Kent Hawryluk（总裁兼首席执行官）
Salomon Azoulay（首席医疗官）
Tyler Van Buren（Cowen公司）
好的。各位早上好。我是Tyler Van Buren，TD Cowan的高级生物技术分析师。非常感谢大家参加TD Cowan的肥胖症峰会。在接下来的环节中，我们非常荣幸能与MBX生物科学公司进行讨论。我很荣幸介绍MBX的联合创始人、总裁兼首席执行官Kent Hawryluk，以及首席医疗官Sam Azoulay博士。Kent和Sam，很荣幸你们能参加今天的会议。非常感谢你们的到来。接下来，在我们开始讨论之前，请你们先展示几张幻灯片。
非常感谢Tyler和Cowan团队邀请我们参加这个精彩的峰会。我要提醒大家，我将发表前瞻性声明，因此请参考我们网站上公布的SEC文件。对于那些不了解MBX的人，我想说明MBX是一家领先的生物制药公司，专注于内分泌和代谢疾病领域，我们有三个临床阶段的项目，每个项目都有望成为同类最佳，并抢占数十亿美元的市场。我们最近公布了出色的II期数据。这是我们每周一次的Kanbuparatide项目，有望成为首个每周一次的甲状旁腺功能减退症PTH替代疗法，这是一个不断增长且已得到验证的市场，我们的研发管线由我们的精准内分泌肽（PEP）平台技术提供支持。
该技术提供一致的药物暴露、长效作用和便捷的低频给药。因此，我们临床中的每个候选药物都比竞争对手具有更长的作用时间，这包括一种潜在的每月一次的肥胖症候选药物MBX4291，它是一种GLP1/GIP双激动剂前药。我们每个管线项目在2026年都有重大的价值拐点。我会谈到这些，并且我们的资金可支持到2029年，这支持了这些催化剂，包括III期试验的完成以及甲状旁腺功能减退症领域已在进行的商业化前活动。正如你们所见，2026年将是充满催化剂的一年，时间过得非常快。
关于每周一次的CanVu，明年第一季度，我们预计将举行II期结束会议，第二季度与FDA和EMA举行会议，在主要医学会议上展示我们现有的II期结果以及一年的随访数据。同样在第二季度和第三季度，我们将启动MBX4291的III期注册研究，该候选药物在目标人群中的12周MAD结果，以及Apex tide的IIa期结果将在第二季度公布。我还想强调，我们有强大的肥胖症发现管线，并计划在明年分享这些活动的最新进展。
显然，MBX4291（我们的肥胖症候选药物）受到了很多关注，在制药公司几乎都宣称每月一次给药是必备条件的情况下。在这种情况下，我想说明MDX4291如何协同利用我们的两项关键PEP技术，即可编程前药和脂肪酸酰化技术。如您在顶部所见，Mex4291是一种前药，设计为具有生物惰性，在正常循环条件下，通过pH和温度的调节，我们实现活性药物的缓慢受控释放，无需酶的参与。
然后，如果您看下面的A、B和C部分，在活性形式下，您会看到这种活性药物能够结合GLP1或GIP。这是当今减重领域的两个黄金标准机制。想想Zepbound以及礼来公司在这种双激动剂方面取得的成功。因此，我们对第四季度即将公布的12周数据感到非常兴奋，我们打算在这些数据中明确展示每月一次的给药频率，并显示更好的耐受性。谢谢。
非常好，谢谢Ken的介绍。我们将进入一些问题环节，会议的大部分焦点将放在4921肥胖症项目上。但也许您可以先简要介绍一下MBX的历史。Richard DeMarchi博士是你们的科学联合创始人，也许可以谈谈他以前的学术工作如何影响当前的治疗领域，以及他是否参与了4291的开发。
谢谢。我认为在很多方面，MBX是与Demarchi博士20多年合作的延续，可以追溯到2005年成立的Marcadia Biotech。Richard是一位传奇人物，2003年他在印第安纳大学布卢明顿分校建立实验室时，就引发了肥胖症治疗的革命。他发明了第一个GLP1/GIP双激动剂，以及不太为人知的第一个三重激动剂，很高兴这两个项目都由Marcadia Biotech资助和推进，并直接启发了礼来公司的工作。众所周知，礼来公司最近市值突破万亿美元，许多人认为这在很大程度上基于其肥胖症特许经营权的成功。
以tirzepatide和retatrutide为支柱。因此，Richard和他的团队确实发明了MBX4291，其中包括该分子中采用的真正新颖的可编程前药技术。
非常好。也许您可以谈谈进行的非人类灵长类动物研究。MBX4291与tirzepatide相比，最突出的特点是什么？其药代动力学特征有何独特之处？是否有其他候选药物具有类似的药代动力学特征？
重要的是要强调我们最近展示的MBX4291活性药物的类输注暴露数据。在转化后，药代动力学（PK）的峰谷比非常平坦，约为1，这是因为在这些正常食蟹猴中给予四次每周剂量后，我们达到了稳态，这是由于前药和脂肪酸酰化技术的作用。目前该领域没有其他公司在开发前药，我们认为这是真正差异化的。专家告诉我们，其他肠促胰岛素药物中观察到的CMAX快速上升是导致恶心、呕吐、腹泻等胃肠道副作用的原因。
因此，通过抑制这种上升并重塑PK曲线，我们有充分的理由相信我们会看到更好的耐受性。在您提到的PK研究中也有这方面的迹象，因为我们观察到这些非人类灵长类动物（食蟹猴）的减重效果超过了tirzepatide标签中的数据。虽然这不是头对头研究，但在相同模型中，这表明我们可以提高活性药物的耐受浓度。
明白了。作为后续问题，关于灵长类动物研究中的安全性，您观察到了什么样的安全性，是否能够观察胃肠道毒性，以及如何考虑这可能转化到人类身上。
我们肯定对此进行了非常仔细的观察。我们没有看到呕吐、腹泻。当然，很难评估猴子是否有恶心感，但它们的状态良好。因此，我们认为这非常令人鼓舞。在每周给药四个月后，我们实现了近20%的减重，正如我所说，这是前所未有的。这与前药设计一致，我确实认为这预示着我们在人类中可能看到的结果，注意到白蛋白的周转速度快三倍，您从图中可以看到，白蛋白是循环中的转运蛋白，可延长作用时间。
这就是为什么我们认为在猴子中每周给药大致相当于在人类中每月给药。我们还进行了一些复杂的计算机建模，以支持我们对人类每月一次作用时间的信心。
好的，非常好。显然，明年该项目的初步临床数据非常令人兴奋，你们会等待确保有足够稳健的数据集。但您能否介绍一下I期临床试验设计，入组的人群是什么，以及C部分的MAD与B部分的MAD在给药方面有何不同？
Sam？
是的，谢谢Tyler。首先，我想强调Ken关于耐受性的说法。我们在非人类灵长类动物中看到的通常与人类中预期的一致，这非常好。耐受性良好。因此，I期研究将在肥胖患者目标人群中进行，BMI达到或高于30，这很棒。在某些方面类似于IIa期研究。我们将按常规进行SAD和MAD（4周）。但12周的数据将极为重要。它将提供耐受性信息，确认耐受性。
当然，我们将观察每月给药情况，确认PK特征是否支持每月一次给药，显然还有减重效果。因此，在12周时要与其他产品竞争。
非常好。您能否谈谈A部分、B部分和C部分，以及为什么将其分为不同部分。还有，为什么要等到第四季度才能获得C部分完整的12周数据。
重要的是，SAD和MAD将为12周研究提供信息。SAD顾名思义是单次递增剂量，我们会达到可耐受的最佳安全性特征。我们将选择三个剂量进入4周研究。我们将确认4周给药的潜力。但最重要的是，在12周研究中，我们将采用这些剂量并测试不同的方案。例如，一种方案是在4周MAD之后进行每月给药。
但我们可以非常灵活。一切都将取决于我们在SAD和MAD中观察到的结果。简而言之，这是一项灵活的I期研究。
Tyler，我想补充的是，12周数据是这些超长效分子的关键，这也是我们强调的重点。
好的，很清楚。关于明年第四季度4291肥胖症项目的12周C部分数据，我们应该期待什么？显然12周时的减重是很直接的，但还有什么其他应该报告的？总体而言，在给药、疗效和安全性方面，你们希望看到的目标是什么？
我想指出，在我看来，开发中的超长效分子尚未解决耐受性问题。我们真正希望实现的是每月一次给药，如Sam所说，在12周的评估期间，提供更好的耐受性。因为当我们与医生交谈并进行初步市场调研时，我们发现，减重虽然重要，但在长期使用中并不是最大的问题。我们知道这些药物有效，但如果患者无法坚持使用，又有什么用呢？我们已经看到肠促胰岛素药物的依从性挑战和高停药率，接近一半。
因此，我们非常兴奋能够开发一种可长期使用、方便、耐受性良好且能实现相当减重效果的药物。如果我们做到这一点，我们的市场调研表明它将成为同类最佳。
非常好。关于12周时的减重，基准是什么，或者我们大致应该期待什么？是以tirzepatide为基准，还是关注其他长效肠促胰岛素的开发？
我想说，给我一个具有每月给药频率和可耐受胃肠道特征的超长效药物，我们再来看这个标准。
很公平，很公平。正如您谈到的，在灵长类动物中观察到的平坦类输注暴露，您是否期望这在人类中转化为CMAX的上升，或者像您提到的半衰期可能存在差异？
Sam？
是的，我认为如果我们能在非人类灵长类动物中重现所观察到的结果，即平稳的CMAX上升，我们知道这与胃肠道特征绝对相关，那将非常好。我们在非人类灵长类动物中每周给药四周后看到的是非常平坦的曲线，峰谷比非常低，考虑到白蛋白的周转速度在非人类灵长类动物中快三倍。在人类中，这可以转化为每月一次的给药潜力。正如我所说，我想强调Ken关于每月给药具有更好持久性的观点。
确实，如果能看到良好的耐受性，可能可以增加剂量。但在依从性方面，如果患者能坚持用药，那将是一项成就。
是的，理论上，如果人类的半衰期比灵长类动物长，那么您在灵长类动物中看到的非常平坦的曲线在人类中可能更加平坦。对吗？
您说得对。
好的。那么，假设第四季度4291的数据确认了你们期望的特征，该项目接下来的步骤和试验计划是什么？
Tyler，在成功完成I期后，我们正在评估推进该项目的多种方法，并认为该项目具有显著的灵活性。
好的。你们是否计划在进入后期试验前继续进行四次每周剂量，或者是否可能更早开始每月一次给药？
我们将从I期中学到很多，这有待确定。想想现在大多数患者使用zepbound（tirzepatide）的滴定过程有多复杂，可能需要六个步骤，长达六个月，所以前端的负担并不重。考虑到长期每月一次使用的机会，四次每周剂量并不是很大的负担。
好的。关于合作战略计划，辉瑞和诺和诺德最近对Metcera的兴趣很大。你们如何考虑潜在的合作？我假设这可能与您刚才给出的试验下一步的答案类似，但我很好奇您是否有其他补充。
没有太多补充，因为显然不能讨论任何具体的业务发展活动。我一直认为，生物制药公司与制药公司沟通并让他们了解我们正在做的事情是最佳实践。这就是“告诉他们你要做什么，做你说过的事，然后提醒他们你做了什么”，这只是良好的管理。但我认为，要成为肥胖症领域的领导者，你的产品组合中需要这种每月一次、方便、耐受性良好的支柱产品。
非常好。在我们剩余的时间里，也许我们会涉及你们的其他项目。显然，II期Kambu paratide的数据非常好，有望成为同类最佳。你们已计划在第一季度与FDA举行II期结束会议。也许您可以谈谈该II期结束会议的目标，潜在的讨论话题，以及II期与III期之间的重要差异。
我可以从这里开始。首先，回顾一下，我们在II期12周和6个月时都看到了出色的结果，94%的患者从12周双盲安慰剂对照阶段进入为期两年的开放标签扩展研究，79%的患者取得了积极结果，这非常好。III期主要是确证性试验。竞争对手已经开辟了监管路径，因此设计可能相似。六个月双盲安慰剂对照，两组，一组安慰剂，一组治疗组。从II期中学到的是III期的起始剂量。
II期是剂量探索研究。因此，我们将根据最佳疗效和安全性特征选择剂量。具体而言，400至600微克之间的剂量耐受性良好，显示出优异的疗效。因此，在这两个剂量之间，我们将与FDA协商，就像往常一样，你们就设计达成一致，就安全性样本量达成一致，我的意思是六个月时有多少患者等等。这是与监管机构的经典讨论，不仅是FDA，还有EMA。
好的。你们计划根据PTH水平进行分层吗？
我们将考虑根据PTH水平进行分层，正如我们讨论的那样。这可能是安慰剂反应的一个解释。我们将考虑并与FDA讨论具有残余PTH活性的患者与无残余活性的患者。需要明确的是，这两个人群都患有疾病，但他们的反应可能略有不同。
好的。那么尿钙变化呢？L试验的II期入组或测量会有所不同吗？
是的，我认为尿钙是需要再次与FDA讨论的关键潜在终点。尿钙排泄是甲状旁腺功能减退症的一个标志物，其排泄增加，目标是减少排泄。我们在II期中看到了这一点。我们在基线时有高钙尿症的人群中看到了良好的治疗效果。因此，我们将与FDA讨论将其作为关键次要终点。
好的。总体而言，您是否期望III期设计与Pathway试验非常相似，投资者是否应该期待类似规模的研究，约85名患者。
规模将在VPASS和inoparatide之间的范围内。但在与FDA举行II期结束会议后，我们将确认以确保我们保持一致。
很公平。关于明年第二季度将公布的avail研究52周开放标签扩展数据，对该更新的预期是什么？
因此，预计我们将提供有助于他们理解我们临床特征的相关数据。我想Sam可以详细说明。但首先，当我们进行初步市场调研时，一家市场调研公司Clearview采访了27位医生，非常强调的是，与每日一次的药物相比，我们AVAIL研究的盲法数据显示，我们的药物在医生中更受欢迎。他们明确表示，在疗效相当的情况下，每周一次的给药将推动转换，将代表新患者的首选药物，并总体代表类别领先地位。
因此，我们非常兴奋能继续通过一年的随访数据展示我们的同类最佳特征。
是的。进一步详细说明，保留率，我们有94%的患者进入开放标签扩展研究，复合终点的应答率。我们当然一直在关注尿钙，我们将关注骨标志物以确认我们在II期中看到的结果，还有骨密度（BMD），因为现在我们有足够的暴露时间来观察BMD，我们还将关注其他生物标志物，但当然还有安全性和耐受性，这非常好。
报告的kambuparatide 79%的应答率，显然如果你们能将其纳入标签，将比同类药物高出10%。那么，52周的数据目标是否只是为了证明在一年的时间里保持这一特征？
再次强调，疗效相当，69%。我们处于这个范围内。每周一次是同类最佳。因此，我认为我们将继续在分享数据时提及这一点，但2026年的前景非常令人兴奋，Tyler。
很公平。关于高钙血症，维持阶段与12周avail数据相比，您是否期望有任何差异，Sam？
是的，我想说的是，在II期研究中，尤其是在滴定阶段，高钙血症是可以预期的，因为这是剂量和补充剂之间的平衡。这并不奇怪。作为比较，VPAs标签中报告的54%患者血钙超过10.6毫克/分升。所以这并不意外。因此，当患者进入维持阶段时，预计波动会减少。
非常好。我们的时间快到了，但必须询问Apex tide和PBH项目。我认为投资者需要更多关注这个项目，尤其是在我们接近第二季度的IIa期研究数据时。也许你们可以概述一下你们期望报告的内容，以及在血糖 nadir增加和胰岛素峰值降低方面希望达到的目标。
我们的IIa期研究正在评估单剂量给药后低剂量和高剂量药物的药效学效应。我们将关注血糖 nadir。增加血糖 nadir同时减少胰岛素分泌。正如我所说，这是单次给药，我们将通过混合餐耐受试验进行评估。这是竞争对手evexitide已经做过的，我们将在我们的IIa期研究中重现这一点。
非常好。最后，关于安全性，注射部位反应（ISR）是关注焦点，您认为这些反应能否比I期报告的有所减少？
我必须明确，它们本质上是良性的。当我们观察这种迟发型超敏反应时，它是T细胞介导的，通常在多次给药后消失，完全消失，只是局部发红，没有其他症状，没有全身症状。所以我想说总体上是良性的。这是我能说的第一点。我们正在评估两个剂量。我告诉过你，一个是较低的剂量，我们可以看到更少的ISR。此外，医学措施如少量类固醇乳膏、冷敷也可以缓解ISR。但再次强调，这些ASR本质上是良性的。
是的。Tyler，我们再次进行了初步的医生调研，当我们展示我们的数据并描述ISR时，他们表示如果获得批准，这不会阻碍他们开这种药。这是一个重大的未满足需求，目前没有获批的药物，我们发现美国有超过125,000名肥胖症术后低血糖患者。
非常好。我们超时了，但很高兴听到你们两位认为目前投资者对MBX故事最被低估的方面是什么。我先开始。
我认为看到我们在市场上的知名度不断提高，以及如此多的积极势头，这很棒。我仍然认为，投资者需要认识到我们有望成为肥胖症领域的领导者。除了4291之外，我们的产品组合基于这种经过临床验证的平台技术，可以通过这种缓慢受控释放提供差异化。
是的。我想补充Ken关于平台潜力的说法，我们已经通过Conviparatide证实了这一点，看到其背后的潜力真是太棒了。
是的。Tyler，再次强调，我们进行了一些初步的医生电话调研，发现当我们展示我们的数据时，ISR并不是他们开这种药的障碍。如果获得批准，这是一个重大的未满足需求。我们看到美国有超过125,000名肥胖症术后低血糖患者。
确实。明年有很多催化剂，更不用说2027和2028年了。Kent和Sam，非常感谢你们进行了非常有趣的讨论。感谢你们的时间，也感谢观众的参与。祝大家下午愉快。
谢谢Taylor。
再见。