丹尼尔·帕特森（总裁、首席执行官兼董事）
乔纳森·帕赫特（首席科学官）
身份不明的参与者
今天上午，我们请到了Verastem公司的丹和乔纳森。非常感谢你们今天上午参加我们的会议。我们直接进入正题，显然，我们的大部分问题将围绕Becky和Kras展开，但我会给你们一两分钟时间介绍一下自己、公司以及你们想谈论的内容。
好的，好的。我是丹·帕特森，总裁兼首席执行官。我们正在开发针对RAS通路的小分子药物。我认为我们处于一个独特的位置，因为我们实际上已经有一款药物上市了。确切地说，是两款药物一起上市。这两款新药用于低级别浆液性卵巢癌，这是一个罕见且医疗需求未被充分满足的卵巢癌患者群体。然后，我们的G12D抑制剂引起了很多关注，你知道，约翰可以描述一下，为什么我们认为它有可能成为同类最佳。我们必须在管理药物上市的同时，在临床上快速推进这款抑制剂。
所以，你知道，这是一个有趣的动态，但我们认为2026年对我们来说将是非常重要的一年。
我是约翰·帕赫特，首席科学官。丹和我都在公司工作了大约14年多，算是从一开始就加入了。所以这就像我们的孩子一样。但现在真的是鼎盛时期，我的意思是，所有事情一下子都有了成果，这非常令人兴奋。我们真的试图围绕靶向RAS依赖性癌症建立一个有凝聚力的平台，这在研究者关系以及我们药物协同作用的能力方面确实得到了回报。但这也使我们现在能够非常快速地推进G12D抑制剂的研发。所以很兴奋能和你们谈论它。
太好了。好吧，让我们从药物上市开始。我们对2026年的期望是什么？你们是如何与投资者谈论这个问题的？显然，2025年的上市过程非常有趣，但2025年的难点是什么？你们对市场有何预期？
是的，我认为主要有两件事。一是最终的市场规模有多大？我认为围绕这个问题仍然存在疑问。你知道，我认为每一个我们表现良好的季度，都在一定程度上解答了这个疑问。所以这确实是一个大问题。然后是关于上市的整个动态。会不会有大量患者突然涌入？是否有患者在那里等待？我们一直说。而且我认为我们现在真正看到的是，这种疾病需要几乎持续的治疗。
所以并没有很多患者在那里观望等待。我们所看到的与我们预测的一致，即当患者因疾病进展或无法耐受而停止当前治疗时，就是我们希望他们转而使用我们药物的时候。我们认为他们应该首先考虑转换到我们的药物。我们正在努力传达这一信息。但这真的有点像。我们正在跟踪很多患者，他们目前的治疗效果还不错，但他们最终会停止当前治疗。他们最终肯定会停止。而且，你知道，这种疾病就像一场马拉松，而不是短跑。
他们应该尽可能长时间地坚持当前的治疗。然后我们希望我们是他们之后的首选。我认为这就是我们目前看到的动态，并希望在26年继续保持。我认为我们还有一些工作要做。我认为我们不会给出指导意见，但市场共识差异很大，我们正在努力缩小这个范围，你知道，并解决这个问题。但是，你知道，随着我们在G12D资产上取得巨大进展，我们确实在一个季度又一个季度地持续交付成果。
这个市场是如何细分的？当我们考虑到市场共识差异很大，并且从市场角度来看上市动态也各不相同，这个市场在关键类别中是如何细分的？你知道学术机构与社区医疗机构的情况，但还有多种治疗线。正如你所说，这是一场马拉松，不是短跑。我们应该关注哪些关键的亚组？
是的，所以这是一个非常有趣的市场。女性患这种疾病的时间可能相当长。她们平均带病生存10年。有趣的是，KRAS突变型患者，与其他癌症不同，实际上预后更好。所以他们的平均生存期为12年。而KRAS野生型患者，大约为7年。市场细分情况是这样的。全国大约一半的患者集中在约100家医疗机构。所以这是我们核心销售团队的主要目标，他们会一对一地拜访医生。市场的其余很大一部分在社区医疗机构，这些机构隶属于拥有GPO合同的大型医疗机构。
我们与GPOs签订合同。我们的封闭式分销网络是与这些GPOs相关联的分销商。作为我们与GPOs合同的一部分，当他们开会时，我们会被邀请参加。所以，与其试图联系这些网络中的每一位医生，我们会拜访那些知名的医生。而且我认为妇科肿瘤学家（GYNOX）在很大程度上推动了这个市场。尽管你会看到很多肿瘤内科医生开处方，但这往往是输液疗法，因为他们有输液椅，而妇科肿瘤学家可能没有。目前，我们看到大部分处方是由妇科肿瘤学家开出的。
我想说，我们目前在社区和学术机构的处方占比可能略微偏向学术机构，这在药物上市初期是符合预期的，因为那里有关键意见领袖（KOLs），他们对药物有更多的经验，他们参与了临床试验，而且现在我们才开始看到分销商和GPO合同到位带来的影响，所以希望看到这种增长继续。但我们对上市进展的顺利程度感到惊讶。你知道，希望这种情况会继续。一开始我们不得不仓促应对，因为我们的批准时间比PDUFA日期提前了将近两个月。
你知道，当你试图平衡开支和准备工作时，你总是会先确定那些时间线长且无法影响的事情，并确保它们尽早完成，而其他事情你可以仓促处理。确实有一些这样的情况，但现在我们已经一切就绪，期待着在继续推进G12D项目的同时，一个季度一个季度地交付成果。
太棒了。关于上市，还有一个问题，你们已经提交了NCCN指南申请。你们认为指南的潜在变化会如何影响市场的接受度和整体规模？
是的，我的意思是，我认为这不会影响市场规模。你知道，我们被告知应该在年初之后的某个时候看到指南的更新。我认为这可能主要影响上市的轨迹。你知道，我们现在接收的大多数患者是突变型的。我们也有一些野生型患者。我们还有一些完全是超说明书用药的患者。你知道，我认为这种情况会随着时间的推移而减少。你知道，我们的报销情况仍然很好。患者相对较快地用上了药物。药物得到了支付。我们没有提供太多免费药物。
我们的患者 copay 援助计划非常活跃。你知道，我们坚信，而且坦率地说，我认为IRA（《通胀削减法案》）最好的部分之一是为医疗保险患者设定了自付费用上限，因为我们以前无法直接帮助他们。这非常好。对于商业保险患者，你知道，我们设定了相当高的收入限制来提供copay援助，以确保患者在copay方面几乎没有负担。作为一种相对罕见的疾病，你知道，我们不会像WeGovy那样对保险公司造成影响。你知道，这是他们现在的一大担忧。
所以，真正重要的是确保我们能够向患者提供药物，让他们用上药。然后重要的是，考虑到我们在临床试验中看到的长期治疗周期，要将其转化为实际应用。所以，当我们从某个医疗机构接收第一个患者时，我们会派肿瘤护士教育者去那里，教育整个医护人员如何优化治疗患者，以及需要注意什么。而且你知道，他们一直非常忙碌，所以这是一个好迹象。
好的，那么，让我们谈谈RAMP 301试验。我猜在IDMC的建议下增加了更多患者，并表示下个季度完成入组。你们什么时候愿意给出试验结果公布的时间指导？
所以简单说一下，当我们设计这项试验时，我们的201试验还没有完成。当时没有其他前瞻性区分突变型和野生型的临床试验。所以，你知道，我们必须对对照组做出最佳猜测，而且我们本可以将试验规模扩大很多。或者统计学家给我们的另一个选择是，当我们大约有一半的事件发生时，我们会进行计划中的中期分析，看看我们是否处于有希望的区域，这意味着我们表现相当不错。然后我们可以保持试验不变，或者最多增加100名患者。
我们被建议增加29名患者，这说明我们做得相当好。他们让我们同时为野生型和突变型患者增加患者。所以我们认为这是一个好兆头。我们已经指导过，该研究的中期或初步结果，即主要终点无进展生存期（PFS），可能在2027年下半年公布。我们认为这不会改变，因为这是事件驱动的，随着时间的推移，我们可能会给出更精确的指导。但显然，我们急于公布数据。
有道理。你们如何看待研究者选择的对照组目前的表现？当我们考虑不同地区时，有什么需要注意的吗？
我们指定了五种研究者选择的对照组，这些对照组是我们与FDA和指导委员会一致认为适当的。你知道，在之前的研究中，例如曲美替尼（Tremetinib）研究，有几种标准治疗方案的缓解率为0%，这些方案不再被包括在内。所以跨试验比较会很困难，因为我们再次前瞻性地区分了野生型和突变型，这在之前的试验中没有做到，而且对照组也有细微的差异。但是，你知道，中期分析后，我们对这项研究感觉相当良好，并期待最终结果。
太好了。也许让我们转向Kras，乔纳森，现在请你加入讨论。我们如何看待当前的竞争格局？显然，KRAS领域长期以来一直很受关注。有多种其他方法，多种作用机制。我们都在试图进行比较。你目前的看法是什么？
是的，它们就像一支笔，而且可以非常具有选择性。Revmed公司有一种RAS多靶点药物，无论RAS类型如何，都能击中RAS，然后你就会开始击中正常细胞，所以会出现更多的皮疹。你可能会抑制T细胞增殖，而T细胞增殖是RAS依赖性的。有理由倾向于变体选择性药物。还有一些仅对KRAS有选择性的泛KRAS药物。有趣的是，尽管它们在ClinicalTrials.gov上已经存在很长时间，但我们还没有看到任何人公布数据。所以我认为那里有些东西不起作用。我不确定具体是什么。
有些人仍然承诺明年会给我们数据。
好吧，我们拭目以待。然后是我们所处的G12D领域。此外，细分还包括你是否击中活性状态（on state）、非活性状态（off state）？
两者都击中。
你是否两者都击中？我认为Quanta公司在 triple 会议上展示了一种非活性状态选择性药物。据我所知，它们没有任何单药活性。G12D倾向于处于活性状态，所以仅击中非活性状态甚至比G12C的情况更无效。Revmed公司很好地向世界宣传了击中活性状态比仅击中非活性状态更好。但是，他们的RAS多靶点药物dioxone rasib也被证明会将活性状态转化为非活性状态，这听起来像是好消息，但基本上，它正在转化为一种该分子（非共价）无法结合的状态。
所以我们的药物真正令人兴奋的是，它具有低皮摩尔级的亲和力，非常高的亲和力，它能以相似的方式结合G12D的活性状态和非活性状态，所以KRAS没有藏身之处。然后，当你查看临床前和临床数据时，这似乎就是神奇之处。所以在临床前数据中，当我们将我们的药物与Revmed的药物（我们认为是我们目前的主要竞争对手）进行比较时。
我认为在这个领域，大部分注意力都集中在这上面。
是的，没错。所以我认为，如果我们使用他们在临床前使用的最大剂量，我们在G12D模型中看到了更好的持久性和更好的肿瘤退缩。然后转向肺癌的临床数据，Gen Fleet公司（我应该说）在中国快速推进该分子，我们确实从中学到了很多。这对我们设计整个注册计划非常有益。他们在世界肺癌大会上报告，在推荐的2期剂量下，缓解率为69%，这与临床前数据（双状态结合）一致，确实是同类最佳。
最近有数据显示，在二线胰腺癌中，在推荐的2期剂量下，他们看到了58%的缓解率，特别是针对二线胰腺癌患者。所以58%的缓解率可以与Revmed公司G12D药物的30%或其他多靶点药物在二线的29%至35%进行比较。所以再次强调，确实是同类最佳，非常令人兴奋。
尽管值得一提的是，在Gen Fleet的数据中，他们确实存在耐受性问题，尤其是胃肠道方面的问题，这可能与Revmed的耐受性问题不完全相同，但也并非毫无关联。那么你们如何看待这个问题？
是的，让我们分析一下。首先，让我们将Revmed的G12D药物与他们的泛RAS药物分开来看。他们的泛RAS药物，因为广泛击中RAS，会导致口腔炎、皮疹、胃肠道毒性，我听说给药并不容易。例如，在一线胰腺癌中，10%的患者因不良事件停药。
像1.5克这样的剂量。
剂量很大，他们给的剂量很大。然后Gen Fleet报告说，大约3%至4%的患者因耐受性问题停药。所以其中一个区别是，Gen Fleet在进行试验时，患者是空腹的，尤其是在1期试验中不允许使用预防药物。而在我们的试验中，我们让患者进食，并且在前两个周期强制使用预防性止吐药。这些在美国是RAS抑制剂的常见做法。而且我们发现，我们没有看到任何大于1级的恶心、呕吐、腹泻。
所以这些措施确实效果很好。另一件非常有趣的事情是，在中国，研究者通常不愿意区分治疗期间出现的不良事件和与治疗相关的不良事件。所以他们将两者显示为几乎相同。而在西方，人们肯定会做出这种区分。例如，Revmed公司永远不会谈论治疗期间出现的不良事件，他们谈论的是数量较少的与治疗相关的不良事件。所以有很多不可比的情况。他们告诉我们永远不要跨试验进行比较，但我们还是会这么做。
好的，有道理。既然我们。是的，我们刚才谈到了中国的数据，趁这个话题，也许我们可以谈谈在不同地区的前进道路，以及我们应该期待你们和合作伙伴在何时会有什么进展。
所以他们（合作伙伴）继续快速推进。他们已经在中国启动了3期试验。他们也开始了联合用药试验。在我们的研究中，我们正在确定单药的推荐2期剂量。我猜测它与Gen Fleet选择的600毫克不会有太大差异。我们已经开始了西妥昔单抗（cetuximab）联合用药试验，这将是我们二线结直肠癌的治疗方案。这应该会进展很快。而且再次强调，我们作为单药没有看到皮疹。
西妥昔单抗联合用药非常重要。
这应该会非常重要，而且对我们来说这确实是一个空白领域。没错。然后同样，我们正在研究化疗联合用药或化疗联合IL用于肺癌。所以尽快进入一线肺癌和胰腺癌非常重要。你知道，有人可能在二线获得批准。如果我们在一线获得批准，他们的试验就变得不重要了，因为现在的问题是，在另一种RAS抑制剂之后，他们的药物还起作用吗？
绝对是。
所以一线非常重要。
我们从KRAS领域的很多公司，我的意思是成熟的公司，看到的另一件事是，耐药性的一个驱动因素是KRAS扩增。所以我问每个人的一个问题，对于像Revmed这样已经达到最大给药剂量的公司来说，这尤其是一个挑战。你们如何看待抑制剂与泛RAS胶水、降解剂以及其他任何机制的耐药性机制？
这是一个非常有趣的问题。它一直在不断发展。我认为首先要说的是，癌症永远不会说，我不会对那种药物产生耐药性机制。所以起初你听到Revmed说，我们会广泛击中RAS。如果你看看G12C抑制剂，其他RAS是驱动耐药性的原因。你只会有不同的耐药性机制。所以对于三复合体抑制剂，你可能会出现RAS突变、亲环蛋白突变。所以这些将是不同的突变。
但你说得对，扩增作为一种耐药性机制非常有趣。作为耐药性机制，往往是突变型的扩增。我认为如果有任何机会的话，RAS降解剂作为单药并不是很有趣，因为它们往往是静脉给药，但也许在RAS扩增的情况下它们有一席之地，但这还有待观察。但到目前为止，我们开始研究对Revmed药物耐药的细胞，以及我们的药物在这种情况下是否起作用。但在临床前模型中，我们的疗效看起来更好。
当我们考虑明年你们试验的数据时，我想显然我们希望看到至少能重现Gen Fleet的一些疗效数据，如果安全性有更好的改善的话。
是的。
但是对于西妥昔单抗联合用药，或者在胰腺癌（PDEC）或结直肠癌中的化疗联合用药，我们有其他基准吗？你们如何为联合用药设置预期？
我的意思是，我认为如果你看看单药RAS抑制剂，Diraxin Rasib的缓解率是9%，大约是22例中的2例左右。但我认为在结直肠癌中，存在巨大的需求。我们知道西妥昔单抗本身对KRAS突变型结直肠癌无效。所以，你知道，如果缓解率在30%左右，就像G12C抑制剂与EGFR抑制剂联合使用时效果很好一样。所以我们期望，由于我们的药物比那些G12C抑制剂更有效，联合用药的效果会令人印象深刻。
太好了。在最后几秒钟，还有什么最后的想法吗？
没有，我们期待2026年的到来。正如我所说，我们必须保持药物上市的势头。G12D项目有很多工作要做，我们必须加快该开发项目的进度。所以对我们来说，这将是忙碌的一年。
好的，我们期待看到更多进展。非常高兴能在这里。
谢谢你们邀请我们。
非常感谢你们，各位。