产品略有不同，但仍然是相同的LNP。因此，我们的期望是，而且我认为FDA最近在《新英格兰医学杂志》上发表的文章也提到了这一点，如果你有合理的机制，就可以推进多个突变的研究。
所以想法是，是的，我们可以在临床前证明这一点，无论是通过体内研究，最终将其推进到临床。希望最终，我们认为有足够的体外到临床的转化数据，甚至不需要进行这些体内研究。
太好了，太好了。太棒了。所以除非我们今天错过了什么，我觉得我们已经涵盖得很全面了。祝你好运。听起来接下来是重要的一年。
是的。非常好的问题，非常感谢。
保持密切联系。
再次感谢，艾尔（Al）。
谢谢。
谢谢。