身份不明的发言人
Mike Cloonan（总裁兼首席执行官）
Corey Kazimov（Evercore ISI）
好的，非常棒。各位下午好。我是Corey Kazimov，Evercore的资深生物技术分析师之一，很荣幸主持我们接下来与Sionna Therapeutics的讨论。今天Mike、Elena和Charlotte都在场，感谢各位抽出时间参加。考虑到我们已经到了12月，虽然这很令人震惊，但我想以回顾2025年为契机，梳理一下公司今年的主要成就，以此为基础展开今天的讨论。
然后我们会从那里开始深入探讨。
是的，谢谢Corey，也感谢Evercore邀请我们。那么，从2025年开始说起，对我们Sionna来说，这是强劲且具有重要影响的一年。我将从临床进展和我们在这方面取得的进步开始谈起。我们完成了两个NBD1稳定剂Scion 719和741、451的I期项目，数据非常积极。我们对这两项研究的结果非常满意，实际上我们能够将它们两者都推进到下一阶段。我们可以详细讨论策略问题。但我们正在将Scion 719推进到IIa期概念验证研究，即我们的Precision CF研究中，在该研究中，我们将719与Trikafta联合使用，以证明NBD1机制与Trikafta的成分不同，但也与这些成分具有协同作用。
并且我们相信，我们可以改善以汗液氯化物为定义的CFTR功能。因此，该研究将以汗液氯化物的变化为主要终点。但这是一项非常重要的研究，并且该研究已经启动。大约一个月前，我们启动了这项Precision CF研究。我们计划在2026年年中交付该数据。因此，我们完成了I期研究，启动了IIa期概念验证研究，然后我们的第二个NBD1稳定剂Scion 451作为我们双重联合策略的核心推进。我们正在将其推进到一项健康志愿者I期研究中，在该研究中，我们测试451与两种互补调节剂的联合使用。
一种是Scion 2222，一种TMD1校正剂，另一种是Scion 109，我们的ICL4校正剂。该研究的目标是展示联合用药的药代动力学（PK）和浓度，以及安全性和耐受性，这最终将帮助我们选择想要推进到剂量探索阶段的联合用药方案。因此，该研究也已启动。所以我们完成了I期研究，并为Scion 719和451启动了下一组研究。这就是临床执行方面。我们继续组建团队并推动公司发展。另一件值得一提的事情是我们在今年2月完成了首次公开募股（IPO）。
我们在2月的IPO中筹集了超过2.19亿美元的总收益。这确实为我们从融资和资本角度提供了良好的基础，使我们有很大的灵活性来推进产品线，IPO获得的资金使我们的现金跑道能够持续到2028年。因此，这远远超出了概念验证研究和健康志愿者研究的里程碑，这两项研究我们都预计在2026年年中完成。所以，这是非常有影响力的一年，在NBD1假设方面取得了很多进展，现在展望2026年，这对Sionna来说将是另一个非常重要的一年，我们将展示NBD1作为一种新机制和差异化机制在囊性纤维化（CF）中的潜力。
好的。这确实与人群中的汗液氯化物水平有关。我们知道，纵观已获批调节剂的整个历史和发展轨迹，随着人群中汗液氯化物水平的改善，其他重要的临床有意义的结果也得到了改善，包括但不限于一秒用力呼气容积（FEV1）。当汗液氯化物足够改善时。
生活质量、肺部急性加重，最终这些在长期研究中转化为各种移植需求减少、寿命延长等。所以这一切都有一条贯穿始终的线索。因此，我们正专注于通过直接纠正可能是508L突变最主要的问题，首次改善CFTR功能。
Vertex表示，他们认为我们在FEV1方面已达到瓶颈。现在的目标——我假设你们同意这一点——是使汗液氯化物水平正常化。那么你们是否确实同意这一点？
我们首先绝对同意，目标应该是让尽可能多的人达到正常的CFTR功能，在这一点上我们非常一致。我们存在分歧的地方——这只是基于数据的看法——是关于是否还有更多FEV1改善空间的数据解读。例如，当我们比较Aleph Trek数据和Trikafta数据时，我们没有看到Aleph Trek带来的汗液氯化物变化或CFTR功能变化足够显著，足以真正说明FEV1已没有提升空间。
我们知道，在III期项目中入组的人群中，FEV1没有差异，是非劣效的。当我们看到引入非常不同的药物时FEV1改善的最佳时机，在我们看来，仍然有很大的改善空间。
好的。
重要的是，Corey，Aloptrek的作用机制与Trikafta相同。化合物不同，但作用机制相同。它们不像Charlotte所说的那样直接稳定NBD1。因此，我们认为从根本上，我们可能能够通过NBD1以及以不同于Trikafta和Aleptrek的方式纠正蛋白质，释放额外的疗效。
有趣。好的。那么，关于你们最近在NACFC上展示的临床前数据显示，MBD1稳定剂将CFTR蛋白半衰期改善至野生型水平，你能详细说明这些发现的意义以及这些数据如何加强以MBD1为核心的产品线的合理性吗？
是的，这确实是另一个重要的证明点。你知道，我们认为这是另一个重要的证明点，证明直接稳定NBD1的作用与现有标准治疗有很大不同。你说得对。我们的研究表明，有可能纠正或进一步正常化F508del突变中的一个问题，我们知道NBD1结构域不稳定。整个蛋白质不稳定，其转运也不稳定。但同样，一旦F508del CFTR蛋白到达细胞表面，其停留时间非常短。
在我们的研究和实验中，当我们观察现有标准治疗（即Trikafta的成分）稳定该半衰期的能力时，我们看到了适度的改善。但正如你所说，我们发现，在几乎任何联合用药中添加NBD1稳定剂，都有可能将其纠正至正常水平。这真的告诉我们，正如我们从所有其他正交实验中看到的那样，这是非常不同的东西。
对，对，对。好的。那么，是什么决定了同时推进Scion 719和451，以及为什么选择其中一个在CF患者中开展与Trikafta联合的附加研究，另一个在健康志愿者中开展I期试验？
是的。Corey，你刚才阐述了我们的策略，即当我们进行I期研究时，我们想看看Scion 719和451之间是否存在差异。这可能是耐受性差异，也可能是药代动力学特征差异。但幸运的是，随着这两个化合物的I期研究推进，它们总体上都是安全且耐受性良好的。在耐受性方面确实没有差异，这是好事。然后当我们查看这两个化合物的药代动力学特征时，如果你还记得，在I期之前，我们为两个化合物设定了两个不同的目标，以帮助我们确定两个化合物的疗效机会。
第一个目标是，如果我们将这些NBD1化合物中的任何一个添加到标准治疗中，我们需要达到什么浓度才能在标准治疗之上产生具有临床意义的获益？我们测试的每个剂量的两个化合物都超过了第一个目标。因此，基于该数据，它们中的任何一个都可以作为Trikafta的附加药物。我们设定的第二个目标是其中一个化合物与另一种校正剂双重联合使用时的更高暴露阈值。
这是一个更高的阈值，因为现在只有两种化合物联合使用。NBD1需要发挥更大的作用。需要更高的NBD1暴露量。同样，除了最低剂量外，我们测试的每个剂量的两个化合物都超过了双重联合目标。因此，我们确实有选择的余地。我们本可以选择其中任何一个化合物并放心地推进它们。但当我们深入研究这两个化合物的药代动力学特征时，我们发现719总是比451稍微更有效一些。
这一点在我们测试的较低剂量时尤为明显。在719的这些较低剂量下，我们超过附加目标的程度比451在较低剂量下超过目标的程度更大。因此，这几乎就像是719和451在两条不同路径上的小型竞争，719作为Trikafta附加药物的最佳特征胜出。而相反的情况适用于451，在我们测试的较高剂量下，它的药代动力学特征表现更好，暴露水平更高，超过目标的程度比719在较高剂量下超过目标的程度更大。
因此，它更适合作为双重联合方案的核心。因此，我们看到这一点后认为，推进两个不同的化合物并利用它们的独特特征，以最有利于它们在我们临床策略中取得成功的方式定位，这可以为我们创造很多战略灵活性。这就是为什么我们将719作为附加药物的主要候选药物，将451作为双重联合方案的主要候选药物。我们非常喜欢这种战略灵活性，并再次利用这两个化合物的独特差异。
好的，那么现在你们有了719的IIa期Precision概念验证试验。你说大约在明年年中会看到数据，当你们获得这些数据时，希望了解到什么？
是的。所以我们将其设计为真正的概念验证、机制验证研究。它规模小，效率高，纳入不到20名患者。在一项双向交叉研究中，我们打算证明两点：第一，NBD1在机制上确实与标准治疗有真正不同且独特之处。也就是说，在这种情况下，将相当低浓度的719与稳定剂量的Trikafta联合使用，我们打算证明汗液氯化物的变化将比以往所见的显著更多，超过Trikafta单药治疗。我们设定的主要终点是汗液氯化物至少有10毫摩尔/升的变化。
这些是F508del纯合子患者。例如，Aleph Trek在III期研究中，在相同人群中与Trikafta相比，汗液氯化物变化为3毫摩尔/升。因此，有很大的改善空间，机制上不同。然后重要的是，这将是我们首次将自己的CF HBE实验预测与患者中通过汗液氯化物测量的CFTR功能直接关联起来。因此，这也使我们能够将数据与CFHBE数据关联起来。
你们会在研究中评估其他疗效终点吗？比如功能性指标，这些可能会有帮助。听起来汗液氯化物是判断成功与否的关键，但除此之外还有什么可以关注的？
这是一项简单、非常直接的研究。我们对所有这些患者进行为期两周的双向交叉给药。因此，我们没有在这项研究中加入很多其他终点。例如，我们可能会在安全性评估中关注FEV1，但这是一项以汗液氯化物为主要终点的研究，这也是其设计和检验效能所在。如果我们如预期和希望的那样改善汗液氯化物，那么这也将开始让我们能够回顾历史上汗液氯化物的变化与FEV1潜在改善之间的关联。
明白了。那么双重联合方案是你们首选的路径吗？
Alina，你想回答这个问题吗？
是的。这是我们的首选路径。我们认为，归根结底，对患者来说，两种药物比三种药物是更好的选择。正如Mike和Charlotte所阐述的，基于我们的药代动力学数据，我们认为我们有潜力提供比当今标准治疗疗效更好的双重联合方案。因此，开发这种方案的机会对我们非常有吸引力，我们认为这对患者来说是最佳选择。
所以听起来你们设想这种联合方案将在CF患者群体中广泛使用。那么你们如何设计关键试验以最大化这一点？
是的，我们非常专注于针对F508del突变进行优化。需要明确的是，我们关注的是90%以上产生CFTR蛋白的患者人群。这是我们考虑的人群，现在还处于早期阶段。因此，展望关键试验和其他研究，我们打算证明疗效优于标准治疗。
好的。好的。那么你们与ICL4、TMD1和451的其他联合方案。正确。当你们获得更新时，希望从中学到什么？
是的，我们在那里希望了解的是，这是我们首次将这些两种药物联合使用。我们已经完成了所有这些化合物的单独I期研究。因此，现在我们希望了解的是，当我们将这两种药物与451联合使用时，它们是否安全且耐受性良好。我们还在关注药代动力学特征。联合使用时我们达到的浓度是多少？因为正如Charlotte所说，我们总是回到HBE实验。我们知道，从暴露角度来看，这些联合方案需要达到什么水平才能提供优于标准治疗的具有临床意义的获益，作为我们的双重联合方案。
因此，我们将始终比较我们达到的暴露量，以及是否存在差异，就像我们讨论719和451时一样，我们现在在这些双重联合方案中寻找，一种联合方案与另一种相比是否有任何不同，我们是否会优先推进其中一种。最终目标是利用这些研究中的安全性、耐受性数据和药代动力学特征，帮助我们选择我们想要推进的最佳双重联合方案。
所以我猜有一个问题，你们可能一直被问到，也许已经厌倦回答了，就是关于这些实验。对吧。Vertex，至少对投资界来说，可能拥有世界上最著名的实验。你们对自己的实验有多大信心？
是的，我们对我们的实验非常有信心。我们确实经常被问到这个问题。我们理解囊性纤维化领域的动态，除了Vertex之外，还没有其他公司取得突破，有一些失败案例。所以我们理解这个问题的性质。但如果你暂时不考虑实验，想想历史，这个实验是由学术界创建的，有完善的 protocol，如何运行实验是有明确规定的。这需要纪律和精确性。但我们的团队已经运行这个实验超过15年了，因为这一代项目始于Genzyme，后来转移到Sanofi，然后我们在2019年从Sanofi分拆出来。
因此，这个团队长期以来一直密切从事这个实验。我们也知道，你们可能听过我们谈论过，我们在实验室中合成了Vertex的化合物，将它们通过我们的实验，当我们将我们的实验结果与Vertex已发表的临床结果进行比较时，它们是匹配的。这给了我们很大的信心，我们的实验及其预测能力是有效的。然后当我们查看Vertex和其他公司关于如何运行实验的已发表文献时，我们的操作非常相似。
你永远不能说完全相同，因为我们不在Vertex内部，但它们非常、非常相似。我们对实验的总体立场是，实验可以运行，并且可以由许多不同的团队运行。真正重要的是实验做出预测，它预测你需要达到什么水平。你真正需要的是化合物能够实现实验预测的目标。我认为，回顾囊性纤维化的历史，为什么有些公司可能失败，我会说不是实验的问题。
人们可以很好地运行实验。问题在于化合物没有实现实验预测它们需要实现的目标。我认为这才是关键，我们可能会陷入实验细节的讨论，但如果你不只是看CFHB实验（这是一个非常重要的工具），Charlotte之前提到的所有临床前数据，如半衰期数据，我们运行的许多其他实验，都表明NBD1的作用与标准治疗的成分有根本不同。
我们认为这是NBD1的生物学特性，这也是为什么我们坚信这种差异化水平可以为患者带来非常不同的东西，创造新的选择。我们认为市场非常需要为患者提供更多选择。如果我们能够从临床和疗效角度提高标准，这将为患者带来很多好处。这就是我们的目标。实验是一种工具，我们对其预测能力有很大信心。我们第一次有机会证明这一点是Charlotte描述的IIa期概念验证，即2026年年中的Precision CF研究。
那么，作为最后一个问题，当你们在明年年中开始收集数据时，展望未来，你们是否愿意推进多种不同的联合方案？还是更倾向于选择一种？这是个很好的问题。
Corey，我想说，我们经常被问到的问题是我们的双重联合方案策略，即我们有两种不同的双重联合方案。目前的计划是，如果存在明显差异，我们会选择最好的一种。另一个相关的问题是，我们是否会推进附加联合方案？
是的。如果我们的研究结果积极，我们会将719作为Trikafta的附加药物推进吗？我们知道，如果我们达到10毫摩尔汗液氯化物改善的临床意义标准，这对患者来说是有意义的，这可能是一条非常可行的商业路径。但我们已经表示，这实际上更多是资本问题。我们能否筹集到足够的资金，既推进附加方案，又推进我们专有的双重联合方案？我们希望确保保留双重联合方案的选择。但当我们有数据时，我们显然会考虑并解决这个问题，看看资本市场的情况，以及我们是否能筹集到足够的资金。对我们来说，有两条路径可能是一个非常有趣的机会。
太棒了。2026年肯定会非常有趣。非常感谢各位今天的参与。
是的，很荣幸。谢谢Corey。
谢谢。好问题。我想首先，正如我在所有这些讨论中所做的那样，事实上我们已经到了12月，虽然这很令人震惊，但我想以此为契机，通过回顾2025年并谈谈公司今年的主要成就来梳理一下谈话内容，然后我们将从那里开始深入探讨。是的。谢谢Corey，也感谢Evercore邀请我们。那么，从2025年开始，对我们Sionna来说，这是强劲且具有重要影响的一年。我将从临床进展和我们在这方面取得的进步开始说起。我们完成了两个NBD1稳定剂Scion 719和741451的I期项目，数据非常积极。我们对这两项研究的结果非常满意，实际上我们能够将它们两者都推进到下一阶段。我们可以详细讨论策略问题。但我们正在将Scion 719推进到IIa期概念验证研究，即我们的Precision CF研究中，在该研究中，我们将719与Trikafta联合使用，以证明NBD1机制与Trikafta的成分不同，但也与这些成分具有协同作用。
并且我们相信，我们可以改善以汗液氯化物为定义的CFTR功能。因此，该研究将以汗液氯化物的变化为主要终点，但这是一项非常重要的研究，并且该研究已经启动。大约一个月前，我们启动了这项Precision CF研究。我们计划在2026年年中交付该数据。因此，我们完成了I期研究，启动了IIa期概念验证研究，然后我们的第二个NBD1稳定剂Scion 451作为我们双重联合策略的核心推进。我们正在将其推进到一项健康志愿者I期研究中，在该研究中，我们测试451与两种互补调节剂的联合使用。
一种是Scion 2222，一种TMD1校正剂，另一种是Scion 109，我们的ICL4校正剂。该研究的目标是展示联合用药的药代动力学和浓度，以及安全性和耐受性，这最终将帮助我们选择想要推进到剂量探索阶段的联合用药方案。因此，该研究也已启动。所以我们完成了I期研究，并为Scion 719和451启动了下一组研究。这就是临床执行方面。我们继续组建团队并推动公司发展。另一件值得一提的事情是我们在今年2月完成了首次公开募股（IPO）。
我们在2月的IPO中筹集了超过2.19亿美元的总收益。这确实为我们从融资和资本角度提供了良好的基础，使我们有很大的灵活性来推进产品线，IPO获得的资金使我们的现金跑道能够持续到2028年。因此，这远远超出了概念验证研究和健康志愿者研究的里程碑，这两项研究我们都预计在2026年年中完成。所以，这是非常有影响力的一年，在NBD1假设方面取得了很多进展，现在展望2026年，这对Sionna来说将是另一个非常重要的一年，我们将展示NBD1作为一种新机制和差异化机制在囊性纤维化中的潜力。
太棒了。有很多内容要深入探讨，但时间有限。让我们从宏观角度开始。考虑到现有的调节剂，以及Vertex所做的所有工作，囊性纤维化目前的未满足需求是什么，你们如何解决这些需求？是的，我会先简要说明，然后让Charlotte详细谈一下。因此，当我们考虑未满足需求时，首先要肯定Vertex所做的工作。这是一个了不起的成功故事，他们在囊性纤维化领域推出的药物确实从根本上改变了患者的生活，这也是我们所有人从事这项工作的目标。所以我们非常感谢他们所做的一切。但当我们退后一步看，囊性纤维化的未满足需求仍然很高，仍有很大的空间来改善患者的生活。
你可以从生活质量、预期寿命等方面来看。但我们非常关注的是让尽可能多的患者达到正常的CFTR功能。我们知道，对于标准治疗Trikafta和新的三联组合Aleptrect，大约三分之一的患者在使用这些药物时能达到正常的CFTR功能。这意味着三分之二的患者没有达到正常水平。我们有机会提高疗效，降低汗液氯化物水平，使更多患者达到完全正常的CFTR功能。
我们认为NBD1是实现这一目标的关键之一。我们会详细讨论。但是Charlotte，你想多谈谈我们如何定义未满足的医疗需求吗？是的。因此，如果你考虑一下，这确实与人群中的汗液氯化物水平有关。我们知道，纵观已获批调节剂的整个历史和发展轨迹，随着人群中汗液氯化物水平的改善，其他重要的临床有意义的结果也得到了改善，包括但不限于一秒用力呼气容积（FEV1）。当汗液氯化物足够改善时，生活质量、肺部急性加重，最终这些在长期研究中转化为各种移植需求减少、寿命延长等。所以这一切都有一条贯穿始终的线索。因此，我们正专注于通过直接纠正可能是508L突变最主要的问题，首次改善CFTR功能。Vertex表示，他们认为我们在FEV1方面已达到瓶颈。现在的目标——我假设你们同意这一点——是使汗液氯化物水平正常化。那么你们是否确实同意这一点？我们绝对同意，目标应该是让尽可能多的人达到正常的CFTR功能，在这一点上我们非常一致。我们存在分歧的地方——这只是基于数据的看法——是关于是否还有更多FEV1改善空间的数据解读。例如，当我们比较Aleph Trek数据和Trikafta数据时，我们没有看到Aleph Trek带来的汗液氯化物变化或CFTR功能变化足够显著，足以真正说明FEV1已没有提升空间。我们知道在III期项目中入组的人群中，FEV1没有差异，是非劣效的。
当我们看到引入非常不同的药物时FEV1改善的最佳时机，在我们看来，仍然有很大的改善空间。好的。重要的是，Corey，Aloptrek的作用机制与Trikafta相同。化合物不同，但作用机制相同。它们不像Charlotte所说的那样直接稳定NBD1。因此，我们认为从根本上，我们可能能够通过NBD1以及以不同于Trikafta和Aleptrek的方式纠正蛋白质，释放额外的疗效。有趣。好的。那么，关于你们最近在NACFC上展示的临床前数据显示，NBD1稳定剂将CFTR蛋白半衰期改善至野生型水平，你能详细说明这些发现的意义以及这些数据如何加强以MBD1为核心的产品线的合理性吗？是的，Sean，你来说吧。是的，所以这确实是另一个重要的证明点。我们认为这是另一个重要的证明点，证明直接稳定NBD1的作用与现有标准治疗有很大不同。你说得对。我们的研究表明，有可能纠正或进一步正常化F508del突变中的一个问题，我们知道NBD1结构域不稳定。整个蛋白质不稳定，其转运也不稳定。但同样，一旦F508del CFTR蛋白到达细胞表面，其停留时间非常短。
在我们的研究和实验中，当我们观察现有标准治疗（即Trikafta的成分）稳定该半衰期的能力时，我们看到了适度的改善。但正如你所说，我们发现，在几乎任何联合用药中添加NBD1稳定剂，都有可能将其纠正至正常水平。这真的告诉我们，正如我们从所有其他正交实验中看到的那样，这是非常不同的东西。对，对，对。好的。那么，是什么决定了同时推进Scion 719和451，以及为什么选择其中一个在囊性纤维化患者中开展与Trikafta联合的附加研究，另一个在健康志愿者中开展I期试验？是的。Corey，你刚才阐述了我们的策略，即当我们进行I期研究时，我们想看看Scion 719和451之间是否存在差异。这可能是耐受性差异，也可能是药代动力学特征差异。但幸运的是，随着这两个化合物的I期研究推进，它们总体上都是安全且耐受性良好的。在耐受性方面确实没有差异，这是好事。然后当我们查看这两个化合物的药代动力学特征时，如果你还记得，在I期之前，我们为两个化合物设定了两个不同的目标，以帮助我们确定两个化合物的疗效机会。
第一个目标是，如果我们将这些NBD1化合物中的任何一个添加到标准治疗中，我们需要达到什么浓度才能在标准治疗之上产生具有临床意义的获益？我们测试的每个剂量的两个化合物都超过了第一个目标。因此，基于该数据，它们中的任何一个都可以作为Trikafta的附加药物。我们设定的第二个目标是其中一个化合物与另一种校正剂双重联合使用时的更高暴露阈值。
这是一个更高的阈值，因为现在只有两种化合物联合使用。NBD1需要发挥更大的作用。需要更高的NBD1暴露量。同样，除了最低剂量外，我们测试的每个剂量的两个化合物都超过了双重联合目标。因此，我们确实有选择的余地。我们本可以选择其中任何一个化合物并放心地推进它们。但当我们深入研究这两个化合物的药代动力学特征时，我们发现719总是比451稍微更有效一些。
这一点在我们测试的较低剂量时尤为明显。在719的这些较低剂量下，我们超过附加目标的程度比451在较低剂量下超过目标的程度更大。因此，这几乎就像是719和451在两条不同路径上的小型竞争，719作为Trikafta附加药物的最佳特征胜出。而相反的情况适用于451，在我们测试的较高剂量下，它的药代动力学特征表现更好，暴露水平更高，超过目标的程度比719在较高剂量下超过目标的程度更大。
因此，它更适合作为双重联合方案的核心。因此，我们看到这一点后认为，推进两个不同的化合物并利用它们的独特特征，以最有利于它们在我们临床策略中取得成功的方式定位，这可以为我们创造很多战略灵活性。这就是为什么我们将719作为附加药物的主要候选药物，将451作为双重联合方案的主要候选药物。我们非常喜欢这种战略灵活性，并再次利用这两个化合物的独特差异。好的，那么现在你们有了719的IIa期Precision概念验证试验。你说大约在明年年中会看到数据，当你们获得这些数据时，希望了解到什么？是的。所以我们将其设计为真正的概念验证、机制验证研究。它规模小，效率高，纳入不到20名患者。在一项双向交叉研究中，我们打算证明两点：第一，NBD1在机制上确实与标准治疗有真正不同且独特之处。也就是说，在这种情况下，将相当低浓度的719与稳定剂量的Trikafta联合使用，我们打算证明汗液氯化物的变化将比以往所见的显著更多，超过Trikafta单药治疗。我们设定的主要终点是汗液氯化物至少有10毫摩尔/升的变化。
这些是F508del纯合子患者。例如，Aleph Trek在III期研究中，在相同人群中与Trikafta相比，汗液氯化物变化为3毫摩尔/升。因此，有很大的改善空间，机制上不同。然后重要的是，这将是我们首次将自己的CF HBE实验预测与患者中通过汗液氯化物测量的CFTR功能直接关联起来。因此，这也使我们能够将数据与CFHBE数据关联起来。你们会在研究中评估其他疗效终点吗？比如功能性指标，这些可能会有帮助。听起来汗液氯化物是判断成功与否的关键，但除此之外还有什么可以关注的？这是一项简单、非常直接的研究。我们对所有这些患者进行为期两周的双向交叉给药。因此，我们没有在这项研究中加入很多其他终点。例如，我们可能会在安全性评估中关注FEV1，但这是一项以汗液氯化物为主要终点的研究，这也是其设计和检验效能所在。如果我们如预期和希望的那样改善汗液氯化物，那么这也将开始让我们能够回顾历史上汗液氯化物的变化与FEV1潜在改善之间的关联。
明白了。那么双重联合方案是你们的首选路径吗？Alina，你想回答这个问题吗？是的。这是我们的首选路径。我们认为，归根结底，对患者来说，两种药物比三种药物是更好的选择。正如Mike和Charlotte所阐述的，基于我们的I期药代动力学数据，我们认为我们有潜力提供比当今标准治疗疗效更好的双重联合方案。因此，开发这种方案的机会对我们非常有吸引力，我们认为这对患者来说是最佳选择。所以听起来你们设想这种联合方案将在囊性纤维化患者群体中广泛使用。那么你们如何设计关键试验以最大化这一点？是的，我们非常专注于针对F508del突变进行优化。需要明确的是，我们关注的是90%以上产生CFTR蛋白的患者人群。这是我们考虑的人群，现在还处于早期阶段。因此，展望关键试验和其他研究，我们打算证明疗效优于标准治疗。好的。好的。那么你们与ICL4、TMD1和451的其他联合方案。正确。当你们获得更新时，希望从中学到什么？是的，我们在那里希望了解的是，这是我们首次将这两种药物联合使用。我们已经完成了所有这些化合物的单独I期研究。因此，现在我们希望了解的是，当我们将这两种药物与451联合使用时，它们是否安全且耐受性良好。我们还在关注药代动力学特征。联合使用时我们达到的浓度是多少？因为正如Charlotte所说，我们总是回到HBE实验。我们知道，从暴露角度来看，这些联合方案需要达到什么水平才能提供优于标准治疗的具有临床意义的获益，作为我们的双重联合方案。
因此，我们将始终比较我们达到的暴露量，以及是否存在差异，就像我们讨论719和451时一样，我们现在在这些双重联合方案中寻找，一种联合方案与另一种相比是否有任何不同，我们是否会优先推进其中一种。最终目标是利用这些研究中的安全性、耐受性数据和药代动力学特征，帮助我们选择我们想要推进的最佳双重联合方案。所以我猜有一个问题，你们可能一直被问到，也许已经厌倦回答了，就是关于这些实验。对吧。Vertex，至少对投资界来说，可能拥有世界上最著名的实验。你们对自己的实验有多大信心？是的，我们对我们的实验非常有信心。我们确实经常被问到这个问题。我们理解囊性纤维化领域的动态，除了Vertex之外，还没有其他公司取得突破，有一些失败案例。所以我们理解这个问题的性质。但如果你暂时不考虑实验，想想历史，这个实验是由学术界创建的，有完善的protocol，如何运行实验是有明确规定的。这需要纪律和精确性。但我们的团队已经运行这个实验超过15年了，因为这一代项目始于Genzyme，后来转移到Sanofi，然后我们在2019年从Sanofi分拆出来。
因此，这个团队长期以来一直密切从事这个实验。我们也知道，你们可能听过我们谈论过，我们在实验室中合成了Vertex的化合物，将它们通过我们的实验，当我们将我们的实验结果与Vertex已发表的临床结果进行比较时，它们是匹配的。这给了我们很大的信心，我们的实验及其预测能力是有效的。然后当我们查看Vertex和其他公司关于如何运行实验的已发表文献时，我们的操作非常相似。
你永远不能说完全相同，因为我们不在Vertex内部，但它们非常、非常相似。我们对实验的总体立场是，实验可以运行，并且可以由许多不同的团队运行。真正重要的是实验做出预测，它预测你需要达到什么水平。你真正需要的是化合物能够实现实验预测的目标。我认为，回顾囊性纤维化的历史，为什么有些公司可能失败，我会说不是实验的问题。
人们可以很好地运行实验。问题在于化合物没有实现实验预测它们需要实现的目标。我认为这才是关键，我们可能会陷入实验细节的讨论，但如果你不只是看CFHB实验（这是一个非常重要的工具），Charlotte之前提到的所有临床前数据，如半衰期数据，我们运行的许多其他实验，都表明NBD1的作用与标准治疗的成分有根本不同。
我们认为这是NBD1的生物学特性，这也是为什么我们坚信这种差异化水平可以为患者带来非常不同的东西，创造新的选择。我们认为市场非常需要为患者提供更多选择。如果我们能够从临床和疗效角度提高标准，这将为患者带来很多好处。这就是我们的目标。实验是一种工具，我们对其预测能力有很大信心。我们第一次有机会证明这一点是Charlotte描述的IIa期概念验证，即2026年年中的Precision CF研究。所以作为你最后的问题，当你在明年年中开始收集数据时，展望未来，你是否愿意推进多种不同的联合方案？还是更倾向于选择一种？这是个很好的问题，Corey。我想说，我们经常被问到的问题是我们的双重联合方案策略，即我们有两种不同的双重联合方案。目前的计划是，如果存在明显差异，我们会选择最好的一种。另一个相关的问题是，我们是否会推进附加联合方案？如果我们的研究结果积极，我们会将719作为Trikafta的附加药物推进吗？我们知道，如果我们达到10毫摩尔汗液氯化物改善的临床意义标准，这对患者来说是有意义的，这可能是一条非常可行的商业路径。
但我们已经表示，这实际上更多是资本问题。我们能否筹集到足够的资金，既推进附加方案，又推进我们专有的双重联合方案？我们希望确保保留双重联合方案的选择。但当我们有数据时，我们显然会考虑并解决这个问题，看看资本市场的情况，以及我们是否能筹集到足够的资金。对我们来说，有两条路径可能是一个非常有趣的机会。太棒了。2026年肯定会非常有趣。非常感谢各位今天的参与。是的，很荣幸。谢谢Corey。故事。谢谢。