Jacqueline Shea（总裁兼首席执行官）
Michael Sumner（首席医疗官兼研发负责人）
Edward Tenthoff（Piper Sandler）
早上好，各位。我叫Ted Tenoff，是Piper Sandler的高级生物技术分析师。在开始之前，我必须指出关于VIPR与我们接下来的演讲公司Inovio之间关系的某些披露信息，这些信息已张贴在会议室后方和登记处。Inovio正在等待INO 3107用于复发性呼吸道乳头状瘤病的生物制品许可申请（BLA）受理，此外，Inovio还在开发独特的管线以及体内蛋白质生产技术，我认为这非常非常有趣，最终可能甚至超过RRP领域的机会。今天与我们一同出席的是Jacqueline Shea博士，总裁兼首席执行官，以及首席医疗官Michael Sumner。感谢两位的参与和远道而来。
谢谢你邀请我们，Ted。
那么，Jackie，或许你可以先描述一下复发性呼吸道乳头状瘤病。患者有哪些症状，目前的标准治疗方法是什么？包括手术和治疗方面。
好的。复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）是一种罕见疾病，你可能没听说过。它是一种严重且棘手的疾病，由6型和11型人乳头瘤病毒（HPV）引起。这种病毒会导致气道内生长疣状增生物。对患者而言，这意味着说话可能非常困难，因为这些乳头状瘤主要生长在喉部和声带处。它还会导致吞咽困难，抑制呼吸。因此，它确实会影响患者的生活。乳头状瘤还有扩散到肺部的风险，约8%的病例会出现肺部扩散。一旦发生肺部扩散，恶性肿瘤的风险也会增加。对于这些患者来说，这是一种非常难以应对的疾病。目前的标准治疗方法是反复手术，包括激光手术或手术刀切除喉部和声带处的乳头状瘤。而声带是非常脆弱的组织，无法再生，它们必须每秒振动数百次才能让你说话。因此，当患者接受8到10次手术后，有80%的几率会出现声带永久性损伤。手术本身的恢复对患者来说也很困难，需要禁声，进食困难，只能吃流质食物。但这些患者陷入了不断手术的可怕循环，永远不知道下一次手术何时会到来，同时还要承受疾病恶变的风险和恐惧。所以这对患者来说真的是一段艰难的时期。
是的，这是非常有帮助的背景信息，而且非常清晰地展现了这些患者的经历。那么请告诉我们关于INO3107的情况。或许可以先描述一下它是什么，如何给药，然后我们再谈谈一些数据。
好的，Mike你来回答。
好的，谢谢Ted。INO3107是一种DNA药物，通过专有的Selectra设备以电穿孔方式给药。我们不使用脂质纳米颗粒或病毒载体，因此全身副作用发生率非常低。电穿孔程序和药物 administration实际上可以在医生办公室完成，给药和电穿孔过程仅需约10秒。所以这是一个非常简单的给药过程。我们在广泛的患者群体中研究了INO3107，患者在入组前52周内接受过2到8次手术，中位数为4次。
这与我们竞争对手研究的患者群体非常相似。
Mike，为了让大家清楚，这种药物的实际成分是什么，作用机制是什么？
好的，这种药物会产生针对HPV 6型和11型中E6和E7癌蛋白的抗原，这些癌蛋白是驱动细胞生长的关键。因此，我们基本上会产生靶向这些受感染细胞的细胞毒性T细胞，并将其破坏。
是的，而且它非常有效。那么请带我们了解一下你们已经展示的、用于已提交的BLA中的一些数据。
有三个关键要点。首先，我们看到手术次数在临床和统计学上显著减少。如前所述，治疗前一年患者接受了4次手术，治疗后中位数降至1次。大多数患者的手术次数减少了50%或更多。在第一年，实际上有28%的患者在第0天给药后完全不需要手术。然后我们还观察了这些患者在治疗第一年后的持续情况，令人高兴的是，这些患者的临床状况继续改善。
在第二个12个月期间，实际上有50%的患者完全不需要手术。因此，我们对INO3107的疗效和安全性非常满意。
对于INO3107，你们会进行再给药吗？有没有进行过再给药？长期来看，再给药能带来什么益处？
DNA药物平台的优势之一是可以再给药。病毒载体存在中和抗体问题，限制了再给药能力，而我们的平台没有这个问题。在我们之前的一个项目中，我们已经证明再给药能够显著增强细胞毒性T细胞反应。因此，INO3107获批后，我们计划开展再给药项目，因为我们认为这可以维持已观察到的良好反应，并有望改善那些未完全缓解的患者的情况。
生物制品许可申请（BLA）的当前状态如何？审批步骤有哪些？
我们于10月30日完成了滚动提交，因此预计年底前会收到药监机构关于文件受理的回复以及拟议的PDUFA日期。如果我们获得所申请的优先审评资格，预计PDUFA日期将在明年年中。
太好了，非常令人兴奋。我现在换个话题谈谈竞争。Precigen公司的Power Papzimios已获得批准，它与INO3107有相似之处，但也有显著差异。或许你可以先强调一下这些差异，如果愿意的话，也可以比较一下数据。但INO3107和Papzimios有何不同？
Precigen的产品是基于大猩猩腺病毒的，但其治疗方案与INO3107有根本不同。我的意思是，两种产品都需要给药四剂，且都在患者接受临床必要的手术切除乳头状瘤后开始给药，这会诱导一种我们称之为“最小残留疾病”的状态。但差异就从这里开始，Precigen要求在整个治疗给药期间维持这种最小残留疾病状态。因此，如果患者接受Precigen的产品，在第6周和第12周进行第三和第四剂给药时，必须进行喉镜检查，如果发现任何乳头状瘤，必须手术切除。
你刚才从Jackie那里听到了这些手术对患者的破坏性有多大，因此我们认为在治疗方案中加入额外手术与治疗目标是相悖的。在疗效评估方面，他们在治疗方案完成后才开始统计手术次数，而我们从第0天开始，包括患者接受的任何手术。因此我们认为两者无法比较，因为83%的Precigen患者至少接受了一次这种最小残留疾病手术，40%接受了两次。
因此很难比较。在我们看来，对患者而言，一次手术就是一次手术，所以我们不喜欢比较结果。
是的，很难直接比较，这肯定会混淆患者体验。我认为医生和患者可能会有偏好，稍后我们可以讨论这个问题。从安全性和耐受性方面来看，INO3107与Papcemiose相比如何？在这方面或许可以做更多比较。
好的，正如我所说，INO3107的全身副作用谱非常干净。我们在之前的一个HPV靶向产品中进行了安慰剂对照研究，发现与安慰剂相比几乎没有差异。而Precigen的产品由于是大猩猩腺病毒载体，当身体对递送平台产生反应时，会出现非常典型的全身副作用。
没错。而且注射部位反应、疲劳、寒战等症状的发生率更高。那么，他们已经推出Papdsomius了吗？或许你可以告诉我们价格，然后我们再深入讨论竞争。
当然。FDA在今年8月批准了Precigen的产品，根据他们的网站和财报电话会议，Papzimios在10月底开始接受订购。我们尚未听到任何销售数据的报告。他们将其大猩猩腺病毒产品定价为每剂115,000美元，因此四剂方案的总价为460,000美元，这显然不包括治疗方案中必需的喉镜检查和最小残留疾病手术费用。
那么你提到了患者的经历，或许你可以更详细地描述一下市场情况，以及你们计划如何与Precigen竞争。
当然。虽然RRP是一种罕见疾病，但并不那么罕见。流行病学数据有些陈旧，但预测美国约有14,000例活跃病例。根据我们对索赔数据库的分析，我们认为这可能被低估了。每年还有新发病例，约为每10万人1.8例。基于罕见病领域的其他类似情况，我们估计Precigen在第一年的市场渗透率可能为个位数。因此，当我们上市时，大部分现有患者群体仍将是我们的潜在市场，同时每年还会有新发病例。
好的。那么海外市场呢？你们是否考虑过海外市场？是否会考虑合作？海外市场的初步计划是什么？
在谈海外市场之前，我想先说，我们相信我们在这一领域拥有更优的产品特性。正如Mike所概述的，在疗效、耐受性和以患者为中心的治疗方案方面，第三方市场调研显示，患者和医生都更偏好我们的产品特性。这是因为我们看到大多数患者的手术次数显著减少，且临床获益在第二年持续改善；我们具有非常好的耐受性，无需进行喉镜检查和最小残留疾病手术；治疗方案以患者为中心，没有额外的检查和手术，没有副作用，患者可以快速恢复工作；也没有超低温冷链问题，患者可以在普通医生办公室接受治疗。所有这些都使患者更易耐受，医生使用更便捷。显然，RRP在全球范围内存在，只要有HPV的地方，就可能有RRP。因此欧洲也是我们的重要市场，许多欧洲国家的RRP发病率相对较高。我们一直在与欧洲监管机构接触，Mike可能想补充一下我们在欧洲监管方面的进展？
当然。正如Jacqueline所提到的，我们从CHMP获得了医学建议，他们采取了与FDA不同的立场，他们认为由于RRP并不那么罕见，仍然可以进行安慰剂对照试验，并且希望在提交材料中包含合理的安全性数据库。因此，正如我们所说，我们一直认为需要开展更多临床工作以满足这些要求。
好的。那么我暂停一下，看看关于INO3107有没有其他问题。Inovio拥有非常丰富的管线，还有其他我们应该关注的开发项目吗？然后我会问问关于体内蛋白质生产技术的问题。
好的。在INO3107之后，我想强调另外两个后期候选药物。第一个是INO3112，用于HPV阳性头颈部癌症，针对HPV 16型和18型。我们已经获得了令人鼓舞的II期数据，现在计划启动III期试验，与Coherus Biosciences开发的PD-1抑制剂Loctorzi联合使用，该抑制剂已在美国获批用于鼻咽癌。其作用机制与INO3107非常相似，都是针对HPV，驱动抗原特异性细胞毒性T细胞的产生。另一个候选药物是INO5401，在新诊断的胶质母细胞瘤（包括甲基化和非甲基化）中显示出非常有前景的数据。我们同样通过驱动T细胞反应发挥作用，但这里针对的是肿瘤抗原。该候选药物的下一步将是与PD-1抑制剂联合进行随机对照试验。我们对这两个候选药物都非常兴奋，它们都专注于驱动T细胞反应，而这正是我们的DNA药物平台非常擅长的，同时还能建立记忆T细胞反应，从而获得持续的T细胞应答，这一点非常重要。
你们的技术还可以在体内生产蛋白质或抗体，实际上可以编码任何你们决定在质粒中编码的物质。请带我们了解一下，我认为这是你们正在做的一些最有趣的工作。请介绍一下体内蛋白质生产技术。
好的。我先介绍一下这项技术，然后Mike可以谈谈我们正在进行的一些开发工作。对于INO3107候选药物，我们在细胞内产生抗原（病毒抗原），并利用这一过程驱动免疫反应。但我们的技术也非常擅长在细胞内产生高水平的蛋白质，然后可以通过基因工程使其分泌到细胞外并进入循环系统。这就是我们在DMAB项目中所做的，几周前，我们在《自然医学》（Nature Medicine）上报告了该项目的首批临床数据。这是一项临床概念验证研究，我们在其中生产了两种针对SARS-CoV-2的单克隆抗体。结果表明，我们能够将这两种抗体生产到潜在的治疗水平，生产和分泌到循环系统中的水平保持稳定，这些抗体具有完全的功能。非常重要的是，我们没有产生任何抗药物抗体。因此，我们对这些数据感到非常兴奋和鼓舞。如果将这些数据与mRNA的体内蛋白质生产进行比较，mRNA会出现一个非常快速的峰值，然后衰减，而DNA则不同，因为我们将DNA递送到这些长寿的肌肉细胞中，我们看到蛋白质生产水平非常持续，在我们发表的论文中，这种生产持续了72周，我们目前仍在继续收集数据。显然，单克隆抗体只是复杂蛋白质的一种形式，这意味着我们可以生产其他种类的蛋白质。我请Mike谈谈我们在该领域的一些临床前工作。Mike？
好的，正如你所想象的，我们专注于这种长期体内蛋白质生产。我们现在实际上有几个临床前候选药物正在开发中。上个月，我们在世界血友病联合会会议上展示了第一个候选药物，现在我们看到我们能够生产这些治疗性蛋白质。我认为这个平台的重要性在于，以血友病为例，曾经有一种基于AAV的基因疗法上市，但并不成功，原因是反应的可变性以及反应随时间减弱，且无法再给药。而使用DNA，我们有望根据临床反应进行滴定，然后当反应减弱或患者成长需要更多酶或蛋白质时，可以给予进一步剂量，从而维持患者的治疗效果。
我们正在寻找联合开发合作伙伴。正如你所想象的，这有许多潜在可能性。我们正在与几家公司进行对话，这将使我们能够更快、更广泛地开发这些产品，并将其他公司的专业知识引入开发项目。因此，对Inovio来说，这确实是一个令人兴奋的时期。
是的，非常有意义。期待看到后续更新。最后我想问一个关于资产负债表的问题。你们第三季度末的现金约为5100万美元，随后又筹集了约2900万美元（具体数字可能是2800万或2900万左右）。因此，备考现金约为7500万美元。此外，你们有一些A系列认股权证，可在BLA受理后30天内行使。因此，这可能会在明年第一季度出现，视FDA的消息而定，这可能会额外带来2400万美元。
因此，总资本约为1亿美元。粗略计算，这些资金能支撑Inovio运营多久，能让你们完成哪些目标？
好的，最近的融资使我们的现金跑道延长至明年第三季度，假设我们获得优先审评，PDUFA日期应该在明年年中。因此，我们目前的资金应该能支撑我们到PDUFA日期，如果这些短期认股权证在文件受理后行使，将把我们的现金跑道延长至第四季度。最近的额外融资确实使我们能够加大上市准备投入，确保我们能更早地在市场部署人员。FDA允许我们在获批前约6个月与支付方进行互动，因此我们正将这些额外资金用于为获批后的快速高效上市做准备。
太好了。对Inovio来说，明年将是非常令人兴奋的一年。我们希望明年此时能坐在这里，讨论INO3107的上市情况。谢谢大家。Jackie，Mike，非常感谢你们，祝你们年底和2026年1月一切顺利。
谢谢Deb。
谢谢。