Bassil i. Dahiyat（总裁兼首席执行官、董事）
Dane Leone（高级副总裁、企业战略）
Ted Tenoff（Piper Sandler Companies）
我是Ted Tenoff。我是Piper Sandler的高级生物技术分析师。在开始之前，我需要指出Piper与我们接下来的演讲公司Xencor之间关系的某些披露信息，这些信息位于房间后面和登记处。Xencor是蛋白质工程领域的专家，正在开发丰富的双特异性抗体管线，并与安进、强生、阿斯利康等你们听说过的公司建立了多个合作伙伴关系。今天来自公司的是Xencor的联合创始人、总裁兼首席执行官Bassil Dahiyat，以及执行副总裁、战略主管Dane Leone。
很高兴见到你们二位。
谢谢，Ted。很高兴来到这里。
谢谢，Ted。
所以我想从你们将XMAB抗体开发扩展到自身免疫性疾病领域开始。请给我们介绍一下。或许你可以先描述NCTL1A抗体EXMAB942。给我们介绍一下1期数据，并谈谈正在进行的溃疡性结肠炎2期研究。
好的，我很乐意。那么，你知道，为了说明背景。我们已经将自身免疫性疾病重新纳入我们的临床研究范围。你知道，在2010年代，我们在这方面非常活跃。然后，通过一系列举措，我们将各种资产授权出去，然后停止了其他一些项目。这是因为我们真的想专注于我们认为可以通过XMAB平台创造真正临床差异化的领域。那就是肿瘤学领域，扩展到多特异性抗体，我们在那里有相当活跃的组合。稍后我们会谈到通过TL1A资产重返自身免疫领域的举措。Exam942是第一个，这真的是因为我们意识到存在一个目标空间和机会，我们可以在其中创造差异化的临床资产，然后我们可以自己在临床中执行以建立真正的价值。所以我们总是试图制造能够真正将自己与之前的产品区分开来的分子。942的设计具有非常高的效力和非常长的半衰期，我们认为非常适合靶向TL1A，这是关于用一种非常有效的药物抑制炎症组织中局部化的潜在免疫驱动因子。所以从理念上讲，这一切都是关于我们作为一家临床公司，能够基于这个强大的分子制造平台，执行并推进我们自己的项目，希望有一天能够推向市场，我们可以通过这个平台调整分子的特定特征。所以或许我先从942的1期数据开始。然后Dane，请直接补充。所以xyomab 942是一种我们从头开始构建的抗体，具有非常高的阻断TL1A的效力，TL1A是一种炎症细胞因子。在炎症性肠病（IBD）中，有很多令人兴奋的数据来自第一代抗体，其中一些几乎是学术工具抗体，证明阻断这个靶点可能导致溃疡性结肠炎和克罗恩病的最佳疾病缓解率。所以该领域有很多兴奋点，我们说，好的，既然这种生物学已被证实，让我们制造一种同类最佳的药物，可能是同类最佳。非常高的阻断TL1A的效力。我们的Extend FC结构域已经用于几种上市产品，如Ultomiris，非常成功，它能让我们将分子的半衰期延长三倍。我们以创纪录的时间制造出了这种分子，并将其推进到临床。我们是下一代TL1A的第一个。显然，这个令人兴奋的靶点有很多公司在跟进。我们是第一个报告数据的，我们在今年4月公布了数据。我们在健康志愿者中进行的单剂量和多剂量研究显示，半衰期超过71天，并且在所有剂量水平（从低到高）的单剂量下，靶点TL1A的持续抑制超过16周。正如你对针对这个靶点的预期，它的耐受性非常好。所以这个分子是我们的第一个自身免疫数据集。它只是表明我们有潜力成为同类最佳。我们的整个设计都是为了在诱导早期和维持后期最大化药物暴露，为自己提供最大的疗效潜力。因为来自第一代TL1A的许多新兴数据显示，暴露量更高的患者有更好的缓解率。所以我们想模仿这一点，让所有患者都有这种潜力。所以这为Zenith UC试验奠定了基础，也许Dan，你想谈谈这个试验的设计和基本原理吗？
是的，说得很好。TL1A药物类别不仅在IBD中，而且在IBD之外的其他适应症中都有非常大的商业机会。我们已经看到许多同行开始扩展TL1A的应用范围，就像TNF类别随着时间的推移大幅增长一样。但对于我们在IBD中的执行，上市时间是我们的口头禅，我们知道我们有更好的分子。我们设计了一项非常传统的IIb期研究，这将允许无缝、高效地进入支持注册的研究，并让我们能够尽可能接近那些第一代药物进入市场，我们认为我们在商业市场上有解决方案，使我们在上市时能够很好地转换市场。
更少的给药频率，诱导期更好的结果。一旦我们做到这一点，这不仅会为942，也会为紧随其后的双特异性抗体412带来巨大价值。412将于2026年首次进入人体试验，正如我们所说，它可能成为IBD和许多其他适应症的“杀手级应用”。Basil，你想稍微谈谈412吗？
当然。如果可以的话，在这之前，你认为我们什么时候能从Zenith UC试验中获得数据，下一步的注册步骤是什么？哦，好问题。是的，好问题。所以我们很快就会详细说明这一点。真的是在年底左右，我们已经在第三季度开始给患者给药。我们正在进行全球监管推广，让所有不同的国家和研究中心上线。这是一项大型研究，我们的主要分析目标是约220名患者，在12周时评估溃疡性结肠炎的临床缓解。这意味着我们将在多个国家开展研究，可能有超过150个研究中心。所以我们希望现在就能很好地推进这项推广工作，这样我们就可以明确数据的时间框架和我们将在何时获得何种数据的详细信息，所以这种详细信息很快就会到来，因为你知道，我们才刚刚开始。但我们当然不希望这个试验花费太长时间，所以请继续关注。
嗯，同样重要的是，你们所做的准备工作将延续到注册研究中，而且正如你所说，也将为评估Dane提到的TL1A/IL23双特异性抗体exmab 412奠定基础。为什么要添加IL23，这如何改变药物特性？
是的，这真的是关于将炎症性肠病中已知的两种最佳靶向机制结合到一个分子中。联合疗法正在到来，而且在自身免疫性疾病中总体上发展迅速。IBD将处于前沿，因为似乎单个靶向疗法的获益率达到了一定的上限。对吧。所以将它们结合起来。强生的研究中有早期数据显示，将TNF阻断与IL23结合可能非常有益，并显著提高缓解率和诱导率。我们认为这个假设值得很好的验证。我们认为关键是制造一种可能成为同类最佳的分子。所以我们制造了非常高效力的TL1A阻断剂，比942的效力更高，以及非常高效力的IL23阻断剂。所以我们可以制造一个看起来就像抗体的单分子，但具有与领先的同类最佳IL23抗体和最佳TL1A抗体相当的抑制效力，但它能在一个简单的抗体样分子中同时实现两者，我们可以以非常高的浓度制造和配制。我们在其上添加了延长半衰期的结构域。1期试验应该在明年开始。我们认为1期数据将证明延长的半衰期和出色的生物标志物阻断，这将真正表明这种新分子可以为IBD提供双重阻断的前景。我们不确定如何扩展 beyond that。而942作为一种药物，可以更快地进入IBD，也可能扩展到其他适应症。我们认为这两个分子是很好的互补。
是的，这可能是双特异性抗体的理想应用，而且我们看到很多地方都在进行开发，但这非常有意义。现在，我们都看到了George Shett教授在埃尔兰根-纽伦堡大学的开创性工作，使用CD19 CAR-T细胞耗竭B细胞来重置严重自身免疫性疾病的免疫系统。Xencor将你们的CD20/CD3双特异性抗体telmotamab重新用于类风湿关节炎的2期研究。虽然不完全相同，但肯定借鉴了很多相同的原理。告诉我们Plomodamab在自身免疫性疾病中的潜力。
显然，这是一个你们有很多经验的药物。我们应该从这些数据中期待什么？
是的，我们在肿瘤学方面有很多经验。超过150名患者接受了治疗。它在晚期淋巴瘤中非常有效。半衰期约为2-3周。我们有一种皮下给药和配方，耐受性相当好。所以它具备了所有你可能希望在自身免疫性疾病中成为非常有效的B细胞耗竭剂的特性。我们选择类风湿关节炎（RA）作为主要适应症，因为CD20在B细胞的一个较小亚群中表达较窄。而且我们知道RA对安全性有很高的标准。所以你不希望有那种最大程度的免疫抑制。理论上，你不希望长时间的最大程度免疫抑制，这可能导致严重感染的风险。所以这就是为什么在RA中选择CD20而不是更广泛的CD19的基本原理。不过，对于所有这些B细胞耗竭疗法和自身免疫性疾病，真正的关键是你能否实现风湿病学友好的给药和治疗模式——需要多日住院，甚至单日住院，需要管理显著的细胞因子释放综合征（CRS），这在商业上是行不通的。对吧。我认为细胞疗法在这方面会有很多挑战。所以我们的目标是利用我们在肿瘤学中建立的知识库，一种已经相当可控的细胞因子释放综合征（所有这些护理措施的驱动因素），并提出一种能够将其充分降低的给药方案。我们认为这是可能的。我们设计了我们的1B/2期试验，围绕我们已经知道的进行一些剂量优化。在我们前进之前，我们认为我们的设计是为了测试这个假设，看看我们是否能提出一个不良事件（AE）特征和给药方案，使其能够实现这一点。这真的是当障碍被消除的时候，对吧？
是的，非常非常令人兴奋。再次，很好地重新利用了一个知名项目。现在你们也在开发XMAB657，这有点类似于Shett博士实验室的传统方法，是一种CD19/CD3双特异性抗体。那么，你认为这两种药物特性有什么不同？
是的，首先它靶向CD19，所以范围更广。这可能意味着在未满足需求更高、疾病更严重的适应症中。而且实际上，就在昨天，我们的研究启动了。所以这是我们今年的关键里程碑之一。我们完成了最后一个里程碑，我们为XMAB657（我们的CD19/CD3）启动了研究。所以第一个适应症是肌炎，炎症性肌炎。我们设想随着1期试验的进行，我们会增加其他适应症，我们会有一个篮子试验。但首先，我们将在肌炎中进行剂量递增。我们真的为自身免疫性疾病定制了这种药物。我们将效力调整为中到高。我们在其上添加了我们的长半衰期FC结构域，因为管理给药特征和CRS的关键之一是稳定的药物水平，对吧？你想温和地诱导患者，让免疫系统逐渐适应CD3的存在，然后能够在下一次给药时再次提高剂量。如果药物的半衰期更长，意味着你不必频繁给药，也不必在风险CRS中急剧增加剂量。我们的目标是在细胞疗法方面具有类似的深度B细胞耗竭持续时间。在猴子中，单剂量我们观察到，我记得公开数据是42天，淋巴结和B细胞几乎完全耗竭，这模拟了人类的组织 compartment。所以这项首次人体试验我们将进行剂量递增，我们会学到很多。但我们的目标是获得风湿病学适用的方案，我们将在年底左右提供更多关于这两个项目的数据时间的详细信息。
太好了。非常令人兴奋。自身免疫性疾病领域有很多进展。我现在暂停一下，看看在我转向肿瘤学之前观众有没有什么问题。你们最近公布了我认为非常令人鼓舞的XMAB819在肾癌中的数据。或许你可以描述一下这种双特异性抗体，因为它有一些独特的属性。并给我们介绍一下你们公布的数据。
是的，或许我会谈谈分子的设计。Dean，如果你想谈谈我们数据的关键点。所以XAB819是一种靶向EMPP3的双特异性抗体，在T细胞侧结合CD3。EMPP3是一种在肾细胞癌中高度表达的抗原。特别是透明细胞肾细胞癌，几乎均匀表达。所有患者都有高表达。在非小细胞肺癌和结直肠癌等疾病中，它的表达率也相当高，约20-30%，可能更高一点。我们设计了一种8.1xmab格式的分子，极大地促进高表达EMPP3阳性细胞（如肿瘤细胞）的结合和杀伤。并避免杀伤那些有一些empp3但水平低得多的细胞。所以我们通过使其具有低亲和力但高协同亲和力来实现这一点。所以你需要大量的靶点才能使其发挥作用。对吧。而对于低表达的健康组织，我们希望避免靶点毒性。对吧。目标是获得一种能够通过适当的启动和逐步递增方案管理早期急性毒性（CRS）的特征。然后，你有望在毒性方面没问题。你可以想象从单药治疗转向联合治疗等。所以这就是设计。据我们所知，只有另一家公司在靶向这个靶点。大型制药公司有一个比我们落后约18个月的项目。所以我们认为我们在肾细胞癌（RCC）领域处于非常有利的位置，这是一个渴望新作用机制的领域。所以这就是设计，也是我们在10月的Triple会议上发布数据的背景。
是的，我们认为这个项目有望在2026年达到推荐的II期剂量（RP3D）并公布数据。我们在10月的Triple会议上公布的数据在我们看来，并且我认为在临床研究者和希望投资者的心目中，证实了XMAB819在透明细胞肾细胞癌中的单药治疗潜力。这也是一个起点，因为我们将在2026年扩展到结直肠癌和肺癌。但关键数据是在约20名可评估患者的目标剂量范围内。我们达到了25%的总缓解率。这些患者接受了极其多线的治疗。超过三分之一的患者接受了5线以上的治疗。中位既往治疗线数为4线，这使这成为我们在透明细胞肾细胞癌中见过的单药治疗中接受过最多线治疗的患者群体。此外，我们在接受HIF2α抑制剂belzutifan（武器库中的最新药物）进展的患者中也观察到了深度临床缓解。这真的让临床界感到兴奋。这也是为什么我们的网络广播中有一位研究者来加速这个项目。真的想看看它作为后期单药治疗的潜力，开始考虑早期线治疗，也许作为实验队列在TKI之前，开始研究其他肿瘤类型。如我所说，2026年将是这个项目非常令人兴奋的一年，我们将继续公布更多数据。
我真的感受到你们对初始数据集的兴奋，以及现在加速投资的能力。我认为这非常有意义。现在你们也在开发Exnab 5，另一种2+1格式的双特异性抗体，靶向Claudin 6，后者在妇科肿瘤、卵巢癌和生殖细胞肿瘤中更为人熟知。告诉我们这个项目是关于什么的，以及我们什么时候能获得数据来决定这是否是另一个值得投资的项目。
所以这个分子的设计与XIB819非常相似。完全相同的理念，采用2+1格式。当然，所有部分都略有调整，每个靶点都是不同的。我们取得了非常快速的进展。我们借鉴了之前项目的经验。我认为分子设计对此有帮助。但在18个月内，我们已经达到了有效剂量，我们在10月从我们最高的已完成队列中透露了一些数据，我们展示了一张幻灯片，在卵巢癌和生殖细胞肿瘤中9名患者中有3名缓解。我们继续递增剂量并招募了很多患者。那里的目标是获得具有这种CD3特征的药物，并看看它与妇科肿瘤中新兴的抗体偶联药物（ADC）浪潮相比如何，以及你知道的不断发展的标准治疗。我们认为，在我们进行真正的优化工作之前，对疗效的这种早期观察，我们预计明年能够进行优化，你知道我们可能处于非常有利的位置，可以明确药物的潜力以及我们明年如何将其推进到后期研究中。事实上，我们预计明年将确定进入3期的剂量，然后我们只需要看看这将走向何方，因为我认为关于541还有很多需要了解的，但早期数据非常令人鼓舞。
你们在整个Xencor的历史中，在合作方面非常成功。我将快速提到两个合作，但也想问问你们未来合作的意义。其中一个显然是安进，他们正在进行Zeviridamag治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的非常重要的3期试验。你认为我们什么时候能获得数据？你们的常规经济学是什么？
嗯，我们不知道什么时候，因为他们还没有公开宣布任何信息。但我们从临床界了解到，因为我们通过819的工作认识很多泌尿生殖系统肿瘤学家，试验入组非常好。我认为这是他们在紫杉烷后一线治疗环境中的第一个3期试验。他们刚刚在更早的治疗线启动了一项新的3期试验。对吧。所以他们正在非常积极地推进。至于数据何时公布，他们大约一年前开始，进展顺利，希望不会太久，但我们有中个位数到高个位数的特许权使用费，以及2.25亿美元的里程碑付款。而且你知道，他们一直是很好的合作伙伴。我们从他们那里学到了很多，我们对他们的进展感到非常兴奋。太好了。
太好了。还有你们与强生在两个不同的双特异性抗体上合作，一个我认为靶向PSMA，另一个靶向CD20，不过不是靶向CD3，而是靶向CD28作为T细胞接合因子。这些项目怎么样？然后我想，当你看管线时，有很多项目需要自己承担，未来哪些领域的合作可能有意义？
是的，或许我先谈谈与 Janssen的合作项目。然后Dan，你想谈谈我们如何看待这些项目在未来合作中的进展。我们为他们设计了两种基于我们CD28平台的分子。我们平台的整个差异化之处在于，我们认为，与其他公司之前尝试制造针对CD28的双特异性抗体相比，我们需要更温和地靶向CD28。你知道，从一些公司公布的数据来看。我们的效力比已发表的其他分子在CD28方面低约20倍。然后我们调整另一侧以适应你可能看到的任何特定抗原密度等。我们与Janssen合作的关键是他们将其与CD3双特异性抗体联合使用，以在T细胞侧获得潜在的协同作用。非常重要的是，在CD3侧，他们不靶向与CD28侧相同的抗原。因此，通过这种正交结合，理论上只有双阳性细胞才会被T细胞攻击。我们有很多临床前数据支持这一点。所以这种“与门”结构我们希望能提供所需的耐受性，以真正达到有效剂量。所以我们对这种合作结构感到非常兴奋。我们自己的XMAB808项目，我们的B7H3/CD28，已准备好与其他药物联合使用。我们期待Janssen启动这个项目。所以这真的非常好。然后你知道，关于未来合作，正如Dane所说，我从不预测合作，因为认为生物技术公司可以控制合作的人是不对的。然而，我们过去有很多成功的合作，当然。
是的。我的意思是，Xencor有着丰富而有效的合作历史。我的意思是，这一直是公司的基石，并且将继续是公司的基石，为我们的利益相关者创造了很多价值。当我们考虑去年9月的管线时，我们列出了我们认为最适合临床开发的资产，并且可以想象公司在肿瘤学、TL1A和B细胞耗竭剂这三个垂直领域中推进到商业化。因为归根结底，我们想成为一家商业化公司。
正如你所指出的，推进每个垂直领域都需要大量资金。对我们来说，关键是我们资金充足。我们可以在每个项目、每个垂直领域中获得一些数据，然后找出如何为所有利益相关者最大化价值。我认为我们已准备好做到这一点。我们在2025年期间建立了临床开发和临床运营团队。Xencor团队加班加点，做得非常出色。为了做到这一点，我们在自身免疫性疾病领域启动了多项非常复杂的研究，这些研究将在2026年及以后公布数据，我们的资金足够用到2028年。
我们可以获得这些数据，然后说，好吧，我们想自己推进这个项目吗？在别人手中会更好吗？我们出售整个资产吗？我们授权资产吗？我们将根据投资回报率做出合理的决定。我对我们所做的工作以及未来12个月临床拐点的走向感到非常满意。
太好了。公司正处于非常令人兴奋的时期。Bats和Dean，谢谢你们今天的参与。
谢谢，Ted。非常感谢。很荣幸。
谢谢大家。