Dirk Thye（首席执行官、首席医疗官兼董事会成员）
Yasmeen Rahimi（Piper Sandler）
大家早上好。欢迎来到我们Piper家族医疗保健会议的第二天。我叫Yazrahimi，是Piper Sandler的高级生物技术分析师。非常高兴Quince Therapeutics能参加我们的会议，接下来25分钟我们有很多重要内容要讨论。2026年对公司来说将是非常重要的一年，因为你们的关键研究结果将在2月公布，已经非常临近了。我想或许可以先从这里开始。为那些不熟悉这个故事的投资者介绍一下。正在AT患者群体中开发的疗法。或许我们就从这里开始吧。我有很多问题。
好的，听起来不错。首先，感谢你的邀请。很高兴见到你。如果你不熟悉Quince Therapeutics，我们是一家大约三年前收购了技术的公司。现在，我们收购了一家名为Airadel的公司，该公司在这种药物器械组合技术上已经研究了约20年，获得了约1亿美元的风险投资。因此，已经投入了大量的研究。这是一种台式机器，放在患者床边或实验室里。你取少量患者血液，50毫升，将其连接到机器上，机器在90分钟内将目标药物封装在患者自己的血液中。
这只占他们血液的1%。患者不需要一直连接到机器上。你抽取他们的血液，进行处理，然后一个半小时后将封装在他们自己红细胞内的药物回输给患者。那么，在这种情况下为什么要这样做呢？有很多原因。你可以用各种药物或蛋白质、酶替代疗法、癌症化疗药物来进行这种操作。我们的主要化合物是地塞米松。将地塞米松放入红细胞中的原因是能够长期给予有效剂量而无任何毒性。
所以这是一件大事。显然，你知道，类固醇已经存在了几十年，它们对很多不同的疾病非常有效且有益。但是它们的大问题是毒性。你不能连续使用超过一两周，否则会导致肾上腺抑制。长期使用还会带来许多非常严重的长期毒性。
因此，这项技术通过将药物封装在红细胞内，使我们能够每月给患者用药一次，随着时间的推移，维持有效的治疗效果，这也是我们希望在第三阶段研究中证明的，我们即将进行这项研究。
同时不会产生任何相关的毒性。
好的。我认为公司之前还进行了一项名为TEST的第三阶段研究，你知道，该研究错过了ICARS主要终点的统计显著性，但在6至9岁患者的所有终点（ICARS、MI RMI CARS）上都达到了统计显著性。这随后导致在你们的NEAT研究中选择了这个人群。对吧。我想投资者可能会问的问题是，是什么原因使得6至9岁这个年龄组观察到了益处，因此成为你们当前研究的目标人群？
是的。我提到过我们三年前收购了一家名为Airdell的公司。就在我们收购该公司之前，他们完成了一项针对共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia）的第三阶段试验。你提到的就是这项试验。如果大家不熟悉这家公司，我应该先描述一下这种疾病。共济失调毛细血管扩张症是一种常染色体隐性遗传性儿科疾病，非常严重。儿童在年幼时会出现神经退行性变，然后会感染和患癌症，通常在20多岁时发病。了解这种疾病的自然病史对于理解你关于年龄以及为什么较年轻年龄组相关的问题至关重要。
儿童通常会被诊断出患有这种疾病。这是一种难以诊断的疾病。他们通常在2至5岁左右被诊断出来。从诊断年龄到大约10或12岁，他们会经历快速且线性的神经退行性变。他们通常在10到12岁左右不得不坐上轮椅。此后，神经退行性变会趋于平稳，他们的病情会继续恶化，但速度比年轻时慢得多。在最初的大约十年里，他们失去了大量的活动能力和运动功能。
因此，如果你在短时间内进行临床试验，在我们的案例中是六个月，那么在设计临床试验时，你想要做的是选择一个人群和时间进程，以突出你的药物益处并提高成功机会。所以如果你在十年内恶化得非常快，那么你会想在这十年内研究患者，而不是在他们病情趋于平稳之后。我们收购的公司当时希望快速推进。因此他们纳入了所有年龄段的患者。该试验中约有一半的患者年龄超过10岁，而这正是他们病情趋于平稳的时期。
所以，如果你想在一段时间内看到神经方面的益处，你不会想纳入那个人群，因为你不太可能看到益处。事实上，他们在那个人群中确实没有看到太多益处。但是有一半的患者在那个年龄组。所以如果你看年轻患者，6至9岁的患者，他们预先指定了这个年龄人群，因为他们知道我刚才描述的情况是真实的，但他们认为无论如何都会成功。在6至9岁的年轻年龄组中，药物的效果是显著且具有高度统计显著性的。
因此，我们正在仅针对这个年轻人群重新进行第三阶段试验，这将是六个月内变化的更敏感指标。
非常有帮助。我认为公司之前还进行了一项名为TEST的第三阶段研究，该研究错过了ICARS主要终点的统计显著性，但在6至9岁患者的所有终点（ICARS、MI RMI CARS）上都达到了统计显著性，这随后导致在你们的NEAT研究中选择了这个人群。对吧。我想投资者可能会问的问题是，是什么生物学原因使得6至9岁这个年龄组观察到了益处，因此成为你们当前研究的目标人群？
是的。我提到过我们三年前收购了一家名为Airdell的公司。就在我们收购该公司之前，他们完成了一项针对共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia）的第三阶段试验。你提到的就是这项试验。如果大家不熟悉这家公司，我应该先描述一下这种疾病。共济失调毛细血管扩张症是一种常染色体隐性遗传性儿科疾病，非常严重。儿童在年幼时会出现神经退行性变，然后会感染和患癌症，通常在20多岁时发病。了解这种疾病的自然病史对于理解你关于年龄以及为什么较年轻年龄组相关的问题至关重要。
儿童通常会被诊断出患有这种疾病。这是一种难以诊断的疾病。他们通常在2至5岁左右被诊断出来。从诊断年龄到大约10或12岁，他们会经历快速且线性的神经退行性变。他们通常在10到12岁左右不得不坐上轮椅。此后，神经退行性变会趋于平稳，他们的病情会继续恶化，但速度比年轻时慢得多。在最初的大约十年里，他们失去了大量的活动能力和运动功能。
因此，如果你在短时间内进行临床试验，在我们的案例中是六个月，那么在设计临床试验时，你想要做的是选择一个人群和时间进程，以突出你的药物益处并提高成功机会。所以如果你在十年内恶化得非常快，那么你会想在这十年内研究患者，而不是在他们病情趋于平稳之后。我们收购的公司当时希望快速推进。因此他们纳入了所有年龄段的患者。该试验中约有一半的患者年龄超过10岁，而这正是他们病情趋于平稳的时期。
所以，如果你想在一段时间内看到神经方面的益处，你不会想纳入那个人群，因为你不太可能看到益处。事实上，他们在那个人群中确实没有看到太多益处。但是有一半的患者在那个年龄组。所以如果你看年轻患者，6至9岁的患者，他们预先指定了这个年龄人群，因为他们知道我刚才描述的情况是真实的，但他们认为无论如何都会成功。在6至9岁的年轻年龄组中，药物的效果是显著且具有高度统计显著性的。
因此，我们正在仅针对这个年轻人群重新进行第三阶段试验，这将是六个月内变化的更敏感指标。
非常有帮助。TEST研究还有哪些关键经验被纳入了NEAT研究？
与FDA就主要结局指标进行了大量对话。像许多神经学结局指标一样，你知道，你使用身体检查评分工具，比如在阿尔茨海默病中你会使用ADAS-COG，在不同类型的共济失调中你会看到不同的测试，比如FARS或SERA，在我们的案例中是ICARS。ICARS就像其他神经学测试一样，你让患者完成一系列不同领域的身体检查操作，如步态、姿势、运动功能、眼动、言语。你让他们完成一系列身体检查测试，然后有一个评分系统将所有分数相加，ICARS总分是100分。
这就是我们对患者进行的测试。这是一种在90年代中期开发的身体检查评估工具，在21世纪初在各种共济失调中得到验证，历史上一直用于该项目。因此它一直被沿用下来。
在之前公司与FDA的数月和数年对话中，FDA修改了他们对ICARS哪些要素最重要的看法。因此你会在我们的一些出版物中看到RM ICARS，即重新评分的改良ICARS。这占100分中的29分，主要集中在步态和姿势要素上。这是FDA认为对该患者人群最重要的。欧洲将关注完整的ICARS，我们也有完整的ICARS数据。但你收集完整的ICARS，然后通过程序确定29分的RMI CARS。
所以这是之前试验的经验之一，即这是FDA想要的。我们现在有一项所谓的特殊协议评估（SPA）下的协议，你向FDA提交你的方案，并达成协议，如果试验成功，它应该足以作为单个关键试验用于批准。所以这是其中之一。六个月的时间在神经学研究中相对较短，但TEST研究表明这是可行的。
数据收集方法、在哪里可以最有效地进行试验、哪些研究中心最好，这些都是学到的经验。
好的。团队，你们最近的安全数据监测委员会得出结论，建议按原计划继续研究。也许帮助我们理解他们预览的数据类型是什么？是盲态的还是非盲态的，以给你们开绿灯？第二个问题是，在盲态基础上，你们在整个研究中看到了什么？
所以我只能看到盲态信息。DSMB可以看到盲态和非盲态数据，当然更关注非盲态数据。但DSMB的工作方式是，你指定一套安全表格、清单和图表，通常包括人口统计学数据、患者处置、他们接受了多少剂量、是否在适当的时间窗口内接受、不良事件摘要、按严重程度分类的不良事件、按与药物相关性分类的不良事件。
会有清单数据、心电图数据、实验室数据、血常规、生化指标和生物标志物。所以是典型的全套安全性数据。一开始，有一个更大的团队一起审查所有盲态数据，寻找整个人群中的异常信号，也就是不看活性药物组和对照组之间的不平衡。所以你只是在寻找是否有太多不良事件，是否有太多严重不良事件，按首选术语分类的不良事件等重大变化。
到目前为止，我们已经举行了三次这样的会议，盲态部分没有发现任何问题。然后公司员工和所有必须保持盲态的人离开。DSMB开会审查非盲态数据，然后他们可以看到治疗分配，查看安慰剂组和活性药物组之间是否有任何差异，或者我刚才提到的任何相同要素。
在所有三次会议中，他们都得出结论，没有安全信号，我们可以继续进行。我应该说，基于我所看到的，我们的安全数据库可能比我见过的任何项目都有更多的罕见病历史数据。因为AirAdel最初进行了一项2期研究，其中三名患者现在每月接受该技术治疗，服用该药物已达13年。还有70名患者在开放标签扩展研究中，现在已经服用了大约三年。所以安全数据库已经非常庞大。
你知道，我看到了这些数据，这是开放标签扩展研究，所以我知道他们在服用活性药物。你知道，看起来很好，安全性非常显著。所以如果有效，疗效，如果效果好，我们会知道的，你知道，我们会在第一季度知道。但如果有效，这意味着这是确凿的证据，我们给予的是有效剂量。这是一件大事，因为作为药物开发者，我已经证明我认为这是一个安全剂量。所以能够证明它有效的这一结合将是巨大的。
这一技术有潜力用于大约100种不同的疾病。
对于2月份公布的研究结果，你们设定的效力是仅显示统计差异。你们也说过任何统计显著性就足够了。两个问题。RMI CARS的变化幅度是否被认为具有临床意义？第二个问题是，为了能够提交申请，你们是否需要在任何次要终点上显示差异，还是考虑到高度未满足的需求，主要终点的统计显著就足够了？
是的，这是一个重要的问题，因为你知道，我们已经稍微讨论过这些神经学评估工具，它们基于数字评分系统，通常不清楚1分、2分或10分的差异是否重要。在共济失调毛细血管扩张症的情况下，我描述了这种疾病。可怕的儿科疾病。目前没有获批的治疗方法。因此任何具有临床意义的变化对这些患者都很重要。如果你看RMI CARS，它是29分的量表，所以统计显著的变化是1.5分。我们试验的最小统计显著性差异是29分中的1.5分。
我们的试验效力设定为在六个月内显示约2.5分的差异。这大约是基线的10%差异。所以在六个月内这是一个相当显著的变化。如果你看这些数字实际上意味着什么，2.5分的变化是什么。看看评分工具，这可能意味着在六个月内能够自主行走和需要支持行走之间的差异。所以这是一件大事。我的意思是长期来看，你会关注其他事情，比如能维持独立行走多久。你的癌症发病率是否随着时间的推移而降低，寿命是否延长。长期来看，这些是你会关注的事情。
但在试验的短期内，这是我们所希望的。任何在2分左右的变化都将是非常好的。
团队。数据将在2月份公布，你们设定的效力是仅显示统计差异。你们也说过任何统计显著性就足够了。两个问题。RMI CARS的变化幅度是否被认为具有临床意义？第二个问题是，为了能够提交申请，你们是否需要在任何次要终点上显示差异，还是考虑到高度未满足的需求，主要终点的统计显著就足够了？
是的，这是一个重要的问题，因为你知道，我们已经稍微讨论过这些神经学评估工具，它们基于数字评分系统，通常不清楚1分、2分或10分的差异是否重要。在共济失调毛细血管扩张症的情况下，我描述了这种疾病。可怕的儿科疾病。目前没有获批的治疗方法。因此任何具有临床意义的变化对这些患者都很重要。如果你看RMI CARS，它是29分的量表，所以统计显著的变化是1.5分。我们试验的最小统计显著性差异是29分中的1.5分。
我们的试验效力设定为在六个月内显示约2.5分的差异。这大约是基线的10%差异。所以在六个月内这是一个相当显著的变化。如果你看这些数字实际上意味着什么，2.5分的变化是什么。看看评分工具，这可能意味着在六个月内能够自主行走和需要支持行走之间的差异。所以这是一件大事。我的意思是长期来看，你会关注其他事情，比如能维持独立行走多久。你的癌症发病率是否随着时间的推移而降低，寿命是否延长。长期来看，这些是你会关注的事情。
但在试验的短期内，这是我们所希望的。任何在2分左右的变化都将是非常好的。
团队。数据将在2月份公布，我假设。所以之后可能有机会。
我想我们说是第一季度，但你。
知道。我只是微调一下。
如果我说得太具体，投资者关系部门会找我麻烦的。
是的，没问题。然后团队。也许帮助我们理解。数据公布后多久你们能提交申请。
提交NDA，以及。
你们已经做了多少幕后工作？很多模块你们可能已经可以预先编写了。
哦，是的，这是个好问题。很多。而且你知道。我历来是一名药物开发者，所以这是我的强项。我既是首席医疗官也是首席执行官，所以这是我相当擅长的部分。我们在几个方面远远领先。首先要提到的是，这是505途径。因此，关于非临床开发计划，它是简约的，我们使用参比药物进行安全性、药理学和毒理学研究。所以NDA的这部分编写要容易得多，并且已经在进行中。然后从CMC角度来看。
你有机器组件，这更复杂，但从API和药物产品角度来看，它是安瓿中的地塞米松溶液，这是市售的。所以这部分已经在编写中。我们有三个稳定性批次，三个验证批次在进行稳定性研究。所以根据我的经验，CMC通常是限速步骤或接近限速步骤。在我们的案例中，我们在这方面远远领先。所以我们也在编写这个模块。
另一个提高效率的因素是这是罕见病。所以涉及的研究数量，我认为我们不会有ISE，我们会有ISS，已经设计好了，我们正在制定其统计分析计划。我们有主要方案的最终统计分析计划。所以回答你最初的问题，我们什么时候可以提交？我的意思是将在下半年。可能在第三季度和第四季度之间过渡时期。这是因为药物通常需要大约六个月的时间提交，但药物器械组合历来需要大约10个月，因为它们更复杂。
你有器械组件，这增加了很多额外的要素。
这需要时间来编写，非常有帮助。FDA的哪个部门将进行审查？
这是神经学部门，作为药物器械组合进行监管。是神经学部门的DN1分部，DN1办公室会征求器械和生物制品部门的意见。
好的。也很高兴能公开谈论AAT领域。你们公司指出美国约有5,000名患者，也许帮助我们理解你们做了哪些索赔数据库或生物信息学工作来了解这个规模。
有几件事。我们有来自IQVIA的ICD10代码，给出了4600个确诊病例，这些病例被SNOMED代码确认。所以这个数字相当可靠。然后我们还开始与贝勒大学的Bonin博士合作，通过基因数据库进行流行病学逆向工程和统计分析。
统计数据，使用基因数据库。因此查看大型队列中突变的类型和频率。然后你使用这些基因突变频率和人口普查数据来计算应该有多少患者。这个数字得出的结果更像是约5,500至6,000名。所以在这个范围内。因此数据相当一致，美国可能约有5,000名儿童患者，而且可能诊断不足，因为没有获批的治疗方法。随着时间的推移，诊断率应该会提高。
这个器械的成本是多少？那个机器？
机器？是的，它相当便宜。每台机器的制造成本约为25,000美元。所以疗法的商品成本将非常低，约为2%或更低。
制造机器的时间肯定足够。
嗯，我们有供应链。你知道，我们计划得很超前，你知道，我们现在有足够的机器进行临床试验。然后我们一直在购买零件和组装机器，这大约需要九个月的过程，所以你知道，我们已经通过额外的适应症和我们的上市策略以及工作内容制定了所有计划。
显然孤儿药定价各不相同。对吧，Claire？比如42,430,000美元。Vicat在今年早些时候获批。那是基于体重的，但起价是450,000美元。考虑到这种高度未满足的需求，你们与付款人做了哪些工作？在定价方面有多大的灵活性？
你知道，这随着时间的推移而变化，价格似乎在上涨。有一定的灵活性，对于这种罕见的疾病，价格点可能在每年50万至70万美元之间。
公司也将转型为商业公司。帮助我们理解你们做了哪些工作来确定这些患者的位置，需要多大规模的销售团队。向Stacy致敬。你们正在举办商业日网络研讨会。她可能需要帮助我了解。Casey，那个日期是什么时候？你们12月举办的商业日营销活动？是的。哦，有。好的。也许有。
我。我不记得日期了。
是的，我们不知道。
但我不记得。
但我们要向Stacy致敬，因为她在秋季举办了非常好的Orange Day活动。我认为。
我鼓励大家。它在我们的网站上，你可以。如果你时间有限，你可以以更快的速度收听。
是的。但它做得非常好。你实际上可以看到机器如何工作。你也可以听到家庭的证词。
是的，上面有一个患者视频。
绝对令人心碎。看完这个之后，你真的希望投票支持它的积极性。
那绝对值得一看。它让你真正感受到孩子们和家庭所经历的一切。
经历的一切。是的。
人们看的时候很难不哭。
是的，确实。
我现场听的时候都哭了。所以。
这些患者是集中在专科中心还是在哪里？
不，不完全是。他们只是，你知道，我们。根据我们对现有患者的了解以及我们对新病例出现位置的假设，它可能只是遵循人口中心。没有。没有。当患者被诊断出来时，他们通常最终会去卓越中心，但没有获批的药物。所以他们通常会接受全面检查。你知道，他们有问题。标准治疗是物理治疗和职业治疗，以及感染的支持性护理，最终他们会患癌症。他们会接受癌症治疗。
但通常发生的情况是，他们接受全面检查，可能会制定一些计划，但然后被送回家，由当地医生管理。他们可能每年或每两年去一次卓越中心检查，但通常不会在那里进行日常管理。所以我们的商业计划是。与人口中心相关。我们与一家名为Option Care的门诊输液网络签订了合同，他们在美国大约有170-180个站点。
我们最初将在主要人口中心的约50个站点启动。我们估计这应该能让约85%的患者在90分钟车程内到达输液中心。
这是一种可怕的疾病。不仅在儿科，而且当父母发现他们的孩子患有AT时，他们会在谷歌上搜索，然后意识到他们自己患严重癌症的风险也增加了。
没错。我认为这一点没有得到足够的重视。所以那个发生突变的基因，我认为他提到的视频中也提到了。医生说不要谷歌。所以他们当然谷歌了，他们谷歌的第一件事就是发现它有多可怕。但这种发生突变的蛋白质叫做ATM蛋白。它的主要作用之一是感知和触发对双链DNA损伤的反应，触发DNA修复途径。如果它发生突变，你会有更多的双链断裂和更多的氧化损伤。因此，仅携带一个等位基因的成年人患癌症的风险增加约25%。
两个携带突变杂合子的人有25%的几率有一个孩子可能患有AT，其外显率或严重程度可能不同。但有时他们不会发现。你知道，做出诊断需要一段时间，通常在2至5岁之间，有时他们已经有了第二个孩子，然后他们必须给那个孩子做测试，因为那个孩子有25%的几率患有AT。我认识一些人，他们以为第二个孩子健康正常，但后来发现那个孩子会出现症状，因为他们在基因上患有AT。
想象一下，不得不发现这一点，并且发现作为父母自己患癌症的风险也增加了25%。所以我们对你们为这个患者群体所做的工作感到非常兴奋。
并且对第一季度的结果公布感到非常兴奋。非常感谢你参加我们的团队。我鼓励你们很多人去听这个故事和网络研讨会，并与团队交谈。所以让我们为他们热烈鼓掌。
谢谢，Ed。Sam。