Nadim Ahmed（首席执行官）
Jeffrey Jones（首席医疗官）
David Sallman（莫菲特癌症中心与研究所髓系科主任、副研究员）
Marc Frahm（TD Cowen）
Matt Phipps（William Blair）
Robert Driscoll（Wedbush）
Julian Harrison（BTIG）
David Dai（瑞银集团）
Brad Canino（古根海姆）
期待讨论今日在ASH会议上公布的CLN049令人瞩目的初步结果。同时也期待CLN049为AML患者带来的希望。以下是我们的披露幻灯片。如幻灯片中所述，在本次活动中，管理层将发表某些前瞻性陈述。请参阅我们SEC文件中讨论的风险因素，了解可能导致实际结果不同的其他不确定性因素。
好的，很高兴能先说明这一点。好了，现在转向今晚的内容。我非常高兴欢迎我们的首席医疗官Jeff Jones博士。大家晚上好。感谢各位的到来。我们期待讨论今日在ASH会议上公布的CLN049令人瞩目的初步结果，同时也期待CLN049为AML患者带来的希望。以下是我们的披露幻灯片。如幻灯片中所述，在本次活动中，管理层将发表某些前瞻性陈述。请参阅我们SEC文件中讨论的风险因素，了解可能导致实际结果不同的其他不确定性因素。好的，很高兴能先说明这一点。好了，现在转向今晚的内容。我非常高兴欢迎我们的首席医疗官Jeff Jones博士。
我们尤其高兴欢迎莫菲特癌症中心的David Solomon博士，他是该中心的副研究员、髓系科主任，同时也是研究所的成员。
Solman博士不仅是我们研究的主要研究者，也是p53突变型AML和MDS领域的领先研究者，正如大家将看到的，这对今天的内容非常非常重要。因此，我将首先概述我们公司广泛的管线战略。然后Jeff将回顾今日公布的049的结果，并讨论近期的开发下一步计划。
Salman博士将介绍AML的当前治疗现状，包括对更广泛适用治疗方法的需求，尤其是针对p53突变型AML患者的新治疗选择，这是一种预后极差的疾病。之后，我将总结CLM049的开发和监管战略，并阐述其潜在的商业机会。然后我们将开启问答环节。
我想说，在卡利南治疗公司，我们非常激动地即将进入2026年的丰富催化剂期，从今天开始，这得益于我们的管线战略。现在，我们拥有四个临床项目的去风险管线，这些项目要么是同类首创，要么是同类最佳。我说去风险的原因是，每个分子都针对具有高临床影响的已验证靶点。每个分子在临床中已显示出单药疗效，每个项目都面向巨大的市场机会。因此，在本次演讲中，我将重点介绍我们认为优先级较高的两个T细胞衔接器项目。
如果大家查看我们的管线，现在我们的大多数项目都是T细胞衔接器，这是我们公司的核心能力，当然也是一种极具前景的治疗方式，不仅适用于肿瘤学，也适用于自身免疫性疾病。因此，让我从业务的免疫学方面开始。对于CLN978A CD19×CD3双特异性T细胞衔接器，我们有机会在即将到来的一年上半年实现多个创造价值的里程碑。对此我们感到非常兴奋。如果我们深入了解CLN978项目，很明显，作为一种疾病修饰治疗，它在自身免疫性疾病治疗方面具有高度差异化的分子和同类最佳潜力。在开发方面，我们正在领导全球范围内横跨类风湿关节炎、狼疮和干燥综合征等多种自身免疫性疾病的研究，并且我们计划在明年分享我们类风湿关节炎和狼疮研究的初步数据时，首次展示公司赞助的CD19 T细胞衔接器数据。
另外，如果大家参加过免疫学会议，就会知道我们的方法现在已经获得了明确的外部验证。今年ACR（美国风湿病学会）和EULAR（欧洲抗风湿病联盟）会议的数据清楚地强调了T细胞衔接器在自身免疫性疾病治疗中的重要性，大型制药公司对该领域的持续兴趣也证明了这一点，该领域出现了多起并购机会和交易。在肿瘤学方面，CLN049是重点。FLT3×CD3双特异性T细胞衔接器显然是今晚项目的焦点。正如我们今晚将讨论的，我们有机会治疗广泛的AML患者群体，对此我们感到非常兴奋。在复发难治性AML环境中，我们已经产生了令人瞩目的单药临床数据。现在，随着我们在ASH会议上的口头报告，我们也获得了血液学界的外部验证。我们还被选为即将举行的2026年ASH亮点会议的参与者。对此我们感到非常高兴。
对我们来说非常重要的另一件事是，就在上周，我们获得了FDA授予的CLN049用于治疗复发难治性AML的快速通道资格。这再次强调了CLN049治疗AML的临床前景。最后，我们很幸运拥有非常稳健的现金状况，截至今年年底约为4.75亿美元，这为我们提供了到2029年的资金 runway，并拥有充足的资源继续执行我们的项目，产生多个近期和长期里程碑，我们近期的重点是在2026年上半年快速交付CLN978项目备受期待的数据。希望我已经概述了我们的整体管线战略以及正在进行的工作，尤其是在T细胞衔接器领域。现在我将把发言权交给Jeff，他将介绍和回顾CLN049公布的结果。
谢谢Nadeem。在我们讨论今晨公布的临床结果之前，我想花点时间谈谈CLN049本身，因为这个项目已经秘密进行了多年，现在是我们分享更多细节的机会。CLN049是一种T细胞衔接器。在AML和血液系统恶性肿瘤中，这是一种非常熟悉的治疗方式，但AML是T细胞衔接器尚未取得成功的最大适应症之一。我们认为，这为AML免疫治疗提供了同类首创的机会，同时也为将FLT3靶点用作免疫治疗抗原提供了同类首创的潜力。
因此，在这种情况下，CLN049是一种FLT3导向的T细胞衔接器，FLT3具有在安全性和 efficacy方面都带来潜力的几个特征。在安全性方面，FLT3在AML患者的 blast 细胞上几乎均匀表达，超过80%的患者会表达FLT3，这是该疾病的致癌驱动因子。另一方面，正常造血前体细胞中只有小部分表达FLT3，树突状细胞中也只有小部分表达。因此，与CD33和CD123等已被用于T细胞衔接器的靶点相比，它具有固有的治疗指数。
在 efficacy 方面，正如我所提到的，FLT3作为致癌驱动因子在AML细胞上表达，因此作为靶抗原不太可能丢失。FLT3也在AML干细胞上表达——为了在该疾病中实现深度和持久的缓解，根除AML干细胞非常重要。最后，FLT3当然是一个经过充分验证的靶点，但我们考虑的是30%的患者存在导致激酶结构域组成性激活的细胞内突变。但在这里，通过观察FLT3并与细胞外结构域结合，我们能够针对非常广泛的AML患者群体。正如Nadeem所分享的，我们认为超过80%。现在我将深入探讨Nadeem所说的非常令人瞩目的初步数据。我想提醒大家，这些数据来自一项剂量递增研究。现在，肿瘤学领域对I期研究的期望不断提高，我们总是希望从首批治疗的患者中看到有意义的 efficacy。因此，令人欣慰的是，从我们开始的目标剂量1.5微克开始，仅经过几个剂量水平，我们就能看到令人瞩目的 efficacy，正如我们将分享的那样。幻灯片左侧描述了剂量递增情况，大家可以看到我们从1.5微克的目标剂量开始，最终在8月数据截止时，该数据集中的剂量递增至12微克/千克。
有剂量递增，也有逐步递增给药方案的调整。我们最初采用一步递增给药方案，最终增加了第二步递增给药，以进一步减轻如我们将讨论的与凝血相关的不良事件。但重要的是，我们对两步递增给药方案进行了调整，以进一步提高细胞因子释放综合征的发生率，使我们能够继续进行剂量递增，正如我在结束时将提到的。在两步递增给药方案中，第1天和第4天给予递增剂量，第8天给予首个目标剂量，之后每周给药一次。
到8月数据截止时，该研究共入组了45名患者，但只有前41名患者有efficacy数据。3-6-12队列中最后4名接受治疗的患者在数据截止时尚未进行efficacy评估。因此，所有efficacy数据的分母总共为41名患者。再次强调，正如我们所说，FLT3在大多数AML患者中均匀表达。因此，没有要求进行FLT3检测。我们认为这是该项目的一个重要方面，无需检测。
在理解efficacy的含义时，大家总是想了解试验入组患者的情况。有人问我们入组的患者是否经过挑选。好吧，你不会挑选这些患者。这些是复发难治性AML中预后相对较差的一组患者。大家可以看到，根据ELN分类，超过三分之二的患者属于不良风险类别。在底部的蓝色方框中，大家可以看到这些患者的高风险细胞遗传学异常，特别是TP53突变，正如Solman博士稍后将谈到的，在接受最高剂量治疗的患者中，大多数存在TP53突变。这些患者也接受了大量治疗，中位先前治疗线数为2线。今晨有人问这些患者是否有显著的疾病负担。大家可以看到，相当多的患者骨髓中blast细胞超过50%。
这是一项剂量递增试验。我们首先关注的是安全性特征。总体而言，对于AML治疗，这是一个非常有利的安全性特征。对于T细胞衔接器，这也是一个非常有利的安全性特征。我认为它与目前非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤中批准的任何T细胞衔接器相比都具有优势。关于这里最常见的不良事件，即细胞因子释放综合征，略超过三分之一的患者发生，另有三分之一的患者经历了输注相关反应。
许多其他不良事件是难治性AML患者常见的，与其疾病本身的关系与治疗方式同样密切。因此，让我们更深入地探讨细胞因子释放综合征，因为它是这种治疗方式的重要关注点。我首先要说的是，几乎所有细胞因子释放综合征事件（除了1例）都是1级或2级，在任何情况下都没有限制治疗。正如T细胞衔接器所预期的那样，发病时间在治疗早期，通常在递增剂量或首个目标剂量后。
只有1例3级事件。大家可以看到，在仅接受一步递增剂量治疗的患者中出现了1例（绿色所示）。一旦我们启动两步递增给药方案，发生率下降，严重程度也降低。因此，总体而言，细胞因子释放综合征的发生可能性和严重程度似乎有所变化。那么其他细胞因子相关不良事件呢？免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是T细胞重定向治疗中特别令人担忧的另一种，在本研究中，我们仅观察到2例与细胞因子释放综合征同时发生的低级别1级ICANS。
同样，转氨酶升高方面，我们观察到3名患者的肝转氨酶升高达到剂量限制性毒性标准。但一旦我们启动两步递增给药方案，就没有再观察到显著的肝转氨酶升高。我要提到的是，在我们观察到的病例中，所有转氨酶升高都是可逆的，并且这种现象可以通过第二步递增剂量减轻。最后，到目前为止，该试验最令人欣慰的部分是缓解数据。对于一项剂量递增试验，这是一组非常稳健的数据。大家可以看到，在接受6微克及以上剂量（这似乎是AML中稳健efficacy的阈值剂量）治疗的32名患者中，有8名患者产生了缓解，在我们评估的最高剂量12微克/千克的16名患者中，5名患者达到完全缓解或伴不完全血液学恢复的完全缓解，复合完全缓解率为31%，正如大家所知，这是具有监管重要性的终点。
但缓解只有具有持久性才具有临床意义。这是摘要提交时未提供的数据，是本次报告中的新内容。在接受大于6微克目标剂量治疗并达到完全缓解或伴不完全血液学恢复的完全缓解的8名患者中，我们看到其中5名患者的缓解持续超过4个月（16周），其中3名患者获得微小残留病阴性缓解，所有这些缓解都持续超过16周，包括图顶部的1名患者，其缓解持续超过36周。
因此，具有临床意义的缓解率以及初步的持久性数据。这种治疗还使两名患者能够接受潜在的治愈性治疗——造血干细胞移植。这就是我们目前的进展。我们接下来要做什么？自8月数据截止以来，我们进一步进行了剂量递增，已完成入组接受18微克目标剂量的患者队列，并预计在今年晚些时候完成剂量递增，计划入组24微克剂量水平。到目前为止，已入组53名患者。自一年前夏天开始该试验阶段以来，入组患者数量相当可观。看到我们的研究者有兴趣帮助我们探索这种令人兴奋的新药，真是非常非常令人兴奋。
但除了完成剂量递增，我们还有更多工作要做，右侧概述了这些工作。我们计划在2026年第一季度启动初步扩展队列，目标在年底前完成。我们将在两个独立的患者群体中进行扩展。第一个是除TP53突变患者外的所有患者群体。在这里，我们将探索药物在所有患者群体中的efficacy，并通过在该患者群体中扩展多个剂量来满足剂量优化的必要要求。
同时，另一个重要的患者群体是具有极高未满足需求的TP53突变型AML患者。在这里，我们不仅入组复发难治性疾病患者，还入组未接受过先前治疗的患者。因此，一线患者——大多数治疗指南建议这些患者参加临床试验。这将是评估更广泛TP53突变型AML患者群体的机会。总结一下报告的要点，并再次强调我们为什么对已经能够证明的结果感到特别兴奋，即令人瞩目的临床活性，特别是在我们评估的最高剂量12微克治疗的患者中，复合完全缓解率为31%。大多数缓解持续超过16周。再次强调，在这个相对年长、接受过大量治疗的患者群体中。安全性也非常重要。令人欣慰的是，当剂量递增方案优化后，在最高目标剂量下，3级细胞因子释放综合征和其他剂量限制性不良事件可以减轻。
正如Nadeem所分享的，我们将在FDA快速通道资格下进行进一步开发，并且该试验的扩展阶段将很快启动，对此我们感到兴奋。现在，我请Salman博士分享他的观点。非常感谢您今晚的参与。
太好了，太好了。感谢精彩的概述。所以这真是一个激动人心的时刻。我实际上应该在我的Outlook中搜索一下。我和Cole的第一次谈话大概是四五前了，所以这需要很长时间，而我们现在正处于关键时期。我每周都在请求一个名额。为了今晚能来，我想我被承诺会额外获得一个名额。正式地说。从这个角度来看。Chan博士是我们团队的成员，她实际上是该研究的主要研究者。她有很多经验。我也希望能联系到她。但我们对这个项目感到非常非常兴奋，我们真的希望这将是急性髓系白血病的第一个真正的免疫疗法。我认为从这个角度来看，这有一些深远的影响。所以，大家知道，急性髓系白血病显然是一种非常非常具有挑战性的疾病。我认为它是血液学中最具挑战性的疾病。再次，我们稍后会谈论P53突变。大多数患者年龄较大，大多数患者不一定能够接受治愈性治疗。即便如此，即使是年轻患者，仍有很多患者，你知道，超过50%的患者不能长期存活。再次，如果你看所有的AML患者，五年生存率可能低至10%。尽管有很多新疗法，但除了患者中非常好的分子亚群外，仍有如此迫切的需求。
即使是具有良好风险疾病的患者，一旦复发或通常有其他一些因素，从这个角度来看，他们的风险其实并不好。我认为同时，因为长期以来我们在AML方面缺乏药物，实际上我们的微小残留病（MRD）技术和许多转化研究进展非常迅速。所以我真的认为在未来几年内，MRD将越来越多地被纳入临床应用。我有点把它看作是紧急的911信号，你需要采取措施。
再次，拥有一种可以立即用于根除它的疗法非常关键。实际上，我认为这将是该项目未来非常令人兴奋的一个阶段。所以，大家知道，只是广泛地说，我知道在座的各位实际上都非常了解所有的疗法。我认为在新诊断的急性髓系白血病中，我们在强化化疗基础上联合吉妥珠单抗治疗核心结合因子白血病方面确实取得了很大进展，我们正在治愈绝大多数这些患者。但我真的认为其他很多亚群我们还有很长的路要走。当然，我们有靶向FLT3的药物，特别是吉瑞替尼、奎扎替尼，一线治疗效果相当不错。NPM1突变方面，当然，我很高兴今晚不谈论menin抑制剂，但我确实认为通过一线联合策略，我们将治愈越来越多的这些患者。
P53突变——我们稍后会更详细地谈论——是一种独立的疾病，尽管我们今晚谈论的是急性髓系白血病，但我强烈认为p53突变型MDS和AML之间没有区别。这是一个单一的实体，实际上已经被一种分类系统所认可。我们有很多社论讨论ICC和WHO标准之间的协调，只要blast细胞达到5%或你是多打击P53患者，这就是一种单一的疾病。所以尽管是的，研究主要集中在AML，但如果我们的P53信号继续显示，这将在美国立即被采用，跨越MDS，无论标签上显示什么。
再次，靶向突变确实令人兴奋，但最多，包括IDH突变型、FLT3突变型、NPM1突变型、KMT2A突变型，最多我们谈论的是一半的患者，所以仍有一半的患者在挽救治疗中基本上没有可用的药物。当然，所有这些有靶向突变的患者，一旦他们对基于维奈克拉的治疗失败，正如Jeff刚才所展示的，这些患者的预后很差，无论他们是否有可靶向的突变。再次，在复发难治性患者中，我们基本上有了靶向药物，但正如Salman博士提到的，复合完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解率约为20%-23%，到目前为止，我们在更差的患者亚群中看到接近三分之一的缓解率。
再次，很多工作现在都在优化一线治疗。这确实是这些良好亚群中的制药竞赛。但再次，我们为不良亚群做什么显然是一个关键问题。现在关于风险是什么。这显然在不断更新。我认为2022年ELN（欧洲白血病网）分类相当不错。我只想说明，这真的是特定于强化化疗的。所以我们现在也有2024年ELN分类，实际上非常简单。基本上，如果你没有NPM1或IDH突变，你本质上就是中危或不良风险。
从这个角度来看，大家可以看到即使是有利风险患者的生存率——如果不幸的是，一半的患者仍然没有长期存活，我们不一定会说这很好。当然，部分原因是这些患者中很多是老年患者。从这个角度来看，只是强调不良风险类别，我喜欢这里的粗体，是p53突变型疾病。很多其他因素，例如单体核型、复杂核型、-5、-7、-17，这些其实都是p53相关的。这些基本上都可以归为这一类。
除了继发性突变外，其他大多数都非常罕见——尽管继发性突变也是不良风险，但我认为它实际上介于中危和不良风险之间。关于P53，只需说一点，如果你现在看美国的每个学术中心，大约三分之一来就诊的患者是P53突变型。所以我们可以在一夜之间招募这些队列。世界对此非常渴望，而这与P53的人群发病率可能接近8%-10%有关。但正因为如此，如果你看本次大会上所有关于老年AML的试验，为什么有这么多p53突变型患者？因为这些是我们正在关注的患者，也是我们迫切需要改变治疗模式的原因，全世界已经联合起来，你知道，普遍地，我们已经开展了一线关键III期试验，你知道，在AML和MDS中都有。
所以从这个角度来看，我们实际上可以很容易地做到这一点。我已经谈了一些这方面的内容。再次，12%-13%，我可能会说8%-10%。但再次，在现实生活中，在世界各地的每个中心，再次，我们经常谈论高达30%的患者。有些亚群的比例更高，特别是治疗相关性的，这一比例可高达40%。随着实体瘤中所有这些新疗法以及IO疗法的增加，实际上P53的发病率可能会开始接近15%。
一个很大的挑战。实际上，我们将听到的一个全体会议是如何防止P53克隆造血进展——这就是昨天发表的CD4.6全体会议。从这个角度来看，P53的挑战不是一线治疗的缓解率通常还可以，而是生存率很差。P53突变型疾病信号的好处在于，无论好坏，如果你有一线P53突变型AML，无论你是18岁的马拉松运动员，中位生存期都是6个月。这就是中位生存期。无论你多大年纪，身体多健康，都是如此。
这就是为什么即使在一线治疗中——我认为这是公司一个令人兴奋且大胆的举措——我认为这是一个非常有趣的考虑因素。不幸的是，一旦这些患者复发，我们通常谈论的生存期是数周至数月。这就是为什么当我稍后强调一个病例时，我认为你必须将其置于这种背景下。再次，这不是挽救治疗环境，在那里大多数患者的生存期是数周至数月。所以这只是一个单一病例。实际上，我有很多亲自治疗的患者参加了试验，并且效果非常好。
正如Jeff很好地强调的，这不是经过挑选的人群。这是挽救治疗环境中最差的群体，伴有严重的血细胞减少、感染风险、出血等。这是一名70岁的P53突变型AML患者。大家可以看到，仅通过复杂核型，这自动就是多打击或双等位基因。我知道有很多讨论，只是罕见的低风险。所以复杂核型等于不良，与任何其他特征无关。从P53的角度来看，再次，这名患者实际上接受了相当积极的治疗。这不是我亲自治疗的患者，但我会完全这样治疗吗？我不知道，但本质上接受了一种新的联合疗法。
实际上，我治疗P53的方式是从第一天开始，在整个治疗过程中，每一步都尝试与正常治疗不同的方法。这是一种新的CPX联合维奈克拉的方案，获得了部分缓解——这在AML缓解标准中算是罕见的，但尽管如此，最终在2023年1月桥接至干细胞移植。现在我们所做的，实际上我们在ASH会议上有一个很好的摘要，实际上我们基本上进行了通用的HMA维持治疗。我们提出了一项关键试验。我们将看看这是否会在CIBMTR（国际骨髓移植研究中心）内发生。
但这名患者实际上做得非常好。我的意思是，对于一名多打击P53患者，桥接至移植后能有这样的生存期已经相当不错了，但最终不幸复发。所以这名患者参加了试验。这种疗法的好处是缓解几乎总是非常迅速。大家可以看到，患者确实实现了blast细胞清除，并且通过流式细胞术检测为MRD阴性。我认为我们正在并仍在了解很多关于缓解动力学的知识。所以很多时候我们会看到骨髓中的blast细胞被清除，但幸运的是造血功能恢复相对较快。
所以如果我们只有骨髓完全缓解，我不会对这个患者群体感到兴奋，因为P53患者特别需要造血功能恢复。大家可以看到，在2个月内就达到了伴不完全血液学恢复的完全缓解。伴不完全血液学恢复的完全缓解对任何复发的AML患者来说都是一个惊人的缓解。这名患者进一步改善至完全缓解，这在复发的p53突变型患者中是非常罕见的事件，在完全缓解中获得了6个月的最佳缓解，然后患者才再次复发。我们中的一些人可以在研究中用一只手数出达到这种缓解的患者数量。
这只是骨髓活检。我不是病理学家，但也许我可以愚弄房间里的一些人，基本上看顶部。这些有非常大的紫色细胞核、看起来有点苍白的是blast细胞。箭头正在帮助我们识别。骨髓对这个年龄的患者来说本质上是相对增生亢进的。大家可以看到，在短短一个月内，所有这些blast细胞都消失了。左下角的图片实际上只是外周血，如果骨髓变得更空虚，大家可以看到，基本上所有的圆形白色小球都是脂肪，真的没有blast细胞。
只有一些内皮细胞和一些其他细胞。再次，这些blast细胞非常迅速地被根除。另一种查看方式是CD34，通常标记大多数blast细胞。本质上，任何棕色的都是阳性的。大家可以清楚地看到，在一个月时，所有这些blast细胞都消失了。没有棕色。大家看到的少量棕色实际上是表达CD34的内皮细胞染色。所以再次，我们实际上已经入组了相当数量的患者。这不是单一的例子。再次，在P53突变型挽救治疗中，50%的完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解率从未见过。
再次，这是IO单药治疗的结果。再次，我们有几名患者获得了非常持久的缓解。实际上，我认为任何完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解/形态学无白血病状态都是非常有意义的，我不会说形态学无白血病状态毫无价值，特别是在年轻患者中。记住，我有18岁的P53突变型疾病患者。如果我们能实现这一点，并给他们机会接受干细胞移植的治愈性治疗，我认为这是极其极其有意义的。再次，在这种疾病中，尤其是在挽救治疗环境中，真的没有什么竞争力。再次，我们对下一阶段感到非常非常兴奋。
我真正喜欢的是我们正在正确地关注P53队列，我们正在关注另一个队列。我想我们稍后会听到开发策略。一旦他公布所有扩展名额，我会非常兴奋，因为我随时都有大约20名患者的名单，实际上其中多达一半是P53突变型。但我对两个队列都感到兴奋。我认为我们不应该只考虑P53。再次，任何复发难治性患者，无论基线分子如何，预后都很差。
再次，我真的希望这能成为我们在AML领域批准的第一个T细胞衔接型疗法。该领域的许多人通过多种技术为此付出了巨大努力。谢谢大家，稍后我很乐意回答问题。
非常感谢Solomon博士。在Nadeem接手之前，我只想说今晚我有理由回忆起19年前的这个星期，我开始了血液学家的职业生涯，并在ASH会议期间在一个全是急性白血病患者的血液科担任主治医师，而全体 faculty 都撤离了——这是学术医学中最糟糕的任务。因此，看到AML领域的进展非常令人欣慰。这提醒我们，我们真的依赖像Solman博士这样的人和你们的患者及其家属来执行这些研究并学习帮助患者的重要知识。
非常感谢您的观点，感谢您参与试验。Nadeem，我想您会分享一些战略背景。是的。
谢谢Jeff。谢谢Solman博士。感谢您精彩的演讲。看，药物开发的一个方面是，当你的研究者在为你的研究争取名额时，这真的是一个非常好的迹象，表明你有特别的东西。我认为我们觉得我们在这里有非常特别的东西。所以，让我把我们的结果放在一些背景框架中。大家从Salmon博士那里听到了一些关于当前靶向疗法的内容。这个表格显示了近年来所有这些靶向药物在复发难治性AML中的批准情况。我会指出，抱歉，我会指出三个关键观察结果。
第一件事，所有这些药物都通过约100名患者的单臂研究获得了加速批准。所有这些药物都被批准用于相对较小的生物标志物驱动的患者亚群，包括最近批准的menin抑制剂。第三，这些批准确实为复发难治性AML环境中的批准设定了参考基准，我们认为这是Salman博士提到的约20%-30%的伴不完全血液学恢复的完全缓解率，以及4-6个月的缓解持续时间。这是一个相当适度的成功门槛或基准。大家从Jeff和Salman博士那里听到了。我们在广泛的AML患者中，包括p53 AML患者，已经提供了有希望的临床数据。因此，在许多方面，我们实际上已经达到了监管成功的标准。这是一件事。其次，我认为我们的数据现在确实为CLN049开辟了非常清晰的开发和监管途径。现在让我谈谈商业机会。如果大家看我刚刚展示的表格，所有这些最近批准的疗法都针对相对较小的患者亚群。因此，换句话说，我们有一个非常分散的复发难治性AML患者群体。相比之下，CLN049可以应用于广泛的AML患者群体。因此，通过CLN049，我们真的有机会颠覆和整合AML患者的治疗，这开辟了一个相当大的患者群体。Salmon博士介绍了AML的发病率。
再次提醒大家，在美国，每年有22,000名患者被诊断为AML，不幸的是，其中绝大多数患者在初始治疗后会复发。这创造了一个相对较大的复发难治性患者群体，这代表着超过10亿美元的机会。当你然后扩展到一线治疗环境，患者群体更大，治疗持续时间更长，商业价值显著增加，并为CLN049开辟了数十亿美元的机会。我还要提到，未满足的需求、CLN049解决广泛AML患者群体的机会以及我们内部的血液学专业知识，意味着我们有机会真正快速执行CLN049的开发计划。
Jeff earlier提到了开发计划，正如我之前提到的，在这种疾病中，我们有一个非常清晰的CLN049开发和监管途径，采用双管齐下的方法。对于复发难治性AML，这是一种单药治疗方法。从2026年开始，我们计划完成剂量扩展和剂量优化队列的执行，这将为我们提供推荐的II期剂量，然后启动用于加速批准的关键单臂研究。同时，我们也在通过联合方法在一线治疗环境中开发CLN049。因此，在2026年，我们计划启动CLN049联合标准一线治疗的I/II期研究。该研究的数据将使我们能够启动确证性III期研究，这也将把标签扩展到一线治疗环境。
所以，我告诉大家，我们非常兴奋地执行这个计划，以便我们能够为AML患者提供新的治疗选择。现在让我总结并带回家一些关键信息。对于CLN049，我们在复发难治性疾病中作为单药治疗已经清楚地看到了令人瞩目的efficacy。我们还看到了有希望的初步持久性数据，以及在p53突变患者中非常令人鼓舞的efficacy，同时具有良好的安全性特征。我之前谈到了背景的重要性，在这种情况下，当我们仍在进行剂量递增时就看到这种显著的临床特征，真的很特别。基于其作用机制，我们三个人都强调CLN049可以解决广泛的所有AML患者群体，无需生物标志物检测。与当前疗法相比的另一个关键差异化点。正如我之前所说，我们迄今为止产生的efficacy数据已经达到了监管批准的基准，也为CLN049开辟了非常清晰的开发和监管途径，包括通过单臂研究获得加速批准。我们的快速通道资格和我们内部深厚的血液学专业知识相结合，将使我们能够快速开发CLN049。在商业机会方面，仅复发难治性AML领域，我们就有超过10亿美元的机会。扩展到一线治疗环境为CLN049开辟了数十亿美元的机会。现在让我们开启问答环节，非常感谢大家的关注。提问。
谢谢，恭喜取得这些数据。我是TD Cowan的Mark Frahm。也许问Solomon博士。您非常有说服力地谈到了P53阳性患者的真正未满足需求。但您能否也谈一下P53阴性患者方面的未满足需求，以及随着经验的积累，您对这方面有什么鼓励？然后可能也问公司，在AML方面，您当然概述了复发难治性一线治疗。但另一个大机会通常是维持治疗环境。是否有这方面的计划？这可能也是问Salman博士的，关于不良事件特征，您认为它在该环境中的适用性如何。
也许我先从公司的部分问题开始。所以我认为现在我们真的想专注于非常清晰的开发策略，这将迅速让我们获得加速批准。我认为其中包括复发难治性环境中的单药治疗方法，一线治疗环境中的联合方法。Mark，我认为在这两者之间，有很多不同的机会。我当然会让别人回答你关于靶向患者的问题。但我们对这个产品特征的一种思考方式是，在最坏的情况下，你会覆盖非靶向治疗患者群体。但这不是我们的思考方式。所以你可以这样看。
我们在靶向患者群体中看到了约30%的完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解率。使用靶向药物，我们没有看到60%的完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解率。对吧。所以如果你是一个保守的治疗者，一个有争议的问题是，如果你用一种通用治疗获得相同的结果，为什么还需要生物标志物检测？然而，我认为更有争议的问题是联合治疗能做什么？所以你能把IDH2或NPM1患者的30%提高到40%、50%、60%吗？在这方面，我认为这是一个非常有趣的机会。但我很想听听您的临床观点。
是的，是的。我想简要谈谈药物的耐受性。你知道，我认为有时看不良事件表格很难理解其含义。幸运的是，实际上这不仅仅针对这个项目。但不知何故，在髓系产品组合中，神经毒性非常罕见。实际上，它只发生在高热和类似妄想症的情况下。所以你可能有1级细胞因子释放综合征，但伴有一些神经毒性——正如我们所看到的，我们通过地塞米松预处理基本上消除了这种情况。
我从这个角度没有看到任何复发问题。这些耐受性非常好。细胞因子释放综合征的持续时间通常也很短。所以这不像他们在ICU中难以治疗。再次，整个试验中只有1例3级事件。所以实际上，让老年和体弱患者门诊治疗非常容易，而且效果很好。因此，耐受性从这个角度来看非常好。我认为在复发难治性AML的开发中，一个大挑战是所有大中心约三分之一的患者是P53突变型，你如何处理这种情况？我们有很多患者，每个人都渴望入组，有时高达50%的患者。
好的是，P53突变型与野生型之间不一定有什么独特之处，尽管我认为转化研究还有很多工作要做。但这些患者的表现与野生型一样好，这在研究中很少见。我认为，正如您所说，仍有大量患者群体。所有继发性类型的患者都没有可靶向的药物。所以这些是剪接体、表观遗传因素。在接受HMA、维奈克拉或其他治疗后，他们真的没有其他选择。即使是良好风险患者，仍有很多患者。
我已经谈到了美国MDS的扩展。这将在P53方面立即发生。我认为这种情况下的ICC（国际共识分类）通常是MDS希望获得一些AML疗法。但我认为在blast细胞10%-19%的继发性MDS患者中，没有区别。如果有的话，这些是最适合新型IO疗法的患者。所以我认为跨越blast细胞界限会有很多外推。我完全同意一线联合方法是正确的方向。它们非常复杂。即使menin抑制剂的缓解率接近100%，人们也在打赌这些试验是否会阳性。这是一个非常有趣的问题。这是因为缓解率高达100%，因为有很多挑战。我认为这种疗法真正令人兴奋的是缓解率很高，但很多患者仍然会有一定程度的MRD。所以一旦我有了这种药物，如果我用了HMA、VEN、IC、化疗等，他们有任何水平的MRD。
这正是我想应用它的时候。在这种情况下，毒性风险基本上为0%。再次，这是治疗的全部目标，无论他们是否桥接移植。我认为这可以与身体状况无关。但如果我们能通过这个相对简单的单臂扩展试验让它过关，至少在美国市场的扩展将是巨大的。
同意。Mark，我想Salman博士暗示的是，对于MRD患者，更多的是巩固治疗类型的方法，而不一定是维持治疗。是的，
exactly. 是否需要像Mark Levis喜欢说的那样混合所有药物，或者我们可以有更具战略性的方法，这可能有助于降低毒性。再次，我喜欢进行一线试验，但我认为一旦药物获批，扩展的艺术将很多。
我是William Blair的Matt Phipps，感谢所有信息。问公司，当您考虑剂量和递增时，您认为首次剂量对尽早控制blast细胞有多重要？您到目前为止只测试了1和1.5，刚刚向上移动。所以您认为这能带来更多efficacy还是试图达到更高的目标剂量？我不确定在进行一些初步递增工作时，您能在这些剂量之间看到多少变化。当然，有很多动力学失败的例子，疾病的动力学超过了达到治疗剂量的能力。
我想这就是您所指的。这就是为什么我们进行了一些调整。重要的是，首次剂量实际上应足以产生药效学效应，即T细胞活化，您可以通过适度但无临床意义的细胞因子产生来评估。如果没有达到这一点，那么您的递增剂量可能无效。我认为我们看到的是3.6方案允许我们递增到超出我们看到真正令人瞩目的efficacy的剂量。所以我不担心这种递增方案存在那种动力学问题。
如果我错过了，关于潜在的加速批准关键路径。第一步只是针对PFA突变体还是所有患者？
不，进入的方法是所有患者。看到p53患者的活性当然很棒。我认为这开辟了另一个机会。
是的，我是Wedbush的Robert Driscoll。也许只是问，你们是否看到FLT3表达的相关性，或者这是你们可能正在研究的？
我们今晚没有谈论这个，但在报告中大家会看到FLT3表达没有相关性。T细胞衔接器特别有效，与CAR T相比有所不同，在非常低的抗原表达水平下也有效。因此，在这里使用常规流式方法，我们没有检测到缓解者和非缓解者之间的差异，这是一件好事。正如我们所讨论的，这开辟了非常广泛的机会。
也许我在游泳图中错过了，但你们是否在任何接受移植的患者中进行了移植后治疗？
有入组的患者在移植后复发。但我们没有在移植后继续给药。没有。
我想对此发表评论，这是一个有趣的群体，因为很多患者会有混合嵌合状态，T细胞的功能实际上可能更好。实际上，如果我们看CAR T项目——我们在AML中做了很多，但不一定取得了惊人的成功。实际上，CAR T在AML中的大多数缓解都发生在移植后复发患者中，至少自体产品是如此。所以，我认为这是一个巨大的未满足需求，而且，因为我们有很好的技术，一个有趣的试验我想提出，你知道，比如，获批后用于P53——因为我们基本上已经在进行维持治疗。
这是我们的摘要。但为什么不在第42天左右使用这种药物。已经有关于预防性供体淋巴细胞输注的讨论。我们需要非常积极地采取任何措施来增强移植物抗白血病效应。所以这实际上是我想提出的，今晚将作为首次提及。
我认为您刚刚提出了。
我想有个问题。
我是BTIG的Julian Harrison。我的第一个问题是，您认为与其他方法相比，您有利的细胞因子释放综合征特征归因于什么？是剂量方案还是治疗方式本身？还有。
是的，这是个好问题。我的意思是，在临床前，这种分子形式表现最佳。我们尝试使用不同的形式结合相同的结合剂，而这种形式凭经验获胜。所以我认为我们仍在试图了解结构-功能关系与毒性的关系。这可能取决于被靶向的特定抗原。我也认为FLT3有一些独特之处。与B细胞系上的CD19或浆细胞上的BCMA相比，其表达相对较低。这也可能是有益的。
是的，我想补充一点，因为我们在CD33和123方面做了很多工作，我认为在整个造血过程中的广泛表达是一个主要问题。123方面，从这个角度来看，ASH会议上的一些数据令人兴奋。此外，内皮细胞表达以及所谓的毛细血管渗漏综合征与水肿的讨论在多种技术中都是一个问题。所以我认为FLT3的独特之处在于不在所有造血细胞中广泛表达，甚至抗原同步等也是一个挑战。
很好。我只是好奇，在患者免疫细胞功能可能更高的早期治疗线中，您期望数据如何发展。这里的目标是作为移植桥接，还是您认为它最终能为患者带来持久的活性？也许您来回答这个问题。
这有点像软球问题，但是的，我的意思是，任何时候我们能将治疗推向更早的治疗线，我认为正如您所说，T细胞功能肯定会更好。如果我们进入更早的治疗线，缓解率从10%-20%提高，我不会感到惊讶。再次，那种巩固性MRD根除方法我认为也会非常令人兴奋。
我们实际上有。您想描述我们正在进行的研究吗？
是的，我们今晚没有谈论，但与该研究并行，我们在欧洲有第二项研究正在进行，我们将CLN049用作巩固治疗，以根除诱导或再诱导后处于完全缓解但MRD持续存在的患者的MRD。该研究正在并行进行。所以我们对这方面感兴趣，MRD从监管角度来看仍然是一个具有挑战性的终点，但从临床角度来看，它非常有意义。没有它，你不会有。
一年内的持久缓解。例如，我与德克萨斯大学西南医学中心的Steven Chung合作，他实际上进行了非常便宜的CD34选择，我们从这个角度获得了高达90%的MRD清除率。这篇论文很快就会发表，但之前已经展示过。
大家知道，曾经MRD在骨髓瘤中不被接受。但现在监管机构已经接受了。所以我认为这些事情在发展。伙计们，时间，如果您能展示数据。
我是瑞银的David Dai。我有几个问题。一是，细胞因子释放综合征的发生与完全缓解之间是否有相关性？
到目前为止，在数据中我们没有发现明显的相关性。简而言之。
很好。然后关于3例4级转氨酶升高。只是好奇原因是什么，现在您已经采取了缓解策略，您有多自信不会再发生转氨酶升高？
是的，所以我们的假设是它与细胞因子相关，它只发生在较高级别细胞因子释放综合征的情况下，并且在所有情况下都没有肝功能障碍。这显然看起来更像是细胞因子驱动的急性肝损伤模式。因此，当我们更好地管理细胞因子释放综合征时，就没有再发生。
是的，我想说，在我们的大型CAR T和双特异性治疗项目中，我们经常看到这种情况。幸运的是，我认为在任何技术中，我都没有见过之后发生致命的肝脏事件。但特别是在早期，你可以在少数患者中看到这种显著的转氨酶升高，并且迅速可逆。我有一名患者正在筛选试验，他没有接受治疗就出现了3级升高。所以一些AML患者通常，无论是髓外疾病还是其他，以及很多合并用药如唑类等问题。
我们看到这些肝功能检查异常，但没有肝衰竭事件，临床意义不大。
嘿，我是古根海姆的Brad Canino。很难对数据提出尖锐问题，因为正如您所示，剂量递增已经达到标准。所以也许我尝试问一个监管问题，因为您提出的先例都是靶向疗法。对吧。他们通过单臂试验获得了完全批准，实际上基于姑息治疗。从FDA的角度思考。我想知道，FDA是否有可能将免疫疗法视为要求更高的总生存期标准。我知道Nadeem和Jeff都参加过很多AML监管讨论。您如何看待这种潜在风险？
是的，让我看看我们是否意见一致。所以我要说的第一件事是，当我们考虑加速批准时，它不是长期结果，如无事件生存期、无进展生存期或总生存期。而是真的专注于某种形式的复合完全缓解，无论是完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解。
我认为，到目前为止，正如我之前评论的，我们看到的是——记住，我们仍在剂量递增，所以还有提升空间——我们看到的是约30%，而不是靶向疗法的60%，我们的观点是，参考基准应该仍然适用于更广泛的患者群体，这就是我们的思考方式。
是的，我的意思是，参考基准是临床获益的衡量标准。所以我认为，如果您。我们开始。Solman博士强调，大约50%的AML患者，特别是如果他们复发，没有任何治疗方法，也没有可靶向的突变。因此，我认为未满足需求同样很高。我认为临床相关结果的基准是相同的，即有意义的缓解率，具有持久性，并且在随机对照试验之外，您无法证明生存优势。
因此，该机构对生存并不关心，至少在标签声明方面。我仍然认为它在思考中有时有影响力，但它不进入特定的监管讨论。
是的。Brad，通常具有挑战性的是，当您在靶向患者群体中看到惊人的结果时。对吧。所以如果您想想肺癌和ALK1等，检查点抑制剂禁忌，但在这里我们在广泛群体中看到类似的活性，我认为我们希望在扩展队列中能够报告IDH1、IDH2患者的相同结果。所以我认为，不幸的是，由于疾病的不良预后，标准相当适度。
我们对推进这一机会感到兴奋。
是的。而且我认为无论治疗方式如何，历史上有很多例子，机构表现出很大的自由度，公司展示了强大的复发难治性数据，并导致一线批准。但在高度未满足需求的人群中，如果efficacy令人瞩目，很难说患者应该在进展到更有效的一线治疗之前先失败某种 inferior 治疗。
好的，我们的时间到了。所以我们有一个非常敏锐的团队。我仍然没有明白。所以最后，我想说的是，通过CLN049，我们正处于用一种广泛适用于广泛AML患者群体的疗法改变AML患者结局的最开始阶段，正如我们刚刚讨论的，无论细胞遗传学风险因素和突变状态如何。这就是我们对此感到超级兴奋的原因。当您考虑CLN049对AML患者的前景，以及CLN978对自身免疫性疾病患者的前景时，我想说卡利南治疗公司确实准备在2026年迎来一个非常令人兴奋和充满催化剂的时期。
再次感谢大家的到来。我们期待在未来向您更新。谢谢大家。
谢谢。