身份不明的发言人
Kevin Koch（总裁兼首席执行官）
Yasmeen Rahimi（Piper Sandler）
大家下午好。欢迎参加我们的Piper Sandler医疗健康会议。我叫Yasmeen Rahimi。我是Piper Sandler的高级生物技术分析师。非常高兴Edgewise Therapeutics的团队能来到这里，我们有很多内容要讨论，我甚至不知道从哪里开始。在25分钟内，我认为团队最好从你们将在7500系列研究中提供的近期披露开始。所以我确定在你们的会议中，每个人的第一个问题都是你们是否按计划在本月提供披露，以及披露将包括哪些内容？所以也许帮助我们理解这一点。
是的，所以也许退后一步，为什么我们要在12月披露我们要披露的内容，以及随后在2026年上半年的披露。我们注意到，Mavic Hampton在肥厚型心肌病（HCM）中的年销售额现已超过10亿美元。请记住，一直有人质疑是否存在HCM市场？ACM市场有多大？现在年销售额超过10亿美元，并且该领域可能会有更多药物进入，这现在是一个巨大的市场。那么限制Mavic Hampton市场的因素是什么？它在卓越中心内部得到了很好的利用。
我们有学术中心可以做超声心动图，通过REMS（风险评估与缓解策略）并治疗具有安全风险的患者。阻碍该市场的是进入社区心脏病专家的能力。那么为什么社区心脏病专家不使用CMI（心肌肌球蛋白抑制剂）呢？原因很简单，因为有太多的超声心动图检查和REMS的复杂性。那么社区心脏病专家为什么要使用CMI呢？所以最终，我们想指出的是，我们有一种根本不同的作用机制，我们没有观察到射血分数的变化来驱动疗效，因此将被社区医生使用，这将指数级扩大HCM药物的市场。
那么我们将在12月披露什么？12月将是25毫克剂量水平28天的额外数据，以表明无论药物浓度如何，我们仍然没有对射血分数产生影响，这是我们机制的关键差异化因素。如果你们注意到，对于CMIs，药物浓度与其降低射血分数的程度之间存在高度的变异性。CMIs的这种固有变异性限制了CMI类药物相对于我们正在讨论开发的肌小节类药物的市场机会。
非常重要的一点。那么从生化角度来看为什么会这样？因为我们是部分抑制剂。所以你不能完全抑制心脏的收缩。如果你看CMIs，它们可以在生化层面完全消除收缩。我们认为这如何转化为射血分数测量的固有变异性。所以关于射血分数的第二点，这就是为什么我们要关注射血分数，是患者的射血分数被驱动低于50%的固有安全风险，这推动了REMS的需求。第二点，我认为未被充分认识的是，如果你将射血分数降低10%、15%或20%，你本质上是在降低心输出量。
我想提出一个问题，为什么如果患者的射血分数降低15%或20%，他们会感觉更好？没有理由相信他们会感觉更好。所以CMIs的射血分数问题带来了两个问题。一是你必须监测他们，必须做多次超声心动图检查才能达到最佳剂量，二是它限制了药物的疗效。这就是我们在4月份展示的，我们对KCCQ（堪萨斯城心肌病问卷）有显著影响，对纽约心脏协会（NYHA）分级变化有显著影响，对NT-proBNP（N末端B型利钠肽原）有显著影响。所以我们将在12月展示的数据将支持我们关于作用机制的假设。
然后在2026年上半年，我们将有额外的数据来支持我们药物在12周时的疗效。
那么，对于这些数据，它将是25毫克剂量组的定量读数。对吧。并且它将包括阻塞性队列和非阻塞性队列。
正确。
这只是我们在4月份看到数据的患者被随访更长时间，还是说，不，这是一组全新的患者。将被随访超过四周。对吗？
不。第一批25毫克剂量的数据将是全新患者的四周数据。
我明白了。好的。
所以我们。我认为关注25毫克的原因是，记住我们在50毫克时看到了疗效。监管机构希望我们看看最低有效剂量是多少，然后从我们的剂量递增策略中为每个患者优化剂量。我们从哪里开始？我们从25毫克开始吗？是的。还是从50毫克开始？从任一剂量开始都有优缺点。所以我认为25毫克的数据将让我们对此有所了解。
那么这个队列有多大？比如每个队列10名患者还是多少，怎么。
我们还没有给出具体数字，但这是一个有意义的患者数量。对吧。这将增加我们的数据库，显示非常紧密的暴露反应或缺乏对射血分数的暴露反应。
好的，我假设，因为你，这是我从蛛丝马迹中得出的假设，这是最低剂量，你将给出一个更新，即使在最低剂量下，你也有足够的疗效来展示，比如我不知道，这是我的推断。
人们可能会也可能不会观察到这一点。
是的，可能会也可能不会观察到这一点。然后我认为人们会有的下一个问题是，自4月以来，你们回去优化了患者选择，确保他们没有心脏瓣膜疾病，确保他们的房颤病史在180天以内或没有，就告诉我们方案是什么？这个低剂量组的方案与12周研究的方案相同吗？还是相同的。
方案与，你们记得在4月份，我们在最初的披露中注意到，我们招募的一些患者不是HCM患者，因为心室壁厚度。第二，我们注意到，尽管我们要求患者的射血分数高于60%，但其中一些患者实际上，我认为有四名患者低于60%。我们注意到核心实验室（一个读取所有超声心动图的单一实验室）与个别研究者读取的超声心动图之间存在差异。所以我们在几周内迅速采取了不同的范式。
一是增加了纳入标准的额外限制。二是让Edgewise的一名人员阅读超声心动图，然后让另一个核心实验室阅读超声心动图。所以我们本质上有一组人决定谁进入研究谁不进入。所以25毫克的研究让我们能够快速解决这个问题，进行优化。然后我们开始制定Part D策略。我们重建了数据库，因为我们要进行药物优化，这花了大约六周时间。与FDA、IRBs（机构审查委员会）沟通，并在6月开始Part D的筛选。
现在请记住，Part D是一项12周的研究，准确地说，我们在12周研究中的给药方式是，前两周25毫克，接下来两周50毫克，然后四周100毫克，再接下来四周150毫克。这是一个12周的周期。然后这些患者在12周后进入开放标签扩展研究。我们已经完成了一些患者的12周研究。我们将在本月更新有多少患者，我们处于什么阶段。我们承诺在Part D中至少有20名患者的安全性数据，到2026年上半年，当我们有疗效数据时，总共有至少40名患者的数据。
我们不能现在就公布所有数据的原因是我们想等待人们所说的核心实验室数据。核心实验室是读取所有超声心动图的单一实验室。完成12周研究后，大约需要四到六周才能获得该数据，部分原因是你要批量处理所有数据，并且由一个人读取。所以我们在核心实验室测量基线，12周时在核心实验室获取数据。该数据是最可重复且实际上最准确的。
可以把它想象成癌症研究中的未确认部分缓解与部分缓解。所以我们只想报告部分缓解或完整准确的数据，而不是混淆研究者数据和核心实验室数据。
我假设12月的披露类型与你在4月的非常相似。有点像按疗效分类的细分。对吧。还有安全性。对吧。
我假设是关于25毫克剂量组的。关于25毫克剂量。正确。
是的。
而关于Part D，基本上只会是安全性数据。
好的，明白了。我认为投资者的一个问题是，显然他们理解患者选择在评估房颤方面非常关键。对吧。因为这是一种高合并症。也许你可以谈谈。你谈到了本不应纳入研究的室壁增厚患者。12周研究和低剂量研究的要求是什么？如果你有房颤病史，你是否被完全排除在外？大概是什么样的。
我们会有，CMIs通常将既往房颤患者的比例控制在15%左右。我们大致会在相同的范围内。我们没有设定正式的上限。是的。但我认为可以合理地认为我们纳入了六个月的回顾期。你可以争论是否应该回顾更长时间或完全没有房颤。但我认为这代表了Explorer和Sequoia试验中观察到的3期人群。所以这很重要。然后你知道，另一个。我们需要看的几个方面是心室直径，这很重要。
如果你注意到患者 demographics，心室直径高达20。当低于15时，你开始遇到没有突变的患者，低于15时，他们开始看起来像HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）患者。另一件事是，根据你观察的人群和他们的合并症数量，他们开始变得更纤维化。你实际上是在测试与HCM不同的假设。所以你真的想招募心房的HCM患者。最重要的两个参数是左心房大小和左心房储器应变。
如果你查阅文献，左心房储器应变是未来房颤的最高预测因子。所以你不希望它太低。事实证明，我们给药的四名患者中有三名的左心房储器应变非常低。这并不发生在所有患者中。你不会仅仅因为有一定的储器应变就期望看到房颤。它所做的是让你处于一个随机房颤发生率更高的位置。所以我们在研究中纳入了所有这些因素。
另一个问题也会出现，当你回到12月低剂量的披露。如果25毫克和50毫克一样有效，看起来你还没有达到最低有效剂量。你是否仍需要为监管机构在低剂量端进行更多的剂量探索，或者这真的没有必要继续下去？
我不，我不认为我们必须达到零效应。
是的。
你知道，但是理解什么是。
你的起始剂量。是的。
你的最小效应和起始剂量。
然后很多投资者也开始想象12周的时间点。现在有了剂量优化，能够达到甚至200毫克，他们问我们，通过增加剂量你希望获得什么？因为在四周时，你的效应量已经和固定剂量的CMIs一样好，而且那甚至没有优化。对吧。所以人们现在想知道，你要再延长九周，还要探索更高的剂量。你希望发现什么？
我认为思考四周和12周之间的反应深度很重要。特别是在非阻塞性患者中。对于阻塞性患者，通常梯度降低发生得很快，而且从我们7天到28天的数据来看，它不一定会随着时间加深。它有点，我认为在非阻塞性患者中，从四周到12周的反应如何加深有点未知。这是非常重要的一点。所以你能低剂量长时间给药吗？我们在最初的数据披露中注意到，我们的舒张效应发生得非常快，我们不知道这在每个人群中如何从早期到晚期转化。
对吧。所以其中任何一个，我认为从我们最初看到的，即使是低剂量，如果你给药时间更长，也能达到更高的剂量水平。所以所有这些都是我们试图弄清楚的事情。
你多久能公布12周的数据，将在第一季度公布吗？你多久能与监管机构接触，考虑进行三期临床开发？
关于三期很好。
是的，是的。
所以我们已经开始思考我们要进行什么样的试验。我们现在正在探索两个选择。我认为我们只是在等待5D的一些疗效数据来最终确定，但我认为我们仍按计划在2026年第四季度启动三期试验，这一点没有改变。所以我认为这真的很关键。我们的想法是在2026年第二季度某个时候与监管机构讨论，就终点、试验持续时间达成一致。我们有一些非常有趣的想法想要向监管机构提出。
我们花了很多时间的另一件事是，我们经常被问到的问题是，摆脱REMS的门槛是什么？因为这显然是CMIs更广泛采用的障碍。我认为我们已经与一些曾在FDA心肾部门担任领导的人交谈过。我们得到的反馈是，大约80到100名健康志愿者和受试者给药。如果你没有看到血药浓度与左室射血分数（LVEF）的关系，FDA没有理由要求REMS。
对吧。另外我们的作用机制不同。所以你有几个我们可以依赖的因素。我认为策略是将数据包整理好，然后去FDA说，看，这是数据。不要问我们是否需要REMS。让他们告诉你是否真的需要。我认为这是我们的理念。
所以这里的目标是二期试验。我们将在每个时间点测量所有东西，然后目标是零超声心动图检查，因为除了基线和研究中的舒张参数外，你不需要超声心动图。但是你能消除超声心动图并用其他测量代替吗？所以我们现在关注的两个主要测量指标是纽约心脏协会（NYHA）分级变化和NT-proBNP。我们在最初的披露中注意到，重要的不是NT-proBNP的百分比下降，而是反应的深度。
所以如果你能将患者的NT-proBNP降至正常水平，你可能已经给他们足够高的剂量了。如果你能将某人从NYHA 3级或2级降至1级无症状，那可能就足够了，对吧？所以如果患者已经正常，你不必继续给药。
这回到了你关于为什么我们要在12周内探索剂量的问题，我们试图推动一种理念，即让尽可能多的人达到正常水平。我认为这里的价值在于，我们知道至少有一些CMIs已经上市。你看到患者没有反应，看到患者没有释放疗效。部分问题在于要么射血分数下降，要么医生因为担心射血分数而给予最低有效剂量。如果你没有射血分数的问题，很容易继续给患者增加剂量。
所以现在对于阻塞性患者，我认为这非常。我们把这两个不同的人群当作一个来讨论，但他们有点不同。意思是当你消除梗阻时，患者会立即受益。他们立即感觉到。对于非阻塞性患者，你可能需要一定程度的重塑才能感受到全部益处。我们在Mavacamten的Odyssey研究中看到，21%的患者射血分数低于50%。我们从他们公布的一些数据中知道，他们没有给我们所有的数据，但射血分数基线低的患者和下降太多的患者从森林图中获益较少。
所以显然非阻塞性患者有一个狭窄的治疗指数。我们想了解的是在非阻塞性患者中，反应的时间关系和深度是什么。
我认为还有一点是，你们有一种作用于舒张期的药物，而非阻塞性是舒张期疾病。所以你们有更大的治疗窗口，你不必精心挑选一个非常中等的人群来观察临床益处。我因此假设，在25毫克剂量组和12周系列研究中，你们纳入了各种非阻塞性患者。你们没有试图只停留在。
我们在非阻塞性患者中有一个相对广泛的谱。我认为很明显会有一个天花板效应。所以如果你选择KCCQ评分85分的人，你只能提高这么多；如果你选择20分以下的人。对吧。他们真的是HCM患者吗？他们的纤维化程度如何，病情有多严重？或者你是否已经超出了阈值，同时你希望能够招募中间的患者。所以这是一条很好的界限，我认为。
我知道还有两分半钟，你们在2026年还有很多拐点，但是也许很多投资者也对15400非常兴奋，它用于心力衰竭。健康志愿者数据将在上半年公布。所以我想，很多投资者理解，你们希望看到什么来推进到小型二期研究。
我认为15400有一些与7500不同的独特特性，使其更适合心力衰竭（HF）人群。所以我诚实地说，我们为健康志愿者设定的标准是看到与7500非常相似的结果，即没有左室射血分数（LVEF）或血药浓度的影响。我们现在正在进行健康志愿者的MAD（多次递增剂量）研究。我们将在2026年上半年获得该数据，并且我们已经有了我们想要进行的二期研究计划，将于2026年下半年启动。
很明显，对于一个相对小型的二期研究，终点也是如此，我们希望看到NT-proBNP约20%的变化。这是心力衰竭中的经验法则。第二，我们希望看到药物剂量的变异性有一个非常好的谱。当然，我们不希望看到与7500相同的射血分数变化。所以我认为所有这些都会是好兆头，你可以在这些患者的二期研究中测量所有这些东西。
太好了。然后团队，我知道我们还有48秒，另一个重要的里程碑是关键的Grand Canyon研究将在第四季度读出结果。我认为任何统计学差异都值得推进并在这个罕见适应症中提交申请，这是一个巨大的机会。帮助我们理解，在盲态下你们看到了什么，抱歉，在NAF tour上，就像它是盲态的。我们不知道谁在那里。但它与你们的假设相比进展如何？抱歉，我只能问一个问题。我觉得这是最重要的。
我们没有披露这方面的具体情况。显然我们正在非常仔细地观察。我认为也许明年某个时候是提供我们招募的患者 demographics，也许更新Mesa（峡谷数据和开放标签扩展），以及对Grand Canyon现有数据的一些分析的好时机。当然，盲态数据。有些人愚蠢地去寻找它。但我应该说，我们基于 Leiden 自然史数据建立了一个非常强大的模型，并建立了一个模型来观察North Star相对于随时间的预期反应。
我们用另外两个自然史数据集验证了该模型，我认为非常重要的是，我们在世界肌肉学会上发表了海报，该模型与我们在Canyon研究中的安慰剂组高度相关。所以我认为这是一旦我们在North Star和我们描述的任何次要终点上达到统计学意义，支持NDA提交的重要支持性数据。
太好了。最近你们宣布聘请Chris Martin，你们很多人都知道他是Verona的首席商务官。很多从早期就关注这个故事的分析师，包括我在内，可以说Chris和他的团队做得非常出色。也许帮助我们理解，既然他加入了Edgewise。显然，随着公司可能准备上市，他将是一个巨大的资产。同时也为HCM做准备。
是的，我们在商业建设方面进行了非常有选择性的早期投资。Edgewise有一个非常有经验的团队，他们在罕见病领域做过这方面的工作。Chris加入董事会只是一个额外的好处。他刚刚在一个竞争非常激烈的领域完成了最成功的上市之一。我们在Becker领域没有竞争，然后我们将进入一个与CMIs竞争的领域。所以他的见解已经对我们的策略非常宝贵。他经历了整个上市计划。我和他花了很多时间，他已经在增加价值了。
我认为，董事会可以。我的意思是，我们董事会非常精明的一点是，我们本可以聘请一个在大型制药公司某个部门担任高层的人，或者我们必须聘请一个实际建立了高度成功团队的人，亲力亲为。我认为这是我们现在建立团队时的重要差异化因素。
太棒了。我有幸与他们合作过，也有幸与你们合作。所以你们的性格很契合，工作方式也很契合，这是一种完美的关系，说实话。我为你们一起工作感到非常兴奋。所以让我们感谢Edgewise团队。我们对12月和2026年非常兴奋。