尤瓦尔·科恩（首席执行官）
迈克尔·迪菲奥雷（Evercore ISI）
欢迎各位。对于不认识我的人，我是迈克·迪菲奥雷。我是Evercore的资深生物技术分析师之一。现在和我在一起的是科博斯制药的首席执行官尤瓦尔·科恩。尤瓦尔，欢迎你。
感谢你们邀请我。
感谢你来到阳光明媚的迈阿密向我们介绍情况。在我们深入讨论之前，我希望你能概述一下公司业务，以及未来六到十二个月我们可以期待什么。
好的。我们是一家药物研发公司。我们总部位于马萨诸塞州美丽的诺伍德。这里虽然不完全是生物技术中心，但我们真的很喜欢这里。我们是一家小公司。我们大约有40人。我们喜欢保持小规模。我们有一个非常特殊的研发管线。它包括两个适应症：肿瘤学和肥胖症，这两个领域完全没有关联，可能是故意的。我们将主要讨论我们针对nectin 4的ADC项目，以及我想还有我们用于肥胖症的CB1项目。如果我们规划ADC方面未来一年的大致情况，迈克和听众们，第一季度将是关于我们关键研究的监管更新，即NECTIN4 ADC单药疗法二线头颈部癌的注册研究。
我们的目标是使其尽可能接近PITO二线单药疗法。我们认为这是一个非常合理的研究设计模板。我们已经获得了快速通道资格，这对讨论有帮助。然后，关于ADC资产CRB701的数据，年中会有单药疗法、头颈部癌的更多患者、更长随访期和持久性数据。持久性确实是剩下的最后一个问题。这是一个非常合理的问题，也是一个重要的问题。在那之后，明年下半年还有两个问题需要解答。
单药疗法、二线宫颈癌，随着研究成熟，情况如何？最后，可能最有趣的一个，因为我们目前还没有数据，是我们在夏天开始的一项研究，即一线治疗701联合可瑞达用于一线头颈部癌。这真的很有趣。所以这三项研究结果将在明年下半年的不同医学会议上公布。CB1方面，我们即将发布SAD/MAD数据的新闻稿。所以我们期待着这一点，我们可能会在今天下午晚些时候和你讨论这个问题。
然后在明年年中，我们将在肥胖非糖尿病患者中进行90天或3个月的剂量范围探索研究。这是非常重要的一项研究。对我们来说，这是一项具有明确意义的研究。
现在明白了。谢谢你，尤瓦尔。那么我们先从CRB701开始。你们刚刚公布了701在头颈部癌和宫颈癌中相当引人注目的ESMO数据，并且在这两个适应症中都获得了快速通道资格，还将现金 runway延长到了2028年。那么，为了铺垫一下，你如何看待科博斯目前的状况，以及在未来大约18个月内，投资者应该关注哪些与701相关的关键里程碑？
是的，是的。那么，从明年年中到年底，正如我所说的三个会议，分别是单药疗法头颈部癌、联合疗法一线头颈部癌，然后是单药疗法宫颈癌。这对我们来说已经很多了。真的很多。每个研究我们都知道基准是什么。单药疗法头颈部癌二线。我们认为基准不会是EGFR疗法。那些确实将成为一线的默认疗法。二线单药疗法对患者来说是非常严峻的现实。他们基本上会接受另一轮化疗，可能是另一轮帕博利珠单抗，情况很糟糕，真的很糟糕。
疗效非常差。PFS（无进展生存期）大约在两个多月左右。至于宫颈癌，情况同样严峻。二线宫颈癌治疗要么是更多化疗，要么是TIVDAC。迈克，TIVDAC并不是一种容易耐受的ADC，但它的疗效也不是特别好。ORR（客观缓解率）只有17%。它不是首选标准治疗，只是一种标准治疗，但由于其困难性，它不是默认选择。所以这就是我们需要击败的标准。到目前为止，数据对我们非常有利。
最大的未知是一线联合可瑞达的研究。我们不知道数据会是什么样子。一线头颈部癌的竞争格局非常有趣且混乱。似乎EGFR疗法越来越占主导地位。目前有三种联合疗法正在探索中，来自JJ、Biquera和Merris genmab。但我们已经可以看到，有些人群并不适合这些疗法，例如HPV阳性患者，他们对EGFR疗法有内在的偏好，或者由于某种原因不适合联合疗法的人群。但我们会看到。这一个真的很有趣。我们只是不知道如何设定基准。我们需要看数据。
明白了。所以在这个项目中，虽然还处于非常早期阶段，但即使在这个阶段，你们的数据显示在广泛的Nectin 4表达、HPV状态甚至PD-L1状态中都有活性。正如你之前强调的，Nectin 4本身在许多其他肿瘤类型中高度表达。那么，当你们规划CRB701的长期发展轨迹时，你能否阐明你如何看待其更广泛的平台潜力？
是的。我们规模小，而且高度专注。例如，我们有数据，我们的中国合作伙伴有更多关于膀胱癌的数据。作为一家独立公司，我们不会去追逐膀胱癌适应症。不是因为它不可能有效，而是对于我们这种规模的公司来说，这是一项极其繁重的工作。这意味着要与帕博利珠单抗等直接竞争，而这是大型制药公司要做的事情。还有其他一些nectin 4高表达的肿瘤类型。其中一些对我们来说比其他的更有吸引力。我们喜欢开放的赛道。
我们不喜欢竞争非常激烈的领域。但同样，我们必须考虑到我们的规模、资源和关注点。但我不会说我们必然只关注这两个适应症。可能会出现其他对我们来说合理的肿瘤类型。
我明白了。好的。701采用第三季度每周单日给药方案，并且具有高度稳定的连接子。它们保持游离 payload 极低，这使得MME暴露非常低，这可能有助于限制全身暴露或全身免疫抑制，并使其更容易与PD-1药物如可瑞达联合使用，因为可瑞达依赖于功能正常的免疫系统。那么，当你们走向联合用药数据时，你如何看待这种整体特性在与可瑞达潜在差异化协同作用方面的潜力？
我很看好，但我们会看到结果。我们知道Padcev在膀胱癌中与可瑞达配合得非常好，对吧。如你所知，我们的中国合作伙伴已经公开宣布，他们正在进行后期研究，将701（在他们那里称为sys6002）与他们内部的抗PD-1药物和landstabart联合使用。所以他们可能不会无缘无故地做这件事。他们这样做可能是因为他们看到的结果让他们感到兴奋。我认为这对外部世界来说是一个合理的假设，我们将看到我们的数据如何。但在理论上，这两种药物应该能很好地协同作用，这是一个非常合理的假设。
明白了，明白了。暂时不考虑疗效，当你考虑安全性特征时，CRB701与PADSEV相比有非常不同的实际安全性特征，第三季度每周单日给药，神经病变和皮肤毒性低得多，但需要更多的眼部监测。那么，如果701上市，你如何看待这种给药方案和安全性作为商业优势的潜力？
看好。所以第三季度每周给药实际上对医生来说意义重大，营销人员也会喜欢这一点。特别是当你考虑联合用药时。这对患者有实际影响。但最重要的是，我们似乎具有高度差异化的同类最佳低水平周围神经病变。这不仅仅是我们的数据。中国的数据集独立显示，它们与我们的同行有显著差异，更不用说与Padcev相比了。周围神经病变对患者来说是一个停药因素。它是不可逆的，一旦发生，通常只是时间问题，例如你不能再使用Padcev。
所以这是一个很大的差异化优势。我们看到的眼部毒性与其他稳定的ADC相似，这是由于其稳定性，并且它作为一个谱系波动，我们处于较低端。信不信由你，Padcev有44%的眼部毒性。只是没人在意。它在患者停药方面没有意义。我们可能处于TIVDAC和ELLA之间的某个位置。我们都使用相同的策略。我们不允许有活动性眼部疾病的患者入组。请记住，听众们，这都是眼睛表面的问题，眼部毒性，不是眼底。
所以是角膜炎和干眼症，这意味着它们是可逆的。我们都远不及Blenrep，而Blenrep刚刚获得批准。我认为原因是对于肿瘤学家来说，眼部毒性与周围神经病变甚至可能危及生命的皮肤毒性相比，风险特征非常不同。对于Padcev，眼部毒性并不被视为严重问题，尤其是大多数是1级和2级。请记住，1级是无症状的。
太好了。在这方面有很多值得期待的稳定进展。现在我想转向肥胖症和你们的CB1项目。
好的。
对于不太熟悉I期设计的人，你能否简要介绍一下研究时长和给药方案？
经典的SAD/MAD I期研究。在美国，我们非常重视生成美国数据，尤其是在肥胖症领域。出于监管原因，我们希望研究人群能高度反映美国人群。SAD是经典的单次递增剂量研究，你逐步增加剂量；MAD是多次递增剂量研究，你给予大量药物。为了让你有个概念，manlutibant的有效剂量是每天10毫克。Rubonobant的有效剂量是每天20毫克。我们正在进行的SAD/MAD研究，经典设计，剂量高达数百毫克每天。我的意思是，在实际临床研究中你永远不会给患者这么高的剂量。
但这就是SAD/MAD研究的目的，真的是为了突破极限并获得药代动力学数据。当然，MAD是给药7天，再加7天观察期，所有这些都在临床环境中进行。所以志愿者要在非常受控的环境中待两周，这非常有帮助。我要提醒大家，CB1反向激动剂，这些小分子，无论是老一代还是新一代，如Asiman、Neudaman，都有非常长的半衰期。这在给药终止后的药效持续方面是需要考虑的。大多数志愿者是非肥胖人群，所以这真的是关于安全性和药代动力学。但当然，每个人都喜欢寻找药效信号。所以我们会看看情况如何。
明白了。nano的半衰期是多少？你们之前披露过吗？
我们没有，但它很长，并且与整个类别一致。无论是第一代还是第二代，半衰期都是以天为单位，很长。半衰期非常稳定。这些分子都是每日一次给药，我们的也是。这很正常。
如你所知，我覆盖了一家CB1公司。但在给药方式上，无论是静脉外周给药还是你们这样的小分子方式，你为什么认为小分子方法可能是更优的途径？
针对CB1靶向有两种方法。第二代的Inovo以及辉瑞、BMS、默克、赛诺菲等第一代公司，所有这些都是小分子。它们是口服的，每日一次。它们进入GPCR的活性位点并对其进行反向激动。现在，很多人可能不熟悉反向激动，所以可以把它想象成一辆昂贵的意大利跑车的变速箱。
激动是挂前进挡，拮抗是阻止它，挂空挡。反向激动是某些GPCR的一个特性，CB1就是其中之一。它实际上会反向运行，这在自然界中非常有趣和酷。所以我们所有人，所有的“nabs”（因为这是它们共享的命名法，后缀都是），我们都是小分子。每日一次口服，它们让这个GPCR反向运行。还有第二种方法。它来自Bird Rock Bio与强生合作，后来变成了Sky，以及武田和Goldfinch独立开发的方法。
那是一种非常不同的方法，非常优雅，非常非常不同的方法，即用抗体靶向GPCR。抗体很大，它坐在CB1顶部并与之相互作用。我认为最大的区别是CB1反向激动剂小分子到目前为止在临床中都导致了体重减轻。我不熟悉任何一个没有做到的。第一代的manluna band。人们会对我们的有疑问，但我认为我们也应该导致体重减轻，这是一个合理的假设。
在临床前研究中我们当然做到了。单克隆抗体则不同。单克隆抗体的测试要少得多。只有两家公司尝试过，它们的作用机制、信号、疗效信号等仍然不完全清楚。所以我会说，迈克，这些是最大的区别。
明白了。当你考虑脑穿透性时，我想你们有一张很好的幻灯片显示9:13的脑浓度可能是Ramadoban的1/50。考虑到整个类别的历史，新一代CB1药物都在努力找到平衡点。我想问的是，是否需要一定的脑暴露水平，或者仅仅外周暴露就足够了？
我认为我们的数据将首次显示Monluman的脑浓度仅为Ramadoban的一半。对吧。所以这不能给你足够的感觉。它比Ramadoban potent得多，这非常有趣。Malnutaban，伙计们，为了让你们有个概念，在我们看来，它至少和Orphaglipron一样 potent，甚至可能比Orphaglipron更potent，而诺和诺德在那份不寻常的新闻稿中完全忽略了这一点。
我们化合物的问题是，当你一方面有高度外周限制性，另一方面又完全覆盖外周时会发生什么。我们比Monluman更全面地覆盖外周。我认为这将非常有趣，因为这将一劳永逸地回答：是大脑还是外周起作用？但请记住，这都是通过CB1反向激动剂实现的。机制与药物分布同样重要。
Sky公司刚刚公布的II期数据中，一个关键发现是与GLP-1联合用药组比单独使用司美格鲁肽显示出约30%的额外疗效。鉴于这一观察结果，这如何影响你对913未来的战略或看法？你们会只追求单药疗法，还是鉴于Sky的数据，联合疗法会成为路径？
监管路径必须从单药开始，因为它是一种新型药物。临床前，我们两年前在Diomyes中显示出与司美格鲁肽、替尔泊肽和利拉鲁肽的良好相加作用，顺便说一下，诺和诺德的Monlunabant也是如此。对于我们这样的药物，有三件事可以做。你可以做单药疗法，这取决于它的效力。如果它和Rimatiban一样potent，可能效力较低，但如果它看起来像Orphaglipron，那就是另一回事了。你可以将它与GLP激动剂联合使用，因为它们都是口服的，然后它们可以协同作用。
这可以将GLP激动剂的减重效果从十几%提高到二十%左右。最后一件事是诱导维持。口服每日药物往往非常适合慢性终身治疗。所以你可以想象这样一种情况：我们用注射笔减重，然后在某个阶段切换到口服每日药物，除了不再增重外，没有其他感觉。
明白了，明白了。在我们剩下的最后几秒钟里，尤瓦尔，还有一个财务和战略问题。你们银行里有不到1.8亿美元的现金。
是的。
而且正如我们讨论的，有很多重要的数据读出。所以如果明年一切顺利，我也希望如此。顺便问一下，你如何考虑投资优先级、排序和所有项目的开发？
首要任务是二线单药疗法头颈部癌，其次是宫颈癌，一线联合头颈部癌是一个 wildcard，因为我们不知道它会是什么样子。然后是CB1的913，让我们看看90天的结果如何。如果结果好，那答案很简单。如果结果不好，答案也同样简单。
明白了。非常好。不幸的是，我们时间到了，但讨论非常精彩。
谢谢你，迈克。
感谢你过来。
非常感谢。你很棒。谢谢。