诺亚·伯科维茨（首席医疗官）
爱德华·滕索夫（派珀·桑德勒公司）
大家早上好。我叫泰德·陈霍夫。我是派珀·桑德勒的高级生物技术分析师。在开始之前，我必须指出有关派珀与我们接下来的演讲公司Arvinas之间关系的某些披露信息，这些信息张贴在房间后面以及登记处。Arvinas是最先进的蛋白质降解剂公司，实际上明年可能会获得批准。如果你们没有注意到的话，蛋白质降解领域再次变得热门起来。事实确实开始有了进展。正如我提到的，我们的合作伙伴辉瑞公司。已同意联合对外授权雌激素受体降解剂Veptegastron，该药物针对ESR1突变型转移性乳腺癌的PDUFA日期为2026年6月5日。现在Arvinas专注于推进令人兴奋的早期PROTAC管线。这包括通过ARV102用于帕金森病和进行性核上性麻痹的LRRK2降解剂。请原谅我。还有BCL6降解剂ARV393用于B细胞恶性肿瘤。我想你们本周末将在ASH会议上展示一些临床前数据。还有一个非常棒的KRAS G12D降解剂ARV806，以及除此之外许多正在进行的临床前研究。我非常高兴请到来自我们公司的诺亚·伯科维茨，首席医疗官，以及首席财务官安德鲁·萨克。
感谢大家在非常忙碌的一周里抽出时间前来。我知道有很多内容要讲。我就直接开始了。也许你们可以描述一下LRRK2，以及为什么降解这个靶点来治疗帕金森病和PSP是有意义的。谢谢提问。很高兴能在这里和大家在一起。泰德，感谢你们邀请我们。我们认为LRRK2（我会称之为LRRK2）是帕金森病的一个经过充分验证的靶点，也是PSP的一个正在研究的靶点，业内人士对此。对此兴奋了几十年，因为我们。知道大约15%的。家族性帕金森病患者有特定的突变。
在LRRK2蛋白中。在特发性帕金森病患者中，约1%的人也发现了这种特定突变。
这就是遗传学，本身就很有说服力。我应该提到，现在也有遗传学研究表明LRRK2突变在进行性核上性麻痹的进展或严重程度中的作用。所以这两种类似的神经退行性疾病的共同之处在于，大脑中会积累病理性。
蛋白质。我们知道是α-突触核蛋白。
就帕金森病而言，
也可能是其他蛋白质，但有一种叫做4重复tau蛋白，或者
PSP中的4R tau蛋白。
积累的原因是
细胞的内体和溶酶体系统功能出现问题。这对神经元来说是如此，对小胶质细胞也是如此。
会有炎症过程，无法清除
这些4R tau重复序列，比如在PSP中，它们会积累，我们认为它们会导致大脑中的病理变化。而LRRK2降解剂的理念是，我们可以消除LRRK2的所有功能。你看，遗传学证据很有说服力。我们知道它与这些疾病相关，但有很多原因可能导致这种关联。可能是激酶活性，可能是
支架活性，也可能是这种非常复杂蛋白质的凋亡信号活性。通过降解这种蛋白质，我们可以解决所有这些特征，其中任何一个。
都可能是导致病理变化的原因之一。
这真的非常有帮助。在我们讨论这个分子时可以多谈谈这一点，但PROTAC的一个非常重要的方面是能够穿过血脑屏障。所以即使它们是大分子，这确实为这种机制开辟了神经系统疾病的治疗途径。因此，你们进行了一项I期健康志愿者研究。报告了数据，我想是早在四月份在维也纳的ADPD会议上。给我们介绍一下你们看到的结果。
所以我们为自己确立的，我认为也是所有。
开发降解剂的领域都知道，当你拥有正确的专业知识并找到了秘诀（我们
相信我们拥有），就可以开发出口服生物利用度高且能穿透大脑的降解剂。
就像你说的，PROTAC。它不是小分子。它就像。
你知道，大约1000。它的分子量约为1000。
凭直觉，你可能认为它不容易穿过血脑屏障，但我想。
构建这种分子的方式可以做到，然后选择先导化合物的方式。
可以导致能够穿透大脑的降解剂的开发。
所以就像你说的，PROTAC。它不是小分子。它就像。
我们在ADPD会议上分享了这一点，我们
成功做到了这一点。
所以我们能够给健康志愿者给药，证明我们的给药具有剂量依赖性，或者说我们的给药具有剂量比例性。我们能够观察到药物在体内的积累，看到
药物进入大脑。所以药代动力学特性非常有吸引力。
并且我们看到了靶点活性。所以我们能够看到
LRRK2正在被降解。
我们证明了当剂量在20至80
毫克/天时，LRRK2的降解率达到约75%。这非常令人兴奋，因为我们知道帕金森病患者平均而言，患者之间的个体差异并不大。
所以当我说平均时，患者之间存在很大差异，而
他们的年龄匹配对照组，但他们的脑脊液中LRRK2水平通常是对照组的2至3倍。
作为健康对照。
所以目标是将这种疾病病理指标降低约66%、75%。
而我们通过开发的剂量能够做到这一点。所以这是在ADPD会议上分享的令人兴奋的数据，并且针对患者。
是的。
从那以后，几个月前，我们有了更令人信服的数据。
大约两个月前的MDS会议上，我们分享了一些非常令人兴奋的结果，我们
通过研究EPMI提出了一个假设。也就是帕金森病。
也就是。
迈克尔·J·福克斯基金会支持的帕金森病进展。
倡议。
研究疾病进展的指标。
该组织的这项努力已经。
证明，并且已有发表，存在一系列与神经炎症相关的标志物在帕金森病患者中升高，
并且当帕金森病进展时升高得更明显。令我们非常兴奋的是。
当我们观察健康。
志愿者的脑脊液时，我们发现不仅LRRK2被降解，而且
通过降解所阻断的通路的下游指标是。
这些指标与。
PPMI研究中看到的相同，这意味着我们能够降低GPNMD、IBA1和CD68的水平。所有这些都是神经炎症的指标，而且这是在健康志愿者中。我们的下一个目标是展示我们在帕金森病患者中的效果。
我们对此非常乐观，因为当Biogen报告其LRRK2抑制剂的结果时，他们在健康志愿者中没有改变这些生物标志物。
他们在基线时有标志物升高的帕金森病患者中能够稍微改变这些标志物。但我们已经在健康志愿者中做到了这一点。
这就是为什么我们现在正在招募。
多剂量帕金森病I期队列，我们希望在明年上半年报告这些。
结果，我们乐观地认为我们应该能够降解LRRK2，甚至
改变这些对该通路非常有验证意义的生物标志物。改变得更明显。
不，这真的非常有帮助。ARV102的后续开发计划是什么？
是的。有我们谈论的部分，也有我们不谈论的部分。所以我不会。我们会重点关注我们经常谈论的部分，也就是PSP。
我们明年的目标，我们一直有这样的指导，我们预计将启动一项Ib期研究。
在美国的PSP患者中，这将在不久的将来提交IND后进行。
这项研究将允许我们测量生物标志物，想想在少数患者中，比如。
数十名PSP患者的生物标志物，同时观察他们的。
临床指标。
他们PSP的进展情况。
所以我们将使用PSP。
评分量表，这是一种。
监管机构认可的患者临床能力评估指标。
临床能力。
这将把我们拥有的一些生物标志物与患者的临床。
活性相关联。
现在，在此之后。
“之后”并不是说我们要。
等待该研究的结果。
而是在之后的某个时间，可能在明年年底。
我们预计将启动。
一项更大规模的II期研究，可能具有注册资格，这需要与监管机构讨论。
在达到这一阶段之前，我们还有其他障碍需要克服。但目标是明确地关注这些临床终点。这就是我们PSP的发展方向。
我们不怎么谈论的是帕金森病（PD）。
你知道，众所周知Biogen正在研发。
一种LRRK2抑制剂，一种激酶抑制剂。
正在进行一项非常大规模的注册性II期研究，称为LUMA研究。
该研究应该会在。
明年上半年报告结果。我认为这对我们制定发展计划非常重要。
所以这在不久的将来。我们对帕金森病感兴趣，但
我们还没有就如何开发该药物提供指导。
我认为这非常合理。ARV101是Arvinas可以自己独立开发到底的药物吗？你是否设想最终会合作？这可能在一定程度上取决于你是只专注于PSP还是更广泛地开发。
泰德，这是个很好的观点，因为从根本上来说。
这对我们来说是PSP的另一个非常有吸引力的方面。我们可以自己进行这些研究。就像你可以获得。
一个可用于注册的终点。
因为PSP，我们没有过多谈论。
但从诊断到死亡，患者的生存期约为七年。存在巨大的未满足医疗需求，因为这种疾病没有获批的治疗方法。
而且这种疾病。
进行一项具有获批终点的研究所需的患者数量。
只需几百名患者。
所以这确实是我们作为生物技术公司关注的重点。我们认识到这是一条对生物技术公司友好的开发路径，这是我们的主要关注点。
但是，当我们开始谈论帕金森病时，如果你想。
自己独立开发，或者。
寻求合作，这将。
都取决于我们生成的数据质量以及。
市场的资金意愿或合作伙伴的合作意愿。
现在我要转向肿瘤学领域。ARV393靶向BCL6。告诉我们关于这个靶点以及为什么用PROTAC降解它是有意义的。
ARV393靶向BCL6，这是B细胞成熟的主要调节因子。
当B细胞。
在生发中心成熟时，它们必须经历一个完善抗体生成的过程。
这个过程本身涉及DNA损伤。因此，BCL6参与在检测到DNA损伤时阻止细胞或向细胞发出信号不要进入正常的程序性细胞死亡途径（凋亡）。这有助于细胞产生抗体，但。
它也可能帮助一些B细胞转化为恶性肿瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤。
BCL6多年来一直是一个难以攻克的靶点，但我们和其他公司最近认识到开发针对它的有效药物的方法。降解是目前的首选方法。
我们在这一领域与一家大型制药公司共同领先，已经在I期研究中招募患者。
将在ASH会议上展示一些数据。
当他们在有效剂量范围内时，你可以看到70%的缓解率。
和20%的完全缓解率。
对于像弥漫性大B细胞淋巴瘤这样的疾病，小分子单药治疗能有这样的效果非常有吸引力。我们最近在财报电话会议上表示，我们还不准备在会议上分享我们的数据，这将是2026年的一个事件。
但我们想表明我们正在剂量递增中推进。我们已经在研究中看到了缓解者。
在我们的研究中。
所以我们已经有完全缓解病例，并且。
我们有两种方式在该领域实现差异化。
一种是我们专注于B细胞恶性肿瘤，但我们认为机会在于与双特异性抗体联合使用，将该药物纳入弥漫性大B细胞淋巴瘤的二线、三线及以上治疗。
这是公司的一个重要目标。为此，我们预计将在不久的将来开始与glofitamab的联合用药研究。另一件事是我们认识到这里有一条快速上市的路径，即开发单药治疗AITL。
这是一种罕见的T细胞恶性肿瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的3%，在CHOP一线治疗后。
确实没有好的治疗方法。因此，我们的研究允许我们。
朝着AITL的快速上市策略迈进，并在联合用药中确立概念验证。看到缓解者，我们非常热情。
这是一个非常棒的项目。开发领域复杂且拥挤，但你们似乎能够复制那种效力，然后制定出非常独特的联合策略，这可能非常强大。
我们已经公开分享的数据表明，我们与EZH2抑制剂有令人难以置信的协同作用。
像许多其他小分子一样，EZH2、BCL2抑制剂、BTK抑制剂。
但我们希望。
在非化疗方案具有变革性的领域，也就是与双特异性抗体联合。
其他的组合我们有一天会探索。
但现在不是我们的重点。
完全理解。我一直认为KRAS是降解的理想癌蛋白。告诉我们关于ARV806和G12D的机会。
是的。所以。
我们想要进入这个竞争激烈领域的原因是因为我们。
在临床前证明了我们有很多差异化优势。
我们知道，当我们将我们的降解剂与REVMED的抑制剂和安斯泰来的降解剂进行临床前比较时，我们的效力是它们的25至40倍。
因此，在更低的暴露量下，在我们的临床前模型中，我们实现了显著的肿瘤生长抑制，甚至肿瘤缩小。
这对降解剂很重要，至少对安斯泰来的降解剂来说是这样，因为他们有。
转氨酶升高的剂量限制性毒性，阻止他们使用更高剂量来展示比REVMED抑制剂更好的活性。所以他们被困在300至600毫克的剂量范围内。
我们相信凭借更高的效力，我们可能不会有这些限制。
我们现在正在快速推进剂量递增。
进展非常顺利，预计明年可以进行一些跨研究比较。在过去六个月里，我们对降解剂项目更加兴奋的另一个原因是，REVMED及其合作者在过去一年发表的研究表明，泛RAS抑制剂的主要耐药机制是KRAS过表达。约30%至40%的。
耐药性与此扩增或过表达有关。现在，由于抑制剂基于占据机制发挥作用，细胞可以增加其KRAS G12D蛋白的数量，然后。
你不再有足够的抑制剂存在。
因为没有足够的占据，你就失去了活性。但降解剂则不同。
因为我们具有催化性的迭代活性。
这使我们能够，只要药物存在，试图扩增并产生更多KRAS信号的细胞。
就会被我们的降解剂降解。
这需要在临床上得到证实。我们在临床前看到了这种信号，目标是明年分享我们的临床数据。
目前还没有关于何时分享的确切指导。
但可以说，我们正在非常有效地推进剂量递增。
另一个非常令人兴奋的项目。我想在这里再提一个，因为这对我来说有点意外，但你们最近公布的ARV027是一种多聚体AR降解剂。请告诉我们一些关于它的信息，因为它与你们做的很多事情有点不同。
是的，我认为这是一个战略信号，表明公司正试图更明智地选择目标疾病领域。
我们要针对的疾病领域，并寻找对小型生物技术公司更易处理的目标。
我们曾与辉瑞合作开发ER降解剂，后来因为当时的情况，我们将其对外授权。
我们不得不做出决定。
我们将AR降解剂授权给了诺华，进展非常顺利。
我们对推进这一项目感到非常兴奋。但问题是，我们接下来要关注的化合物是什么？我们如何确保我们正在解决我们可以完全独立处理的疾病？
ARV027。
靶向雄激素受体。
它是突变的，具有多聚谷氨酰胺重复序列。
这对我们来说是一个极好的疾病领域和靶点。
首先，我们认为我们最了解AR降解剂，因为我们已经开发并授权给了诺华，正如我所提到的。
但现在我们已经能够开发。
抱歉，我们已经能够开发一种AR降解剂，我们选择它是基于其良好的肌肉穿透能力，并将其靶向治疗SBMA这种疾病。
其中存在这种具有多聚谷氨酰胺重复序列的突变雄激素受体。这种疾病本身是一种孤儿病。
所以有上万名患者患有这种疾病。
正常的疾病进程是，患者通常在30多岁被诊断，寿命略有缩短。
患者可能在60多岁死亡。
但疾病的性质是持续恶化的。
患者从轻微的虚弱发展到严重的吞咽困难、日常生活能力维持困难，直至卧床不起。
这是一种影响肌肉和神经元的疾病，并且人们普遍认为问题在于这种多聚谷氨酰胺重复序列。
所以如果我们能降解这种多聚谷氨酰胺重复序列，那么我们就有了一个。
一个经过充分验证的靶点和一种我们作为生物技术公司可以解决的孤儿病。最后一点，我们计划明年启动健康志愿者研究。
我们将进行SAD和MAD研究。但SAD和MAD健康志愿者研究的一个很好的验证部分是我们可以进行活检，以显示药物正在穿透肌肉并降解目标蛋白。
我们还将在该I期研究中纳入一些SBMA患者，我之前没有提到过。
也就是脊髓延髓肌萎缩症。
我们将在其中纳入一些患者，进行活检。这将是一种机制验证，我认为这将为我们进行确定性研究奠定良好基础。
非常酷。甚至在一年前，人们对Arvinas的印象还不是这样。我喜欢你们在管线上取得的所有进展和付出的努力。安德鲁，Arvinas在第三季度末仍然拥有非常健康的现金状况，7.88亿美元。我认为你们实际上一直在回购股票，第三季度回购了2000万美元，从那以后可能更多。现在的现金状况如何？这些现金能支撑公司多久？
是的，自从我们第三季度财报以来，我们没有更新过现金数据，所以我无法告诉你确切的现金金额，但我们已经明确表示，即使有股票回购计划，我们的现金也足够支撑到2028年下半年。
对我们来说，为所有正在进行的项目提供充分资金以达到转折点，以便我们能够对未来的发展做出决策，这显然是很重要的。我们有足够的现金来做到这一点。
是的。
这对我们来说很重要且关键。
我忘记提到的一件事是，你们可以对外授权Vapdegastran，这可能会带来额外的资金。看看我们的估值，仍然非常有吸引力，而且有很多事情正在进行。所以感谢你们今天的到来。
是的，谢谢。
谢谢，诺亚。