玛丽安·德巴克（首席执行官兼董事）
科里·卡西米夫（Evercore ISI）
各位早上好。我是科里·卡西米夫，Evercore的资深生物技术分析师之一。非常荣幸主持接下来与Vir生物技术公司的讨论。很幸运，首席执行官玛丽安·德巴克今天能与我们一同出席。玛丽安，非常感谢您的到来。您知道，我想问大家的第一个问题是，随着这一年即将结束，令人惊讶的是，我很想听听您对过去一年的回顾，并谈谈Vir到目前为止最大的成就。
好的，非常好。是的，谢谢你，科里。也感谢Evercore为Vir生物技术公司举办此次会议。回顾2025年，我想说这真是充满巨大、专注且完美执行我们临床项目的一年。显然，我们在三个临床阶段的T细胞接合器项目上取得了很大进展。此外，我们还有丁型肝炎的注册项目。如果您看看今年的成就，从1月份开始，我们首次报告了两个掩蔽T细胞接合器项目的数据：Pure 5500（PSMA CD3 T细胞接合器）和Vir 5818（HER2 CD3 T细胞接合器）。
在这两个项目中，我们都看到了有希望的早期结果。因此，如您所知，我们现在非常致力于在第一季度提供关于VIR 5500（我们的PSMA项目）的更新。在前一年年底与赛诺菲达成交易后，这是一个非常重要的里程碑。同时，今年我们开设了一个队列，探索VR5500与ARPIS联合用于一线转移性去势抵抗性前列腺癌（MCRPC）。这又是一个重要的里程碑，我们从仅在晚期患者中探索该分子，扩展到现在也真正关注早期患者。
最后，在我们的肿瘤学产品组合中，我们还在7月份为EGFR T细胞接合器项目的I期试验首次给药患者。今年在临床方面确实任务繁重。但这还不是全部。如您所知，我们还有肝炎项目，就在最近，我们公布了丁型肝炎Solstice II期试验的48周数据，显示出真正变革性的结果。66%的患者体内病毒被清除，治疗48周后检测不到目标病毒。这对我们团队来说是一项重要成就，并真正让我们对丁型肝炎的III期项目充满信心。该III期项目现已全面入组。
我们最近宣布，Eclipse试验的入组提前12个月完成。Eclipse 2和Eclipse 3试验的入组也在按计划进行。我们将能够在2027年第一季度提供Eclipse试验的完整数据集。
好的。
所以今年的任务确实很繁重。
是的，有很多事情在进行中。我们将深入探讨您刚才谈到的很多内容。不出所料，我们先从前列腺癌项目开始，也就是5500。或许可以提醒我们，您认为该项目与其他基于PSMA的方法有何不同，特别是与其他掩蔽双特异性抗体相比。
好的。或许从基础开始讲起。您知道，为什么掩蔽很重要？对于我们的目标PSMA分子VIR 5500，如果给患者使用未掩蔽的PSMA T细胞接合器，基本上是不可能的，因为毒性太大。一方面，PSMA是一个非常好的靶点，它有效，并且在生物学上对该靶点有很大的信心。另一方面，T细胞接合器这种 modality，如果是未掩蔽的分子则无法发挥作用。因此必须考虑掩蔽。我们的掩蔽技术非常独特。
首先，它总是双重掩蔽的。我们对肿瘤相关抗原位点（PSMA侧）和CD3侧的T细胞接合器都进行掩蔽。我们认为这一点很重要。其次，我们掩蔽剂的性质非常独特。基本上，我们的掩蔽剂是亲水性多肽，形成一种围绕T细胞接合器的外壳。同样有两个掩蔽剂，一个在CD3侧，一个在PSMA侧。它们在T细胞接合器周围形成这种屏障。由于Xten掩蔽剂是可被蛋白酶切割的，VIR 5500分子只有在肿瘤微环境中（那里有高水平的蛋白酶可以切割掩蔽剂）才会被激活，释放出活性形式的T细胞接合器，然后与T细胞和癌细胞形成突触，诱导细胞定向杀伤。
我们的平台和Xten掩蔽剂还有一个真正独特之处，即Xten掩蔽剂本身实际上提供了半衰期延长的作用。这实际上是掩蔽剂的起源，最初它们被用作半衰期延长剂。因此，VIR 5500上的两个掩蔽剂将半衰期延长至8到10天左右。这确实使我们能够（这正是我们在临床试验中所做的）探索更长的给药间隔时间。
这使我们能够探索每三周给药一次。重要的是，从安全性角度来看，一旦VIR 5500的T细胞接合器被去掩蔽，其半衰期非常短，只有几个小时。因此，这在需要时提供了保护。
如果T细胞接合器在患者的血液中，不会发生任何反应。到达肿瘤环境后，它被切割，变得活跃，但随后很快并有效地通过肾脏等途径排出。最后，需要注意的是，Xten掩蔽剂（用于VIR 5500或VIR 5818）并非首次应用。市场上有一种药物Altuvio（由赛诺菲销售），它有三个Xten掩蔽剂，已被证明非常安全，目前正接近重磅炸弹地位。所有这些结合起来，让我们对我们的掩蔽平台充满信心。
那么，是否需要两个掩蔽剂都被移除才能与肿瘤结合并诱导反应？
是的。显然，需要在CD3和T细胞以及T细胞接合器与肿瘤相关抗原（在这种情况下是PSMA）之间形成突触。因此，需要两个掩蔽剂都被切割才能真正实现这种活性。
好的。那么，根据您拥有的临床前数据和看到的初步临床数据，您对两个掩蔽剂是否被适当移除有多大信心？有没有方法可以准确测量这一点？
是的。我的意思是，我们已经做了大量的临床前工作，包括体外和体内研究，在这些研究中我们可以进行观察。但我认为您能真正查看的最重要数据是我们的临床数据。我们有两个项目，除非去掩蔽，否则不会看到活性。今年早些时候，我们在HER2项目中，特别是在结直肠癌患者中显示出非常明确的活性，这表明去掩蔽的假设是有效的。同样，在我们的PSMA项目中，我们通过PSA生物标志物测量显示了这些早期活性迹象，再次表明去掩蔽正在发生。这不仅带来了疗效，还使我们能够在更好的安全性情况下实现疗效。
是的。在这方面，回想一下去年7月（或1月）的初步数据，突出的一点是活性与低比例的细胞因子释放综合征（CRS）相关。对于这种药物 profile 以及患者群体，这一发现有多重要？
是的。我的意思是，总体而言，阻碍T细胞接合器在实体瘤中应用的因素是存在非常高的、高级别的CRS。因此，通常由于这个原因，无法真正部署T细胞接合器，或者至少无法充分发挥T细胞接合器在该领域的潜力。掩蔽技术使我们能够获得更好的治疗指数，并允许我们。
由于安全性，允许我们提高给药剂量，从而实现更好的疗效。我们1月份的数据虽然是早期数据，但显示在12名患者中（处于有效剂量范围内），约58%的患者出现PSA 50反应，约8%的患者出现PSA 90反应，且仅25%的患者出现任何CRS，且均低于2级。这再次验证了我们掩蔽平台的假设，即通过掩蔽可以获得更好的疗效和可接受的安全性。
这确实是通过掩蔽探索的治疗指数。
对的。好的。您刚才提到了上次数据中看到的有希望的PSA反应。显然，最终重要的是持久性。您能否解释一下为什么在下次读数时不打算提供影像学无进展生存期（PFS）或总生存期数据？
是的。我的意思是，我们都绝对致力于在有数据的时候展示这些数据。我认为重要的是要认识到，我们目前的I期数据仍在剂量递增阶段。因此，您需要给药后一定的时间来测量RPFs。我们仍处于剂量递增阶段，每个剂量组的队列规模相对较小。当然，在某个时候我们将能够提供这些数据。但对于1月份的下一次数据公布，将更侧重于可以进行的早期读数，例如PSA、PSA的持久性等。
好的，有道理。那么，我先说明一下，我知道这是一个很难回答的问题，但我还是要问。可以肯定的是，您即将发布的第一季度更新将与Janx的数据进行比较。我很好奇您对他们的更新有何看法（我想是本周一发布的），或许更容易回答的部分是，当人们试图进行那些令人头疼的跨试验比较时，应该注意哪些细微差别。
谢谢你，科里。
我会好好引导你的。
是的。首先，回到我们试图通过掩蔽解决的核心问题，确实是为了获得更好的治疗指数。我认为GenX所展示的（他们有单个掩蔽剂），通过他们随时间推移的数据表明，再次证明不能给患者使用未掩蔽的PSMA T细胞接合器，但可以给患者使用单个掩蔽的T细胞接合器，实现疗效。当然，关于其安全性如何存在争议，但在我们看来，这确实很好地证明了掩蔽可以帮助我们实现最佳治疗指数的目标。
至于我们项目的差异化，我们的VIR 5500是双重掩蔽，这是完全不同类型的掩蔽。这是真正的空间位阻型掩蔽。Xsan掩蔽剂提供的长半衰期使我们能够探索每三周给药一次，未来甚至可能更少的给药频率。此外，Xten掩蔽剂在已上市药物中已有应用（如赛诺菲的Altuvio有三个XTen掩蔽剂），已被证明非常安全，且正接近重磅炸弹地位。因此，我们认为我们有很多差异化因素，非常期待分享我们的数据。
好的，我们期待看到。关于即将到来的数据，虽然还没准备好，但我想知道我们能期待什么。比如，会有多少患者数据，多少剂量，随访时间有多长？能否简单预览一下我们可以期待看到什么？
是的，当然，这将是一个有意义的数据集。您将看到探索每周给药和每三周给药的数据。我们将要分享的数据将限于晚期患者的单药剂量递增数据。如我所述，我们也在探索一线联合ARPIS的方案，但该数据在那时还不成熟。但对于晚期患者的单药剂量递增数据集，您将看到所有安全性数据（包括CRS、其他不良事件）、疗效数据（通过PSA、PSA 50、PSA 90、PSA反应的持久性等测量）。我们还将有药代动力学数据。因此，总的来说，这将是一个非常有意义的数据集。此外，我们还将分享我们对该项目下一步计划的看法。
好的，非常好。关于前列腺癌的最后一个问题是更宏观的，即您认为双特异性抗体最终能在治疗范式中占据什么位置。目标是比Pluvicto有更好的疗效吗？我们应该将其更多地视为Pluvicto之后的治疗选择吗？如果一切按您希望和预期的那样发展，您认为它会处于什么位置？
是的。因此，理论上VIR 5500可以在Pluvicto之前和之后使用，当然数据将随着时间的推移证明这一点。此外，我认为，如果您看看前列腺癌领域的T细胞接合器，患者现在看到的选择（不在市场上，但通常仍在临床试验中）要么是疗效很好但安全性问题很大，要么是给予高剂量类固醇后安全性良好，但疗效可能一般。我们真的在努力找到那个最佳点，即可以将良好的疗效与可接受的安全性相结合。再次，如果您有这样的profile，并且可以实现治疗持续时间，给药 schedule 为每三周一次，您可以考虑在门诊环境中进行治疗。由于治疗的安全性，您可以考虑联合用药。因此，这确实提供了很多探索途径。但我们真的希望以数据为指导。
对的。好的，有道理。在我们剩下的最后几分钟里，您想切换到丁型肝炎项目吗？我们在ASLD会议上看到了更新的数据，随着额外的随访，疗效加深，并且有《新英格兰医学杂志》的发表。我很好奇医学界在这之后的早期反馈如何。
是的，反馈实际上非常热烈。我的意思是，该领域的关键意见领袖（KOL）了解巨大的未满足医疗需求，以及这些患者进展为肝硬化、需要肝移植的速度有多快。他们认为这非常有意义。这实际上是第一次。过去，KOL和监管机构通常会同时关注病毒学应答和丙氨酸转氨酶（ALT）等指标，因为现有的治疗方法（而且并不多，美国没有，欧洲有bilatertide）无法让患者真正达到病毒未检出，只能在一小部分患者中实现病毒清除。
正如所提到的，我们的数据显示，经过仅48周的治疗（每月两次注射），66%的患者达到病毒未检出。在肝硬化和非肝硬化患者中看到了相同水平的疗效。我们还看到，病毒复制周期所需的HBs抗原水平通过我们的方案降低了4个对数级。这比单独使用抗体所能达到的效果要显著得多。因此，研究人员和KOL对这些数据的整体情况非常热情。
我认为这也从我们Eclipse试验的入组情况中显现出来。Eclipse 1提前两个月完成入组。我们看到各个地区的入组率都非常积极。
是的，我正要问这个。您是否认为入组速度是该治疗环境中潜在需求的标志？
当然，患者是存在的。其次，我们Solstice数据的强度确实对入组有帮助。我想说另外两个因素是，我们与该领域的KOL和研究人员有着长期的合作关系，他们长期关注这个项目。最后，我想说我们有一个非常出色的临床运营团队，他们确实在努力尽快完成试验入组。
最后，快速问一下，当这个最终上市时，您预计产品形式会是什么样的？比如，是家用自动注射器，还是预填充注射器？
是的，这将是两次皮下注射，并且将提供灵活性，患者可以在家自行注射，也可以由医院的医生注射。
好的，非常好。希望我们有更多时间深入讨论，但我们时间到了。玛丽安，非常感谢您今天的到来，祝您即将发布的数据一切顺利。
好的，非常好。谢谢你，科里。