理查德·保尔森（总裁兼首席执行官）
洛里·麦康伯（执行副总裁、首席财务官兼财务主管）
爱德华·滕索夫（派珀·桑德勒公司）
我叫泰德·滕霍夫。我是派珀·桑德勒公司的高级生物技术分析师。在开始之前，我必须指出派珀·桑德勒与我们接下来的演讲公司Karyopharm之间关系的某些披露信息，这些信息张贴在房间后面以及登记处。
正如你们可能所知，Karyopharm销售Xpovio（或称为Selinexor），这是一种同类首创的口服输出蛋白抑制剂，用于复发难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，主要用于多发性骨髓瘤。
重要的是，Carriopharm（注：原文可能为Karyopharm）也在开发Selinexor用于骨髓纤维化和子宫内膜癌的治疗，将在新的一年有重要数据公布。
今天出席会议的公司代表有总裁兼首席执行官理查德·保尔森、研究负责人兼首席医疗官Reshma Rangwala博士，以及财务主管兼首席财务官洛里·麦康伯。
洛里，我想你可以先做一些简短的介绍性发言。
好的。请容我先做免责声明。在我们开始之前，我要提醒大家，我们今天将发表的各种言论构成美国证券法所定义的前瞻性陈述。
由于各种重要因素，实际结果可能与这些前瞻性陈述所指示的结果存在重大差异，包括我们最近向美国证券交易委员会提交的10-Q表格中的风险因素部分以及我们向美国证券交易委员会提交的其他未来文件中讨论的因素。
任何前瞻性陈述仅代表我们截至今天的观点，不应将这些前瞻性陈述视为代表我们今天之后的观点。
虽然我们可能会选择在未来某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们明确表示没有义务这样做。
好的。谢谢，洛里。那么，你们或许可以先描述一下输出蛋白1（exportin1）的生物学原理，以及抑制这一过程如何杀死癌细胞。
好的，非常感谢你，泰德。我可以回答这个问题。Selinexor是我们所说的XPO1抑制剂或输出蛋白1抑制剂。
输出蛋白是一种蛋白质。可以将其视为专门位于细胞核上的“大门”。这种XPO1抑制剂的作用是阻断这个“大门”。
通过阻断这个“大门”，我们可以保留那些控制癌症发展、癌症增殖和肿瘤细胞生长的重要蛋白质。
这些被保留在细胞核内的蛋白质是什么呢？它们是非常重要的肿瘤抑制因子，包括p53，还有癌蛋白、糖皮质激素，这些在多种不同类型的癌症中都相关，包括实体瘤和血液系统肿瘤。
现在，当我们具体在骨髓纤维化的背景下思考这种机制时，XPO1的益处就真正凸显出来了。
我们知道，目前的标准治疗大体上只是抑制JAK-STAT通路，这是一个重要的通路，但显然不是骨髓纤维化中唯一相关的通路。
我们知道，在骨髓纤维化中相关且驱动病理生理学的是p53。p53在维持和抑制这些细胞方面非常重要。
此外还有NF-κB，NF-κB是导致这些患者出现症状的原因，还有癌蛋白，包括C-Myc。
因此，XPO1具有抑制所有这些与骨髓纤维化相关通路的益处。
我们从许多临床试验中获得了一些非常关键的数据，表明这些通路被抑制了。例如，如果我们看细胞因子数据，我们看到与症状发展相关的细胞因子显著减少。
因此，我们知道这种机制与疗效直接相关。稍后我肯定会更详细地讨论这一点。
这是非常有帮助的背景信息。我想先从多发性骨髓瘤开始，因为Selinexor（Xpovio）目前已在该领域获批。
我认为它在全球超过45个国家以不同的品牌名称销售。
你们公布的第三季度收入约为3200万美元。今年的收入指导为1.1亿至1.2亿美元，我认为与去年相比基本持平或略有增长。
Selinexor目前主要用于复发难治性多发性骨髓瘤的哪些方面？它的应用场景是什么，以及你认为明年该适应症的潜在驱动因素是什么？
谢谢，泰德。幸运的是，我们正在继续扩展多个国家的市场。我们现在实际上已在全球超过50个国家获得批准，并有三个核心合作伙伴帮助在全球范围内商业化Telnexo（注：原文可能为Xpovio），在美国的表现非常好。
正如你所提到的，我们刚刚实现了约8.5%的季度同比增长，并正在努力继续推动Selinexor的增长。
当你看我们在美国的多发性骨髓瘤用药情况时，约60%的用药发生在社区医疗机构，Selinexor在那里被定位为一种灵活且具有高度差异化作用机制的药物。
对于接受抗CD38治疗后的患者，以及无法获得或未能通过T细胞参与疗法治疗的患者，它是一种方便的全口服选择，是一个非常重要的治疗方案。
在学术医疗机构中，约40%的用药情况下，Selinexor越来越多地被医生用作T细胞参与疗法之前和之后的治疗方案。
因此，鉴于我们的作用机制以及T细胞适应性在学术医疗机构中的重要性，这对我们来说是一个令人兴奋的机会。
展望未来，我们将继续努力推动多发性骨髓瘤业务的增长。
如你所知，这是一个竞争非常激烈的领域，但我们相信我们可以继续推动Selinexor在多发性骨髓瘤领域的增长。而就近期而言，我们的转型增长机会在于骨髓纤维化。
正如你在一开始提到的，我们对骨髓纤维化的机会感到非常兴奋，该领域的重要数据将于明年3月公布，随后是子宫内膜癌的数据，将于2026年年中公布。
因此，我们目前的重点是骨髓纤维化，并将在3月公布相关数据。
这是非常有帮助的背景信息。我想先从多发性骨髓瘤开始，因为Selinexor（Xpovio）目前已在该领域获批。
我想先从多发性骨髓瘤开始，因为Selinexor（Xpovio）目前已在该领域获批。我认为它在全球超过45个国家以不同的品牌名称销售。
你们公布的第三季度收入约为3200万美元。今年的收入指导为1.1亿至1.2亿美元，我认为与去年相比基本持平或略有增长。
Selinexor目前主要用于复发难治性多发性骨髓瘤的哪些方面？它的应用场景是什么，以及你认为明年该适应症的潜在驱动因素是什么？
我可以先从第一部分开始，你知道，当你研究骨髓纤维化时，重要的是医生有三个主要的治疗目标：脾脏体积、全身症状和贫血，其中减少脾脏大小是医生治疗时的首要任务。
与我们刚刚讨论的多发性骨髓瘤不同——那里有许多一线治疗选择、多种作用机制和多种联合疗法——在一线骨髓纤维化治疗中，主要是鲁索替尼（ruxolitinib），十多年来它一直是标准治疗方案。
因此，大多数患者，特别是我们针对的血小板大于10万的中高危患者，绝大多数都处方了鲁索替尼。
回到我开始时说的，最重要的是减少脾脏大小。然而，当你看鲁索替尼的治疗效果时，只有十分之三的患者能达到SVR35（脾脏体积缩小35%）。
这意味着三分之二的患者无法达到SVR35。因此，改进标准治疗方案的机会很大。
这就是我们致力于通过Selinexor联合鲁索替尼实现的目标，努力将其确立为新的标准治疗方案，旨在解决所有三个优先事项：改善脾脏体积缩小、改善症状并真正改善患者的贫血状况。
正如Reshma刚才所谈到的，我们的作用机制有潜力提供一种新的作用机制、一种多靶点方法，有机会从疾病角度真正实现变革。
因此，我们对这个机会感到兴奋。
你们迄今为止在小型essential研究和I期century研究中报告的数据，我认为结果非常显著。或许你可以谈谈这些数据，然后我们再过渡到正在进行的III期试验。
好的，当然。重要的是要记住，我们拥有大量Selinexor在多种不同人群中的临床试验数据，包括单药治疗和联合治疗。
让我先谈谈一些单药治疗数据，因为我认为这真正凸显了XPO1抑制在骨髓纤维化患者中的潜力。
正如你所指出的，第一项临床试验是名为essential的试验。这是一项单臂研究，评估Selinexor作为单药治疗在经过大量预处理的患者人群中的效果。
因此，这是一个对标准治疗鲁索替尼或先前的JAK抑制剂耐药，在某些情况下甚至难治的患者人群。
再次强调，这是一个非常难以治疗的患者人群。尽管如此，该试验的主要研究者Tantra Vahi博士观察到了非常有意义的近30%的SVR35率，在一个几乎没有可用治疗方法的患者人群中观察到这一结果是非常显著的。
这表明，XPO1可能是骨髓纤维化患者中的一个非常基本的机制。基于这些数据，我们随后启动了另一项I期研究，现在评估Selinexor联合鲁索替尼，但在一个非常不同的患者人群中，特别是一线患者人群。
因此，这些患者基本上是新诊断的患者。他们所有人的血小板计数都在100以上。
重要的是要记住，在那些接受推荐剂量60毫克Selinexor联合鲁索替尼的14名患者中，我们看到了非常有意义的79%的SVR35率。
这是显著的。我之所以这么说，是因为如果你看标准治疗鲁索替尼，只有约十分之三的患者（约30%）能达到SVR35。
因此，我们能够将SVR35率提高一倍以上，这再次证实XPO1抑制是一个非常基本的机制。
然而，与SVR35相辅相成的是症状改善。症状在这个患者人群中非常令人衰弱。我之前提到过，作用机制表明XPO1可以减轻这些症状，在我们的I期研究中，我们看到了非常有意义的症状改善。
当我们看绝对TSS（总症状评分）时，这只是症状相对于基线的平均变化。在第24周，我们看到了18.5分的改善。相比之下，鲁索替尼的改善仅在约11至14分之间。
因此，非常令人鼓舞的数据表明，Selinexor联合鲁索替尼在SVR35和TSS这两个主要终点上都有显著改善。
我喜欢这一点的原因之一是你们展示了单药活性。现在你们真的展示了添加它如何产生协同机制。
所以我想过渡到III期century试验。对3月份的数据感到非常兴奋。你们做了很多工作才走到这一步，包括招募患者，开始分析这些患者的人口统计学特征。
或许你可以先从试验设计开始，然后谈谈你们在安全性方面所做的一些分析以及这些分析告诉你什么。
好的，当然。这项III期试验是在那个I期联合试验的基础上进行的。因此，患者人群将非常相似，这些是未接受过先前JAK抑制剂治疗的一线骨髓纤维化患者。
他们所有人的血小板计数都在10万以上。
共有353名患者以2:1的比例随机分配接受联合治疗（即60毫克Selinexor联合标准剂量鲁索替尼）或鲁索替尼联合安慰剂。
这些患者继续接受治疗。我们分析SVR35和绝对TSS这两个主要终点的主要时间点是第24周。
所有患者都随访至第24周。我们分析这两个终点的方式是分层的。我们有一个严格的0.025的α值。
这个0.025的α值将首先用于测试SVR35。如果结果为阳性，那么这个α值将用于绝对TSS的测试。
从监管角度来看，这是两个终点。可以说，这也是医生和患者最重要的两个终点。
然而，我们还在测试许多其他终点，包括第48周、第72周的SVR和绝对TSS，我们还在关注无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及一系列疾病修饰终点，包括骨髓纤维化、细胞因子以及不良事件（VAs），当然还有安全性，以全面了解该人群的获益风险特征。
正如你所指出的，我们做了很多工作来分析联合治疗可能的安全性。作为试验的一部分，我们进行了预先计划的无效性分析。
这项预先计划的无效性分析是在今年早些时候进行的。数据安全监查委员会（DSMB）仅评估了随机分配到试验中的前61名患者的疗效和安全性，所有这些患者都至少随访了24周。
无效性分析成功通过。不过，我们利用了这个队列，并对汇总数据进行了快照分析。
当然，我们无法获知每个治疗组的数据，但我们可以获得盲态数据。我们利用这些盲态信息，然后推断了约40多名接受联合治疗患者的可能不良事件（AE）特征，主要是因为鲁索替尼的安全性特征已得到充分描述。
因此，我们利用了该安全性特征，我们知道这是2:1的随机分配，然后再次推断了安全性。我们对所看到的结果感到非常鼓舞。
我们看到胃肠道毒性有了很好的改善，这是Selinexor已知的不良反应。恶心和呕吐的总体发生率和严重程度都有了显著改善。
在我看来，从血液学角度看到的结果也非常令人鼓舞。血液学指标对骨髓纤维化患者和医生来说非常重要，主要是因为鲁索替尼不幸会加重或恶化贫血。
我们看到接受联合治疗的患者，其3-4级贫血发生率约为27%，而鲁索替尼单药治疗的贫血发生率约为38%。
因此，联合治疗的安全性特征可能与鲁索替尼单药治疗相同，甚至更好。
这一点也很重要，因为它能让患者继续接受治疗。让他们留在研究中。
正是如此，正是如此。
那么我们对III期试验有什么期望呢？告诉我们有关功效假设的情况，因为你们有0.025的α值。次要终点会受到影响吗？请给我们详细解释一下。
好的，当然。这项试验被设计为优效性试验。因此，SVR35和绝对TSS这两个终点的设计都是为了显示相对于鲁索替尼单药治疗的优效结果。
从SVR35的角度来看，我们对I期数据感到非常鼓舞。SVR35率提高了一倍以上。请记住，这是医生最关心的终点。
因为有令人信服的数据表明，更快速、持续地控制脾脏大小的能力可能与长期结果相关。他们非常关注这一点，并且对我们在SVC中看到的数据感到非常鼓舞。
在症状方面，他们真正想看到的是比鲁索替尼有任何形式的益处。
再次强调，该研究旨在显示统计学上的显著改善，但从他们的角度来看，任何超过鲁索替尼的益处都是有意义的。
我认为我们迄今为止呈现的特征和数据确实表明我们可以达到这一特征。
非常令人兴奋。3月份就会有结果，所以不用等太久。那么请告诉我们这里的市场机会，因为这真的非常令人兴奋。
好的，谢谢，泰德（注：原文为dad，可能为笔误）。正如我们所提到的，正如你刚刚听到的，这对患者来说确实是变革性的。对Keriopharm（注：原文可能为Karyopharm）来说也是变革性的。
我们认为，仅在美国，峰值收入机会可能高达约10亿美元，国际市场显然还有额外的特许权使用费和里程碑付款。
真正重要的是，考虑到我们公司的规模，鉴于我们已经拥有多发性骨髓瘤的基础，我们已经具备商业化能力，可以快速启动。
而且在客户群方面有很大的重叠，实际上80%的重叠，骨髓纤维化的处方医生与我们现有的客户群重叠。
我认为同样重要的是，看看患者和医生的流程。采用Selinexor联合鲁索替尼不需要改变骨髓纤维化的治疗流程。不需要额外的检测，不需要额外的流程。
因此，这是患者和医生可以在现有工作流程或患者流程中快速采用的治疗方案。
现在，看看美国目前的骨髓纤维化患者，大约有20,000名 prevalent患者。重要的是，每年约有6,000名新诊断的中高危患者。
在这一人群中，约4,000名患者的血小板大于10万。
目前，鲁索替尼是这一人群的主要标准治疗方案。我们在美国对医生进行的市场调研显示，根据我们的治疗特征，75%的医生有意为这些中高危、血小板大于10万的患者开具联合治疗处方。
当你看看其他新疗法出现并添加到当前标准治疗方案中的领域时，有很多例子表明，通常需要大约两到三年才能真正达到峰值患者份额，但这些疗法成为了标准治疗方案。
我认为一个很好的例子是急性髓系白血病（AML）中的Metaclax联合HMAs，它们在两到三年内成为标准治疗方案，为患者带来了巨大益处。
因此，我们对此感到兴奋。我们有机会真正发挥我们的商业化能力。
你提到了，重要的是患者能继续接受治疗并延长治疗持续时间。目前，鲁索替尼的治疗持续时间约为13个月。我们相信我们有机会改善这一点。
正如Reshma所谈到的，从我们正在解决的领域和早期数据来看，缓解持续时间在数据截止时达到了100%，我们认为有非常强的机会延长治疗持续时间。
因此，再次强调，我们看到的机会是：现有能力到位，在现有患者和医生流程中使用两种已获批药物，改进标准治疗方案。这是一个令人兴奋的机会，我们迫不及待地期待3月份的结果并努力将其商业化。
当然。我想在这里暂停一下，因为这是Karyopharm故事的重要部分。听众对骨髓纤维化还有什么问题吗？因为你们还有另一个机会。
子宫内膜异位症。
子宫内膜癌。谢谢。你们正在进行III期export EC042试验。请告诉我们一些关于这个试验的情况，因为明年你们确实有两个重要的机会。
好的，这对我们来说是一个非常令人兴奋的机会，主要因为这将是我们首次进入实体瘤领域。我们进入实体瘤领域的能力正是基于这种作用机制。
在这个案例中，我们利用的是p53，这是一种非常重要的肿瘤抑制因子。p53在子宫内膜癌中的作用已经被讨论了很长时间。
本质上，我们在这项试验中所做的是识别肿瘤为p53野生型的患者。这些患者约占我们研究患者总数的一半多一点。
Foundation Medicine（FMI）使用他们的下一代测序（NGS）平台来识别p53野生型患者。如果他们符合其他纳入排除标准，他们将被随机分配接受Selinexor或安慰剂治疗，我们将跟踪这些患者直至疾病进展（无进展生存期）。
因此，所有这些患者都完成了化疗，随机接受Selinexor治疗，我们真正关注的是Selinexor与对照组或安慰剂相比延迟无进展生存期（PFS）的能力。
我们为什么对这个机会如此兴奋？主要是因为我们之前在类似患者人群中进行过一项III期试验。这项试验纳入了所有患者，无论其p53状态如何。
但是当我们专门观察p53野生型患者队列时，特别是经过长期随访，我们看到了显著的PFS获益。
事实上，在那些错配修复蛋白正常（PMMR）、p53野生型的患者中——这部分患者约占所有患者的50%——中位PFS为40个月。相比之下，安慰剂组仅约5个月，风险比约为0.36。
请记住，40个月的PFS实际上比检查点抑制剂在这些患者中的总生存期还要长。检查点抑制剂是这些患者可用的另一种治疗方法，但这表明Selinexor有显著的延迟肿瘤复发的能力。
这项试验将再次关注这些p53野生型患者。我们有一个主要目标人群（MIT population），将关注p53野生型且PMMR阳性的患者。然后我们将观察所有p53野生型患者。
该试验目前正在招募患者，我们预计在2026年年中公布数据。
非常令人兴奋。所以明年有两个非常好的机会。劳里，我想把话题转回财务方面。10月，你们达成了一项多部分融资财务重组协议，引入了新资本，发行了新债，转换了部分现有债务并推迟了利息支付。
这是我见过的比较复杂的结构性交易之一。弄清楚所有细节确实很有趣。恭喜你们成功执行了这项交易。告诉我们现在的现金状况以及这能提供多长的运营资金。
具体来说，你问的是债务情况。我们有2.31亿美元的债务，包括定期贷款和两份可转换票据。
作为这项再融资的一部分，我们实际上能够推迟利息支付。因此，这些支付要到2026年第二季度末才会重新开始。
这一点很重要，因为它为我们提供了直到2026年第二季度的现金运营资金，这使我们能够在3月份获得III期century试验的关键顶线数据。
很好。
好的，我想我们的时间到了，但祝你们好运。祝一切顺利。我们都支持你们。谢谢你们的到来。