Daniel Vitt（首席执行官兼董事）
Jason Tardio（总裁兼首席运营官）
Michael（主持人）
好的，我们开始吧。欢迎大家来到我们在佛罗里达州迈阿密举行的Core ISI健康大会的第三天。很高兴今天邀请到Immunic Therapeutics的管理团队。今天与我们在一起的是首席执行官Daniel Vitt和总裁兼首席运营官Jason Tardio。先生们，欢迎。感谢你们抽出时间参加我们的会议。在进入深入的问答环节之前，希望能让你们对业务进行大致介绍，并谈谈未来六到十二个月我们可能期待的事情。
好的。感谢你们邀请我们参加这个精彩的会议。是的。总的来说，我认为Immunic的目标是改变多发性硬化症（MS）市场，这是一件大事。有多个适应症，对我们来说这是非常激动人心的时刻，因为明年，也就是从现在起一年后，我们应该会有复发型多发性硬化症三期研究的数据。两项大型三期研究结果将公布。此外，我认为今年早些时候，我们公布了进展型多发性硬化症二期研究——CALIBER研究的出色数据。因此，在一个存在巨大未满足医疗需求和巨大市场潜力的领域，以一种新的作用机制迎来了激动人心的时刻。所以现在Immunic正处于非常激动人心的时期。
太好了。那么，从过去对你们的关注来看，你们将这一时期描述为Immunic的一个真正转折点，ENSURE三期试验在复发型多发性硬化症中尚未完全入组，而Caliper主要退行性试验（二期试验）已完成。你们如何定义Vital Flutamas项目（注：可能为Vitoflutamus，下同）目前的地位，以及这个阶段对公司而言意味着什么？
嗯。让我稍微聚焦一下未满足的需求。在所有这些多发性硬化症适应症中，有两件事。一是我们应该做得更好。我们应该有更好的治疗方法，专门旨在减缓残疾进展。这意味着在复发型多发性硬化症中，所谓的PIRA（独立于复发活动的进展），而在进展型多发性硬化症中，我们应该改善或降低残疾恶化的风险，归根结底是一回事。因此，从战略上讲，它们之间确实有着很好的联系。凭借CALIBER数据和我们的研究结果，例如在没有活动性炎症的原发性进展型多发性硬化症（PPMS）患者中，残疾恶化显著减少34%，我认为这是迄今为止任何临床试验中显示的最佳数据。我们对此感到非常兴奋。
是的。所以人们从表面上看Caliper数据时，会看到P值没有统计学意义，但该试验的设计是否有足够的效力来检测具有统计学意义的残疾情况？
不，如果他们要针对这一点进行设计，那应该是三期研究。所以这从来不是目标。但正如你可能已经看到的，我们最近在ACTRIMS会议上报告的数据显示，在60周后，残疾评分较基线的变化已经达到统计学意义，120周后P值低至0.01。还有一个非常令人兴奋的次要终点，即确认的残疾改善。因此，鉴于我们Neur1激活的神经保护作用机制，我们不仅保护患者免受残疾恶化，我们还在该研究中显示出统计学意义的确认残疾改善，这超出了迄今为止所做和所示的范围。举个例子，在原发性进展型多发性硬化症人群中，风险比为2.8。因此，与安慰剂相比，获益改善的可能性高出三倍。
如果你必须选择一个，那么阻止残疾恶化或残疾改善，哪一个是主要驱动力？后者可能不是。
我认为我们应该在这一点上改变看法。过去的药物在这方面没有显示出任何合理的效果。所以这是治疗的一个方面，如果我是患者，这对我来说很重要。是的，没错，没错。
那么，在未来与FDA和EMA的讨论中，如果这些未来的讨论指出24周确认的残疾恶化为进展型多发性硬化症的关键终点，你们如何考虑三期试验设计的要素，以最大限度地展示对该指标的明确效果？
实际上，我认为情况会是这样。监管机构很可能会要求24周确认的残疾恶化。但我认为这是该分子的优势，所以我们对此没有问题。这将是潜在三期研究的主要终点。鉴于我们在CALIBER数据中看到的结果，我认为这只是扩大研究规模的问题。我认为为了统计学上的确认，研究需要稍微大一点。它可能会是一项事件驱动的研究。如果你采用我们看到的大约0.7的风险比，假设进行这样的研究，你最终可能会在这样的研究中纳入800到900名患者。这是我们正在进行的讨论，但这可能是此类研究的一个良好设计。
有道理。退后一步，对那些不太熟悉这个项目的人来说，这是一个更广泛的作用机制（MOA）类型的问题。我的意思是，首先，有明确的可靠数据显示其在神经保护中的潜在作用。为什么没有其他人追求这个靶点？
实际上，找到一种激活剂并不容易。它是一种核受体，你需要找到该分子的激活剂。到目前为止，这更多是一个科学技术问题。这是一个已知已久的靶点，我知道很多公司都在研究它，但Reeder Films calcium（注：可能为Vitoflutamus calcium，下同）是一种强效激活剂。它能激活高达五倍的靶基因转录，这是一个巨大的效应。而且在低浓度下，非常低的有效浓度。所以这是一个非常独特的东西。到目前为止，在多发性硬化症中，我们所做的与其他人所做的主要区别在于这是一种直接的神经保护作用。它在神经元本身中表达。你可以用有毒剂、细胞毒性剂处理神经元培养物，而vitoflamous calcium能有效保护细胞免于死亡。这与其他主要是免疫抑制的方法不同。
明白了。那么，在未来与FDA和EMA的讨论中，如果这些未来的讨论指出24周确认的残疾恶化为进展型多发性硬化症的关键终点，你们如何考虑三期试验设计的要素，以最大限度地展示对该指标的明确效果？
实际上，我认为情况会是这样。监管机构很可能会要求24周确认的残疾恶化。但我认为这是该分子的优势，所以我们对此没有问题。这将是潜在三期研究的主要终点。鉴于我们在CALIBER数据中看到的结果，我认为这只是扩大研究规模的问题。我认为为了统计学上的确认，研究需要稍微大一点。它可能会是一项事件驱动的研究。如果你采用我们看到的大约0.7的风险比，假设进行这样的研究，你最终可能会在这样的研究中纳入800到900名患者。这是我们正在进行的讨论，但这可能是此类研究的一个良好设计。
有道理。退后一步，对那些不太熟悉这个项目的人来说，这是一个更广泛的作用机制（MOA）类型的问题。我的意思是，首先，有明确的可靠数据显示其在神经保护中的潜在作用。为什么没有其他人追求这个靶点？
实际上，找到一种激活剂并不容易。它是一种核受体，你需要找到该分子的激活剂。到目前为止，这更多是一个科学技术问题。这是一个已知已久的靶点，我知道很多公司都在研究它，但Reeder Films calcium（注：可能为Vitoflutamus calcium，下同）是一种强效激活剂。它能激活高达五倍的靶基因转录，这是一个巨大的效应。而且在低浓度下，非常低的有效浓度。所以这是一个非常独特的东西。到目前为止，在多发性硬化症中，我们所做的与其他人所做的主要区别在于这是一种直接的神经保护作用。它在神经元本身中表达。你可以用有毒剂、细胞毒性剂处理神经元培养物，而vitoflamous calcium能有效保护细胞免于死亡。这与其他主要是免疫抑制的方法不同。
明白了。那么，你过去曾说过，在Neur1激活和神经保护方面，仍需要进一步研究。展望未来，在开发的下一阶段，你希望看到哪些方面能真正巩固这部分内容？
实际上，我们需要将这种独特的生物学特性与我们的临床结果联系起来。一切都与神经保护有关。这对患者意味着什么？对患者来说，这意味着延长他或她的独立生活时间。是的。没错，没错。
那么，在未来与FDA和EMA的讨论中，如果这些未来的讨论指出24周确认的残疾恶化为进展型多发性硬化症的关键终点，你们如何考虑三期试验设计的要素，以最大限度地展示对该指标的明确效果？
实际上，我认为情况会是这样。监管机构很可能会要求24周确认的残疾恶化。但我认为这是该分子的优势，所以我们对此没有问题。这将是潜在三期研究的主要终点。鉴于我们在CALIBER数据中看到的结果，我认为这只是扩大研究规模的问题。我认为为了统计学上的确认，研究需要稍微大一点。它可能会是一项事件驱动的研究。如果你采用我们看到的大约0.7的风险比，假设进行这样的研究，你最终可能会在这样的研究中纳入800到900名患者。这是我们正在进行的讨论，但这可能是此类研究的一个良好设计。
有道理。退后一步，对那些不太熟悉这个项目的人来说，这是一个更广泛的作用机制（MOA）类型的问题。我的意思是，首先，有明确的可靠数据显示其在神经保护中的潜在作用。为什么没有其他人追求这个靶点？
实际上，找到一种激活剂并不容易。它是一种核受体，你需要找到该分子的激活剂。到目前为止，这更多是一个科学技术问题。这是一个已知已久的靶点，我知道很多公司都在研究它，但Reeder Films calcium（注：可能为Vitoflutamus calcium，下同）是一种强效激活剂。它能激活高达五倍的靶基因转录，这是一个巨大的效应。而且在低浓度下，非常低的有效浓度。所以这是一个非常独特的东西。到目前为止，在多发性硬化症中，我们所做的与其他人所做的主要区别在于这是一种直接的神经保护作用。它在神经元本身中表达。你可以用有毒剂、细胞毒性剂处理神经元培养物，而vitoflamous calcium能有效保护细胞免于死亡。这与其他主要是免疫抑制的方法不同。
明白了。那么，你过去曾说过，在Neur1激活和神经保护方面，仍需要进一步研究。展望未来，在开发的下一阶段，你希望看到哪些方面能真正巩固这部分内容？
实际上，我们需要将这种独特的生物学特性与我们的临床结果联系起来。一切都与神经保护有关。这对患者意味着什么？对患者来说，这意味着延长他或她的独立生活时间。是的。没错，没错。
那么，在未来与FDA和EMA的讨论中，如果这些未来的讨论指出24周确认的残疾恶化为进展型多发性硬化症的关键终点，你们如何考虑三期试验设计的要素，以最大限度地展示对该指标的明确效果？
实际上，我认为情况会是这样。监管机构很可能会要求24周确认的残疾恶化。但我认为这是该分子的优势，所以我们对此没有问题。这将是潜在三期研究的主要终点。鉴于我们在CALIBER数据中看到的结果，我认为这只是扩大研究规模的问题。我认为为了统计学上的确认，研究需要稍微大一点。它可能会是一项事件驱动的研究。如果你采用我们看到的大约0.7的风险比，假设进行这样的研究，你最终可能会在这样的研究中纳入800到900名患者。这是我们正在进行的讨论，但这可能是此类研究的一个良好设计。
有道理。现在转向疾病的复发缓解部分。随着三期ENSURE项目在竞争激烈的复发缓解型领域公布结果，你认为Vitoflutamus需要显示出怎样的疗效水平才能在安全性和便利性优势之外实现有意义的差异化？
好的，我来回答这个问题。我认为谈论竞争时，首先需要定义竞争格局。如果Vitoflutamus calcium（注：药物名称，下同）在复发型疾病中获得批准，它将在口服疾病修正治疗药物市场 segment竞争。这是一个很大的细分市场。目前它占总处方量的40%，并且随着时间的推移将继续占约35%至40%的处方量。因此，这将是我们最初努力的重点。如果你考虑这个细分市场，我们认为我们将比目前上市的产品具有明显优势。是的。
我们将对复发有很强的抑制作用。这是我们正在进行的试验的主要终点。但正如Daniel在今天的对话中提到的，从疗效角度，我们认为Vitoflutamus相对于其他口服产品真正的差异化之处在于，它能够同时解决与复发相关的恶化或与炎症相关的恶化（这些会导致残疾进展），并且还能影响这种PIRA（独立于复发活动的进展）。而今天所有可用的口服药物在方法上都是抗炎的。因此，我们将具有独特的机制优势。并且鉴于此，我们认为我们对残疾进展的影响将比目前可用的口服产品更显著。
你问了一个关于疗效的具体问题，但我们不能只关注疗效。对吧？因为请记住，多发性硬化症是一种慢性终身疾病。被诊断为多发性硬化症的患者需要终身服用这些药物。因此，安全性和耐受性问题是真实存在的。当临床医生和患者考虑治疗选择时，他们不仅仅关注疗效。他们关注的是相应药物的整体价值主张。我们将比其他口服产品在安全性和耐受性方面具有明显优势。当今所有口服产品的致命弱点是它们存在严重的安全性问题。
它们伴随着严重的感染风险，如进行性多灶性白质脑病、恶性肿瘤风险增加、肝毒性风险增加等。因此，我们认为Vitoflutamus calcium将提供更好的获益风险比，因为我们的标签中不会有这些问题。因此，我们认为我们能够在口服疾病修正治疗药物类别中竞争，并且可以非常有力地竞争。
太好了。显然存在未满足的需求。Jason，当你在外面与执业神经科医生和关键意见领袖交流时，如果ENSURE试验结果积极，他们认为Veto（注：可能指Vitoflutamus）特别适合哪些情况？在哪些情况下他们可能会坚持使用当前的选择？
是的，好的。那么，再次聚焦口服市场。当临床医生选择开处方或患者自己提出想要口服给药产品时，这就是我们希望Vitoflutamus被考虑的地方。并且希望成为首选。显然，对于新诊断的患者，这将是疾病早期的一个很好的选择。患者和临床医生都同等重视安全性和耐受性以及整体疗效。因此，我们认为我们将拥有所有口服产品中最佳的获益风险比。鉴于我们对残疾进展的独特影响，我们认为我们将在该细分市场中胜出。
再次强调，这种双重机制作用。Neur1激活用于神经保护，高选择性抑制DHDH用于抗炎获益。如果患者出现持续的残疾进展并希望留在口服类别中，我们将是合理的转换治疗选择。鉴于我们高度差异化的安全性和耐受性特征。任何因现有产品的安全性或耐受性问题需要转换的患者，我们都将是合理的转换选择。然后，我认为一个未被充分认识的市场细分是，如果获得批准，我们认为我们将占据的患者群体是停用抗CD20疗法的患者。
对吧？请记住，长期广泛的B细胞耗竭会增加严重感染的风险，我们正在看到这一点，对吧？Ocrevus（奥瑞珠单抗）上市已有七八年，B细胞耗竭的持续时间与严重感染风险增加之间存在明确的相关性。根据我们的估计，该类药物每年约有5%的患者因感染需要停药。在较高端，这一比例可能高达10%。当你停用B细胞耗竭产品时，需要两年时间才能恢复这些B细胞。
好的，所以患者发生感染，你停用药物。需要两年时间。在这两年里，你不能给这些患者使用任何具有免疫抑制性质的药物，而目前基本上所有药物都是免疫抑制性的。Vitoflutamus calcium的价值和益处在于它是一种免疫调节剂，而非免疫抑制剂。
鉴于其神经保护益处，鉴于其出色的安全性和耐受性特征，我们所有的市场研究都表明，市场将把因感染而停用CD20的患者转到Vitoflutamus calcium。仅量化这一机会，仅在美国，这就是一个5亿至10亿美元的机会，仅针对这些患者。因此，我们认为这些是我们将赢得的一些明确的患者细分市场。
罗氏最近宣布他们的BTK抑制剂在原发性进展型多发性硬化症中取得成功。我们尚未看到明年的数据，尤其是安全性数据。但对于Veto如何与BTK抑制剂竞争，有什么初步想法吗？
听着，我们认为BTK抑制剂进入市场不会改变我们的价值主张，不会改变我们的机会，也不会改变我们的发展方向。我认为，鉴于我们各自产品与BTK抑制剂的总体特征，显然我们将关注不同的医生群体和不同的患者群体。但我再次回到关于获益风险比的讨论以及我们所知道的。我们还没有看到任何数据，所以很难从数字上讨论BTK抑制剂对疗效的总体影响。我想说的是，我们知道BTK抑制剂不提供直接的神经保护。
我们知道Vitoflutamus calcium通过Neur1激活提供直接的神经保护并防止神经元细胞死亡。因此，我认为这是两者之间潜在的明确差异。再次强调，获益风险比，我们知道BTK抑制剂存在明显的肝毒性信号。我相信所有BTK抑制剂都会有肝毒性的黑框警告，需要持续监测。预计至少在治疗的前六个月，患者需要每周进行血液检查以监测肝脏情况。这对患者来说很麻烦，对医生来说也很麻烦。
尽管如此，请记住，这是一个巨大的市场。这是一个230亿美元的市场，年增长率为2%至4%。它将成为一个300亿美元的市场。因此，有足够的空间让多种产品竞争。我们欢迎创新，欢迎为多发性硬化症患者群体带来新的治疗进展。但我们将坚持我们的战略。我们相信Vitoflutamus calcium的价值主张和获益风险比将使其成为该细分市场中的首选口服药物。
太好了。那么，稍微退后一步。随着ENSURE三期项目持续到2026年，你们如何考虑在未来几年支持各种项目？以及你们最近 filings中概述的现金状况如何？
好的，那么。我们在6月份进行了融资，为公司带来了6500万美元。作为融资的一部分，有一系列A类现金认股权证可能在年底前行使，这将为公司再带来高达6500万美元。但除此之外，正如你可以想象的，我们今天正在与各种不同的合作方进行大量对话，讨论如何为复发型多发性硬化症剩余的临床开发项目提供资金（预计明年第四季度公布顶线数据），以及如何考虑为原发性进展型多发性硬化症三期研究提供资金。我认为可能最重要的是，我们如何开始为商业化准备和商业 launch做准备？
Jason，我想你已经开始回答我的下一个问题了，关于潜在的合作伙伴关系。你们如何考虑合作伙伴关系或其他战略选择在帮助你们平衡ENSURE试验的执行与你们在进展型多发性硬化症中看到的长期机会方面可能发挥的作用？
因此，正如你可以想象的，这个项目有很多兴趣。我们在复发型疾病中有一个三期项目，我们认为该项目风险已降低，并且将提供明确的差异化。我们认为仅这个机会的峰值就超过10亿美元。显然，如果我们在进展型疾病方面继续取得成功，那将有充足的上行空间。我们相信，对于这个分子，每个相应的进展型适应症至少有20亿美元以上的上行空间。因此，鉴于所有这些，你可以想象从合作角度有很多兴趣，我们继续进行这些对话。
问题是，什么时候是建立合作关系的合适时机？我们现在考虑合作吗？也许，我们在明年第四季度三期ENSURE试验结果公布后考虑合作吗？也许，但我们的重点是继续准备自己 launch这种药物。我认为最近市场上的类似案例——TG Therapeutics表明，一家专注的小型生物技术公司可以在这个领域取得商业成功。
我们再次相信，我们各自分子的差异化，加上公司内部的一些机构专业知识和经验，我们可以制定类似的商业计划和执行策略，实现与TG等公司类似的商业成功。
太好了。也许在最后一分半钟。我们暂时离开Veto，谈谈你们的其他项目，能否简要更新一下IMU 856和IMU 381的情况？
很棒的分子。你可能还记得，我们在乳糜泻中显示了概念验证。总结一下，这种作用机制是独特的。IMU 856正在恢复肠壁的正常上皮层。所以基本上是恢复健康的肠道。我们在乳糜泻中通过组织学显示了概念验证。例如，在仅30名患者中，我们以统计学显著的效果保护了这些患者的绒毛结构，并且还显示了功能改善。此外，我们还表明，通过恢复健康的肠道，你还可以恢复这些细胞分泌的GLP1，这是一个有趣的发现。
这可能还将这种作用机制与防止体重增加联系起来。因为我认为实际上乳糜泻患者在某种程度上存在体重问题，这可能与此有关。所以有很多令人兴奋的事情在进行，但目前我认为重点首先是执行多发性硬化症项目。但如果有资金，我们也准备推进该项目的开发。
太好了。不幸的是，我们时间到了，但先生们，感谢你们精彩的讨论。未来一年有很多值得期待的事情，祝你们好运。
谢谢你，Michael。
谢谢你，Mike。