Cedric Francois（总裁兼首席执行官）
Timothy E. Sullivan（首席财务官）
Ygal Nochomovitz（花旗集团）
好的，准备开始。好吧，各位，欢迎。很高兴见到你们。当然，今天我们请到了Cedric Francois，公司首席执行官、联合创始人兼总裁，以及首席财务官Tim Sullivan。欢迎各位通过网络直播或现场参与的听众，我是Yagal Nachman，花旗集团的生物技术分析师。从一开始就一直在关注Apellis，很长时间了。所以能继续追踪这个故事非常开心。Cedric，你想给我们更新一下情况吗？你们有一个新的适应症，药物已在PNH中获批，但现在有了一个新的、非常令人兴奋的适应症。
那么跟我们说说进展如何。你们公布了一些早期数据，但还有更多信息即将公布。我们就从这里开始，之后再稍微谈谈Cyforvi。
是的，谢谢你，Igon。感谢你邀请我们。很高兴再次来到迈阿密参加会议。听说波士顿很冷。所以。Apellis是一家专注于补体通路的高度专业化公司。我们致力于尽我们所能去理解这个古老的免疫系统部分如何影响疾病。我们特别深入地了解补体因子C3的作用，并且对于通过pexidacloplan和未来其他疗法控制C3能在许多疾病适应症和治疗领域产生重大影响有清晰的认识。
补体通路非常复杂，简单理解的话，它就像凝血 cascade，有大约30种酶相互作用，可以想象成一个沙漏，有多种方式激活这个级联反应，有一个中心点，然后有多个效应通路从这个中心点延伸出来。这个中心点就是补体因子C3，这正是我们专门研究并控制的级联反应节点。我们是一家商业化阶段的公司。我们有两种获批药物，覆盖四个适应症。首先是Empavedi，这是我们2021年在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）中获批的首个药物。
最近，该药物又在C3肾小球病和免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎中获得批准。当然还有Cyforvi，这是2023年获批的首个用于地理萎缩（老年人失明的主要原因）的治疗药物。目前我们已接近现金流中性，并有望在2026年实现盈利，届时将有许多非常令人兴奋的事情发生。
好的，这是个不错的开始。那么跟我们说说C3G和ICMPGN吧。我就不把全称都说出来了，太长了。你知道，这个机会有多大？这是该领域的首个获批药物。需要向医生进行大量教育、宣传和解释，让他们了解你们的新方法。跟我们说说这方面的情况，以及随着经验积累，市场接受度会怎么样。
谢谢你，Igon。C3G和ICMPGN都是肾脏疾病，在临床表现、症状以及可能的潜在病理方面非常相似。这两种适应症的区别在于，当你通过肾脏活检进行组织病理学检查时，在ICMPGN中，你会发现补体与抗体的共定位。除此之外，这些疾病非常相似。在美国，这两种适应症的患者总数约为5000名。在10年内，约50%的患者会进展为终末期肾病，即需要血液透析。
这些患者接受肾移植后，通常会复发，因为这种疾病的根本原因是遗传性的。因此，这些患者体内发生的补体过度激活源于遗传因素，导致补体成分（特别是补体因子C3）在肾脏内沉积。我们开展了名为Valiant的试验，这是我们针对C3G和ICMPGN的III期临床试验，我们采用了非常广泛的研究方法。我们说，我们不仅要研究成人患者，还要研究儿科患者；不仅研究移植前的情况，还包括移植后的情况；不仅研究C3G，还包括ICMPGN等各种情况。这一点也反映在我们的标签中。我们证明了Empavedi在控制这种疾病方面具有相似且显著的疗效。这里的“控制”指的是三重疗效结果。一方面，我们显示蛋白尿显著减少约68%。然后，我们还显示eGFR（估算肾小球滤过率）稳定，在六个月后已具有统计学意义。接着，我们显示治疗六个月后——我认为这一点特别重要——在组织病理学上，70%的患者的C3沉积已完全消失。
这意味着，在组织病理学上，这些肾脏现在看起来接近正常，除非在52周时存在潜在的纤维化。该数据在ASN会议上进一步得到确认和展示。巧合的是，本周该数据也发表在《新英格兰医学杂志》上。所以对于能向肾脏病学界展示这些结果，我们感到非常兴奋和欣慰。
所以你们有很多与众不同之处，而且与另一种口服药物相比可能具有显著差异。你如何看待你们的差异化优势和竞争动态？你们的标签覆盖范围更广，可以治疗你所说的移植前后的患者以及所有年龄段的患者。
是的。有一款竞争产品是口服药物，在疗效方面存在相当大的差异。但我认为重要的是，正如你所提到的，我们研究的患者表型范围更广。那款竞争产品仅在成人C3G患者中进行了研究。不包括儿科患者，不包括ICMPGN患者，也不包括移植后患者。值得注意的是，我们仅用六个月的数据就完成了申报，而不是完整的12个月数据。
这进一步确立了我们的差异化优势。
那么跟我们多说说，要在美国5000名患者的存量市场中获得更大份额，需要做些什么？我知道你们已经有了一个良好的开端。我记得Tim提到年底前大约有225份起始处方。这基本上是5%的市场份额。
没错。
在五六个月内。那么，你们将如何推进并随着时间的推移获得更大的5000名患者市场份额？
是的，我很乐意回答这个问题。我认为主要驱动力是教育。这是一个专业群体，我们将其分为三类：移植肾病学家、儿科肾病学家和成人肾病学家。他们的工作方式和思维方式略有不同。但例如，儿科肾病学家特别喜欢我们的给药途径。他们看到了疗效数据。他们行动往往比较迅速，因为这些是年幼的孩子。他们希望给孩子最好的机会，尽可能长时间地保护他们的肾脏。
而移植肾病学家虽然相似，但他们面对的患者情况更复杂。这些患者在某些情况下服用多种药物、免疫治疗药物等，他们希望更加谨慎。所以他们也非常感兴趣，而且他们的群体通常会随着时间逐渐接受。通常会有几个大型中心率先采用，然后其他中心会随着时间跟进。然后是成人肾病学家，他们的行动确实慢一些。他们习惯了效果不那么显著的药物。
所以对他们来说，这是一个冲击。他们不太习惯这种疾病修饰疗法。有些人采取观望态度，或者需要接受教育。关键在于Cedric刚才提到的《新英格兰医学杂志》的文章。在与许多成人肾病学家的讨论中，他们希望看到数据的同行评审发表，这才会让他们更深入地考虑治疗患者。因此，早期我们看到儿科患者的采用率相当高，成人患者数量也有一定增长。
此外，基于Noble研究以及Valiant研究中移植患者的数据，移植中心也表现出极大的兴趣。有趣的是，有一位医生在我们的研究中有三名儿科患者，其中一名患者显然在安慰剂组。在六个月的评估期后，该患者开始用药。那是一位年轻女性，现在已不再是儿科患者。
她的疗效非常好，不仅她自己，医生和两名护士都把我们药物的标志纹在了手臂上。这足以说明药物对他们生活的改变有多大。所以当我和那位医生交谈时，有另外两位还没有真正采用或考虑让患者用药的医生听说了这件事，明显有一种“错失恐惧症”（FOMO）。因此，关于药物的口碑开始传播。我认为，和许多专业群体一样，他们往往会集体行动。
所以很多因素都有助于宣传这种药物对患者的作用。其中一部分就是教育和时间。
在临床层面，他们会区分C3G和ICMPGN吗？你提到活检时会有C3染色的发现，在实际治疗决策时，他们对这两种疾病的区分程度如何？你们的标签同时涵盖了这两种疾病，但我很好奇医生们是如何看待它们的。
说实话，区别不是很大。你看，有很多患者进行连续活检的例子，一次活检中发现抗体，被归类为ICMPGN，而另一次后续活检中没有发现抗体，则被归类为C3G，两者之间存在明显重叠。我认为重要的是，抗体的存在意味着补体经典途径的激活，如果你作用于更上游的靶点，例如B因子抑制，理论上无法控制经典途径。因此，我认为就全面控制补体通路而言，将ICMPGN纳入研究人群是最重要的方面。
那么快速谈谈PNH，你能简单评论一下它的稳定性吗？你认为它有增长潜力，还是目前已经达到一个稳定水平？
是的。PNH很有意思。目前有很多针对PNH的临床试验和开发工作。但我们从Empavedi治疗PNH患者的真实世界数据中看到的结果确实非常显著。我想说，最令人欣慰的是听到并看到患者使用Empavedi治疗后的良好感受，这很难追踪。它不像血红蛋白水平那样客观，更多是主观感受。但是，当PNH的口服替代疗法上市时，我们预计会有大量患者从Empavedi转向口服药物。
但这种情况并没有发生。事实上，在尝试过口服药物的患者中，累计已有15%的患者回到了Empavedi。因此，我认为再次看到Empavedi在PNH中的发展演变非常好，通过我们与合作伙伴SOBI的合作，不仅在PNH，在其他疾病适应症中，我们已有超过3000患者年的累积给药安全性数据。同样值得注意的是，我们从未预料到的是，在3000患者年之后，原本预计可能会出现10到15例脑膜炎球菌感染病例。
然而，在这3000患者年期间，我们没有发现一例荚膜脑膜炎球菌感染病例。因此，这种药物在安全性方面也被证明是非常安全的。我们将继续监测。
除了PNH、C3G、ICMPGN之外，你们关注的其他适应症还有FSGS（局灶节段性肾小球硬化症），这是另一个重要市场，以及移植肾功能延迟恢复（delayed graft function）。你如何看待这些适应症？它们是“ moonshots”（远大目标），还是有充分理由认为这些试验也会成功？
是的，我们当然相信它们有成功的可能性。我们的这种信念基于疾病背后的机制。还基于一个最重要的事实，即补体在C3水平的过度激活与FSGS疾病状态下eGFR的更快速下降显著相关。这种关联是存在的。我们非常期待能为这些患者带来帮助。FSGS与C3G和ICMPGN相似，在疾病进展方面可能更具侵袭性。FSGS患者有13000名，而C3G和ICMPGN患者为5000名。
我们期待该试验能有积极结果。移植肾功能延迟恢复（delayed graft function）——我的背景是移植领域，所以这是我非常关心的。补体在移植肾功能延迟恢复和缺血再灌注损伤中的作用已有数十年历史。一直被认为非常重要。因此，看看我们是否能做些什么来改善移植肾脏的质量，避免你有时看到的功能下降，这将非常有趣。移植肾功能延迟恢复指的是：进行移植后，一周内肌酐升高。你必须监测并确保肾脏功能良好，而这与这些肾脏长期更快进展为衰竭相关。如果我们能对此采取一些措施，那将非常令人兴奋。
这些研究的时间线是什么？
这些试验刚刚启动，我们将在明年提供有关试验完成和结果公布的更多更新。
好的，但这些都是III期试验，对吗？
没错。好的，这两项都是III期试验。
那么DGF（移植肾功能延迟恢复）的合格患者标准是什么？是任何接受肾移植的人吗？是否必须是因为慢性肾病等特定原因？入选标准是什么？
是的，任何原因进行肾移植的患者都符合条件，但供体必须是 deceased donor（尸体供体）。通常，活体供体的移植肾功能延迟恢复发生率远低于尸体供体。
好的。有没有其他好的、与C3G类似的罕见病药物上市案例可以比较？你会指出哪些指标来帮助判断你们的上市表现？
是的，我认为，看看我们在肾脏疾病领域看到的情况，大部分工作是在IgA肾病，也有一些在狼疮性肾炎。所以C3G和ICMPGN没有很好的直接 comparator。我认为你之前提到的指标很重要。在第一个完整季度结束时渗透率接近5%，这表明A，上市表现非常好，B，我们可能正在朝着5000名患者的流行病学目标前进。
因为我们经常被问到的一个问题是，你怎么知道有5000名患者？好吧，如果在第一个完整季度结束时我们有225名患者，这当然表明……
如果能达到100%的市场份额当然很好，但你们可能不会达到100%。
我们可能不会有100%的市场份额。但值得注意的是，下个季度我们将分享更多信息，包括与C3G和ICMPGN的另一种可用药物相比的上市表现。我们将能够展示一些比较指标。
你一开始用沙漏来比喻补体通路，这是否意味着C5抑制剂在C3G中不会有太大成功？这可能不是一个成功的策略。
是的。你提到这一点很有趣，因为我还记得几年前，我在荷兰的一位儿科肾病学家朋友打电话给我，谈到Empaveli时说，在荷兰，我们实际上可以报销Soliris或Ultomiris（都是C5抑制剂）用于C3G和ICMPGN的超说明书治疗。它确实对蛋白尿有影响，所以才会被报销。但当你对这些患者的肾脏进行活检时，你会看到大量的C3沉积，而控制C5（在C3下游）并不能影响这种沉积。
我认为关键在于，除非你从根源上解决问题，否则疾病的驱动因素不会受到影响。
值得一提的是，已发表的蛋白尿改善幅度更接近25%到30%左右，与phibaltic的效果相似。
我记得当你们公布68%的结果时，那非常非常强劲。我认为这超出了你们的预期。顺便说一下，我还有一个问题，虽然现在可能已经不是争议了，但你们的药物不是口服的，而竞争产品是口服的，考虑到疾病的严重性和预后，这似乎不是一个问题。我的感觉是这几乎不是一个问题，对吗？
是的，我认为有多种选择总是好的。儿科患者通常被认为比成人患者进展更快。如果你患有轻度疾病，口服药物可能适合你。但我认为你的观点是正确的，疗效是首要考虑因素。
是的。
当你知道血液透析的预期寿命只有几年时，你肯定不想走到那一步。所以。
没错。
我认为在这方面情况非常好。
好的。好吧，让我们简要转向GA（地理萎缩）。跟我们说说Cyforvi的现状。有起有伏，现在已经稳定下来。你对前进的道路有什么看法？你认为能从该产品中获得多少增长？跟我们说说你最新的想法。
是的。2025年对视网膜诊所来说是非常困难的一年。各种治疗领域，包括湿性AMD（年龄相关性黄斑变性）治疗、GA治疗等，都缺乏基金会资金来帮助约20%需要 assistance 来支付治疗自付费用的患者。这对视网膜诊所的运营造成了很大干扰。我认为2025年的情况在一定程度上是，在这些视网膜诊所中，许多专科医生每天要进行60到100次甚至更多的注射。如果前台人员必须弄清楚谁能支付自付费用，谁不能，如果不能支付，该怎么办，这对视网膜专科医生来说非常困难。
在这种情况下，优先处理湿性AMD患者是很自然的。如果患者无法支付Vabysmo或Iluvien等药物的自付费用，许多视网膜医生不得不使用样品，如果没有样品，就使用 generic Avastin（贝伐珠单抗仿制药），这种情况很多。
而 generic Avastin需要每月注射一次，而不是每两到三个月一次。所以你可以想象这整个领域都在重新调整。我认为今年GA治疗受到了一些影响，很多诊所表示，在所有问题解决之前，他们会暂时放缓GA治疗。现在我们开始看到这种情况慢慢回升。因此，我认为在地理萎缩方面非常令人兴奋的是，真实世界的数据以及来自Gale研究的长期数据和我们生成的功能数据不断积累，这些数据告诉我们Cyforvi对地理萎缩患者是一种非常好的药物。
与Izurvey的竞争动态现在稳定了吗？最新情况如何？市场份额一直在变化。有一段时间你们占据绝大多数份额，然后接近50:50。现在情况如何？
是的，从一开始，我们在新注射患者中的市场份额就一直领先，并稳定在略高于60%的水平。2024年期间，我们的份额曾有明显下降，但今年年初有所回升。目前新患者的份额保持在55%左右，整体份额仍在60%以上。因此，我们正以这种状态进入2026年。我认为我们有更多的数据支持。我的意思是，在数据量上是倍数级的。
研究方面，你们做了五年的研究，对吗？
是的，是的。我们刚刚在10月初就此发布了新闻稿。我们将在2月份的黄斑学会会议上展示这些数据。但核心结论是，在五年期间，大约可以挽救一年半的视力损失。这对患者来说意义重大。我们现在要做的是，如何以可量化的方式向患者和医生展示这种益处。
所以你们会有一些定量数据。告诉我们更多关于这将如何运作，因为这是一个较新的事物。
是的。我认为这就是我之前提到的明年的重点。先不谈药物本身（当然这对我们很重要），而是医生如何理解这些患者的功能下降。在地理萎缩和湿性AMD中，视觉功能的主要标准一直是最佳矫正视力（BCVA），这个名称有点误导，因为它衡量的是你通过一个小吸管看19世纪的Snellen视力表上字母的能力。现在，你可以有20/20的视力，因为你有那个“吸管”，但其他方面可能都有问题。想象一下，你通过一个 tiny 的吸管看东西，即使视力是20/20，在这些走廊里行走和生活是什么感觉。
你之前跟我提到过，患者实际上能看清小字母却看不清大字母，这一点很有意思。
没错。
是的，但这是标准。每个人都习惯了。但这意味着什么？举个例子，先不谈药物。如果一组地理萎缩患者的进展速度比另一组快50%，多年随访后，你不会在最佳矫正视力上看到差异。这说明这个终点与疾病进展是多么“不相关”或分离。现在的解决方案是，你需要能够看到周边区域的情况。我们现在有一种技术可以成像整个视网膜的光敏感度，这让你能够看到GA和湿性AMD患者的功能下降情况。
为什么这很重要？想象一下，如果你是一名GA患者，去看视网膜医生，带着你的女儿或儿子一起。医生会做OCT检查，然后拿出一年前的OCT图像，很多时候不幸的是，医生只是直观地看这两张图像，然后说，我没看到太大变化，你的BCVA也稳定。然后医生会告诉你，Eagle，你的病情很稳定。但你会想，可是我看东西差多了。因为在此期间，医生不知道且直到最近无法测量的是，在周边区域，你的感光细胞正在死亡，你的视力在下降，你确实看东西更差了，但医生不知道，你的家人可能认为这是你的心理作用。这是我们需要改变的，而我们有工具和能力去做到。所以科学已经具备，2026年将是学术界深入研究这一问题的一年。这将从2月份的血管生成会议开始。然后我们面临的工程任务是，如何将这项技术以简单的方式提供给视网膜医生在他们的诊所中使用。
所以他们能够在患者使用Cyforvi之前追踪疾病进展，开始用药后，也能管理和追踪进展减缓的情况。这是基本目标吗？
这是最终目标。我的意思是，可以这样想：通过功能成像，你可以拍摄一张图像，并将其像素化，以呈现患者实际看到的景象。因为它基于SD-OCT（光谱域光学相干断层扫描），不是新技术，你可以回溯历史数据，说这是五年前、三年前的图像，这是今天的图像。未来，我们将能够预测如果不采取措施，病情会如何发展，以及接受治疗后可能的结果。所有这些现在都已成为可能，这将产生巨大影响。还有一点，更多的是让患者感受到被理解。我们有一种增强现实头显，当你为患者做OCT检查时，你可以为家属重现他们的父亲或母亲实际的视觉体验，不仅是今天的，只需按一下按钮，你就可以回溯到三年前，看看情况如何变化。所有这些都近在眼前。
我要告诉你，先不谈Apellis和Cyforvi，视网膜领域的圣杯是能够成像眼睛后部的功能。我们非常接近实现这一点。
我必须问一下，这是否与大型语言模型和AI技术有关，这些技术允许你们进行这种复杂的成像分析和关联，还是说这是已经解决的更基础技术？
不，不，这完全与机器学习和AI有关。
好的，好的，所以我们还没有看到太多相关内容。这只是你给我们的一点预览，还没有任何相关演示。
没错。我们一直在与顾问、关键意见领袖和潜在合作伙伴讨论这些事情。但我认为，暂时不谈Cyforvi，更广泛地说，重新定义视网膜学界对这些疾病的理解，这将产生重大影响。
那么这种技术何时能投入使用？会成为诊所中的软件吗？在未来一两年内？你指的是什么时间框架？
是的，关于真实世界数据分析等，相关结果将很快公布，患者影响的认知也将很快形成。但将实用工具推广到视网膜诊所并广泛应用需要时间。不会像药物开发那么长，但仍然需要时间。
但这是Apellis的业务目标之一，还是只是与学术界共享以支持GA和其他肾脏疾病的更好治疗和管理？
这是我们的技术，我们利用Derby Oaks和Derby研究中的微视野数据训练了这些算法。但这是我们愿意分享的技术，我们相信这将非常有助于治疗这种疾病的更大目标。
好的，我们能快速用五秒钟谈谈财务健康状况吗？Cedric提到现在接近现金流中性，你对未来四到六个季度的损益表有什么看法？
是的，当然。我想澄清一下，我们在现金运营支出基础上已接近收支平衡。即，如果你用产品净收入减去现金支出（加回折旧、摊销等非现金费用以及一次性项目），我们已经连续几个季度接近这个水平。所以这能让你了解我们的财务健康状况，我认为这是一个很强的指标。我们有略超过4.5亿美元的现金。
我们刚刚与Sobey达成协议，将Empavedi在除美国外地区的特许权使用费货币化，我们对目前的财务健康状况感到非常满意。我们当然认为，基于我们的商业产品和费用结构，我们有能力实现盈利。
还有另一个项目，我刚想起来，那个siRNA组合疗法，进展如何？这是双重抑制C3的疗法。
没错。这是一项正在招募患者的注册性II期临床试验。我们正在开发一种皮下注射剂（最终将是自动注射器），与玻璃体内注射Cyforvi联合使用，可将全身C3水平降低约90%。我们相信这是安全的，有大量数据支持。我们知道这也会使玻璃体和房水中的C3水平降低约90%，从而为Cyforvi提供化学计量优势，我们相信这将进一步减缓视网膜色素上皮细胞的疾病进展，效果优于Cyforvi单药治疗。
我们希望从这项研究中获得两个好处：一是能够每三个月给药一次，而不是每两个月；二是在减缓疾病进展方面超越Cyforvi单药的效果。
这种siRNA技术来自哪里？你们与谁合作了？给药频率是每三个月一次，与Cyforvi的给药频率相比如何？
是的。这是我们内部开发的技术，我们正在测试每三个月皮下注射一次，联合Cyforvi玻璃体内注射。
所以给药时间是同步的。
没错。想法是，患者每三个月去医生办公室一次，在进行Cyforvi玻璃体内注射前，先进行皮下注射（最终是自动注射）。
好的，你之前提到过，关于基金会资金的问题，现在情况有变化吗？还是说我们不应假设这个资金来源在未来会发生变化？
是的，没错。我们无法预测患者自付费用援助基金会的情况。但这对患者产生了巨大影响，不仅在湿性AMD领域，特别是在GA领域，患者没有其他仿制药或替代药物来支付自付费用。这影响了很多GA患者，也影响了诊所——在与GA患者讨论治疗或接收患者时增加了摩擦。正如我们在财报电话会议中提到的，今年前三季度我们的免费药品发放量大幅增加，接近4000万美元，这些药品本可以成为商业产品。这恰恰反映了这种影响。这对现有患者（主要是现有患者，可能有一些新患者）产生了相当大的影响。但想想那些新患者，他们可能因为医生有很多其他事情要做，而没有与医生进行治疗讨论，这对他们来说成了一个摩擦问题。
这让我们和患者都深感担忧。
我知道你们和Henry Winkler合作开展了DTC（直接面向消费者）宣传活动，我看过那些广告，像蜗牛那个，很不错。但你们会做更多这样的活动吗？或者需要做更多来抵消你刚才提到的影响？你们在这方面的投资水平如何？
我们现在将很多精力转向医生教育。之前的DTC活动，我们发现患者在很多情况下已经准备好接受治疗，治疗意愿相当高。医生方面存在一些摩擦。这正是我们现在重点投入精力的地方。当然，我们会在某个时候重新考虑更多的DTC努力，但至少目前和进入2026年，我们的重点是医生教育和相关优先事项。
好的。非常好。期待2026年取得强劲表现。
谢谢。
非常感谢。
谢谢，Y'。各位，谢谢。
好的。