Eric Risen（首席执行官）
Jordan（主持人）
在本次会议最后一天的开场炉边谈话中，我们邀请到了来自Macrogenics的Eric。非常感谢您在迈阿密参加我们的活动，很高兴您能来。
是的，感谢邀请。很高兴来到这里。
好的，让我们从PD1CTLA4双特异性抗体开始。显然，我们有很多项目要讨论，但我想确保我们花几分钟时间谈谈这个。我们最近听说你们终止了Lorikeet在前列腺癌中的研究，决定在卵巢癌和透明细胞妇科癌症中寻求机会。那么，您能给我们更多关于这个决定的背景细节，以及在前列腺癌中看到了哪些不符合成功标准的情况吗？
好的。Laura Jerlamab（可能为口误，应为lorgerlumab）是我们的PD1 CTLA4双特异性分子。我们进行了一项名为Lorikeet的随机II期研究。当我们基于10月份的数据截止日期查看中期结果时，我们主要通过影像学无进展生存期评估后认为，我们无法达到与多西他赛对照组相比的差异化阈值。这确实是该决定的驱动因素。显然，我们在ADC、T细胞衔接器等领域拥有广泛的、极具创新性和前景的项目组合。在评估我们希望将资源投向何处并集中投资时，我们决定真正退出前列腺癌领域。
该方案实际上是lorgerlumab联合全身性多西他赛和泼尼松。显然，这是一个相当复杂的方案，患者群体也极具挑战性。我们正在继续评估我们的Lynette研究，该研究正在探索lorgerlumab在多种妇科适应症中的应用，包括铂耐药性卵巢癌（浆液性卵巢癌），以及一个单独的队列研究透明细胞妇科肿瘤。因此，这仍然是该分子的一个活跃研究领域。
现在，当我们考虑这种双特异性抗体的作用机制时，部分观点一直是双阳性T细胞将是疗效的独特驱动因素，其效果超出了您可能看到的单克隆抗体组合的效果。那么，您能谈谈这些适应症的生物学特性吗？前列腺癌或妇科癌症中双阳性细胞的比例与前列腺癌相比如何？
是的。您说得对。我们对这个分子感兴趣的基础确实是基于早期I期经验，我们在其中观察了单药治疗在多种肿瘤中的效果。实际上，卵巢癌也在该人群中有所体现。我们在卵巢癌、前列腺癌和其他适应症中都有一些早期的活性案例。该分子的设计是四价结构。因此，有两个PD1结合位点，两个CTLA4结合位点。这实际上与阿斯利康采用的方法不同，他们采用的是1:1的配置。我们认为，并且我们实际上已经做了一些比较数据的临床前研究，我们发现这种2:2的格式确实能让双阳性细胞获得更好的疗效。
这实际上在早期I期数据中得到了体现。前列腺癌历史上是一种免疫学惰性更强的适应症。我们观察到非常显著的单药活性，确认的客观缓解率（ORR）为26%。如果查看该情况下PD1药物的历史基准，活性通常只有个位数。同样值得注意的是，我们能够让患者长期暴露于我们的双特异性分子。当您再次查看IPI nevo组合时，IPI方案通常只给药两到三个周期，然后他们真的不得不停药。即使短期暴露于IPI，他们也观察到了严重的事件，包括四级、五级结肠炎和肺炎。
在我们的I期经验中，在超过150名患者中，我们只观察到一到两例三级结肠炎。因此，这实际上也是基于分子的设计，我们可以将效果定位到这些双阳性T细胞。卵巢癌也是一种在传统PD1治疗方面存在一些挑战的适应症，传统PD1治疗的报告缓解率也只有个位数。但我们也看到，基于IPI nevo组合在该情况下的一些早期数据，甚至其他将PD1阻断剂和CTLA4抑制剂联合使用的分子，他们确实观察到ORR的显著改善，但也存在安全性增强的挑战。
我们的希望是，我们能够再次找到平衡点，提供有意义的疗效，避免安全性问题，并可能带来更好的持久性。而在卵巢癌中，尤其是这些后线治疗情况下，持久性相当差。即使有了所有这些新兴的卵巢癌ADC药物，并且有许多针对不同靶点的药物，其中一个常见的局限性是这些反应的持久性。
是的，很合理。您提到了阿斯利康的PD1CTLA4双特异性竞争产品，显然其结构略有不同。但他们一直在积极推进这些项目，主要针对IO有良好反应或已经成为这些适应症核心治疗理念的肿瘤类型。您能稍微谈谈，我认为您也提到了这一点，但您能谈谈你们两种分子之间的差异，是什么促使你们选择这些可能处于IO传统有效范围边缘的适应症吗？
我们并不是不愿意考虑这些免疫学敏感的适应症。这显然也是我们可能具有效用的领域。这些领域可能需要更大规模的研究，特别是如果您要与现有药物进行头对头研究的话。因此，当我们考虑该分子更广泛的 franchise战略时，这可能是我们的发展方向。我们在其中一些适应症中也有经验案例。即使在I期研究中，我们也有一些黑色素瘤患者。这些患者主要是 checkpoint经治患者。我们实际上与MD安德森的一个团队在宫颈癌方面做了一些IST工作。
因此，我认为我们对该分子的效用有更广泛的认识。并且我认为我们对这些更难治的人群以及通常更敏感的人群都感到鼓舞。卵巢癌历史上也是一个成功案例非常有限的适应症。但默克最近报告称，在联合贝伐珠单抗（或不联合）和化疗的方案中，他们实际上观察到了一些令人鼓舞的活性。
让我们继续这个话题。在布拉格，您提到了在该适应症中与ADC联合使用的潜力。您提到了现有ADC在该领域的一些不足。您能谈谈一个相当活跃的IO分子与有自身安全性限制的ADC联合使用的安全标准吗？在这方面，您可能需要担心哪些重叠问题？
我的意思是，我们希望这些毒性在血液毒性方面不一定重叠，血液毒性主要与ADC相关。显然，有不同类别的载荷。Topo 1抑制剂的关注度越来越高，通常耐受性非常好。我们有自己的ADC组合，我相信我们会谈到这个。这些ADC也具有非常好的安全性和耐受性。这取决于我们采用的药物连接子系统，该系统是我们从CineFX授权获得的。
好吧，在简要介绍正在进行的研究之后，让我们转向那些ADC。您能给我们介绍一下该研究的时间线以及您内部的标准吗？
Lynette研究的标准吗？是的。我们最近启动了这项研究，目前进展顺利。该研究的设计是两阶段分配研究。第一阶段将观察20名患者，需要达到一定的活性阈值。然后我们将再增加20名患者，还有一个单独的队列，专门针对透明细胞妇科适应症。该适应症在亚洲通常更为普遍，患病率可能高出两到三倍。因此，我们还纳入了一些国际研究中心，包括韩国的一些中心。因此，这项研究进展顺利，我们对其方向感到鼓舞，我们可能会在明年年中提供更新。
明年年中，太好了。现在让我们谈谈您提到的ADC管线。在我们的兴趣方面，领先的似乎是B7H3。您在这个靶点上已经研究了很长时间，现在这是一个竞争激烈的领域。那么，您能给我们介绍一下你们项目的发展历程，以及相对于该领域的竞争对手，你们的定位吗？
好的，我们确实有一个早期资产叫做Voromidamab Durachomycin，它使用基于非常强效的DNA烷化剂durachomycin的载荷。在达到治疗窗口方面存在一些挑战，安全性特征也有问题。因此，我们真正转向了Synfix平台，该平台越来越被认为是最佳解决方案，许多其他合作伙伴已经开始利用并授权该平台。我们是该平台的早期采用者，实际上获得了多达七个不同项目的广泛使用权，现在我们已经开始推进其中三个项目。
两个已进入临床，B7H3 ADC是进展最快的。是的，这是一个竞争激烈的环境，但我们认为我们有一个非常好的抗体。我们再次进行了一些比较测试。即使与第一三共的特异性相比，我们的抗体内化速度非常快且高效。我们有一个非常好的连接子。这实际上是一种位点特异性缀合方法，与天然聚糖结合，使您能够获得更均一的DAR4结构。通过与天然聚糖结合，我们还使Fc结构域失活，这也可能有助于减少其他TOPO1抑制剂显示的ILD和肺炎等一些安全性问题。
一些已发表的基于Synfix的分子数据表明，这种毒性不存在。其理念是，Fcγ受体结合剂使这些肺泡巨噬细胞非特异性摄取，这实际上是一些毒性的驱动因素。因此，连接子非常好。我们还有一个非常好的载荷，并非所有的topo1抑制剂都相同。这是基于exotechin的，已显示出比dirixatechin和其他直接satik衍生物（可能为口误，应为类似衍生物）高2到5倍的效力，更好的旁观者杀伤效应，以及更不易产生多药耐药性和外排泵逃逸机制。
因此，我们认为在抗体、连接子、载荷方面这是一个很棒的系统。最后一点是，我们如何制定差异化的开发策略？竞争确实很激烈。在一些适应症上已经有很多趋同，小细胞肺癌可能是最受欢迎的，有许多正在进行的注册研究。但鉴于该靶点的广泛表达谱，我们认为有很多机会可以关注其他相邻领域。有很多空白地带，我们现在已经在两种不同的实体瘤中启动了两个扩展队列。这些正在入组，明年我们将有关于该项目的更多更新。
显然，voberduo项目非常专注于前列腺癌，但您提到这里有很多可探索的地方，很多空白地带。您能给我们介绍一些适应症选择吗？
因此，我们尚未披露这些适应症是什么，部分原因是我们所处的竞争环境。因此，我们正在非常积极地推进。
但您正在寻找其他人没有进行大型注册试验的领域。
是的。我的意思是，这有点像“金发姑娘”适应症，有一定程度的验证，但又不是那么受欢迎，以至于已有多个团队进入注册研究阶段，超越单药治疗开发路径。显然，这个分子的另一个令人兴奋的地方是，考虑到TOPO1抑制剂往往比其他类型的载荷如Mitanzines（可能为特定载荷名称）更具耐受性，因此可以考虑联合用药。
是的，您这么说很有趣。我觉得ADC的联合用药历史上一直非常具有挑战性，直到最近才开始成为讨论的前沿。您能谈谈一些具有吸引力的联合用药药物及其安全性特征吗？您可能需要担心哪些重叠问题？
几个月前我参加了ESMO会议，联合用药的兴奋是一个非常热门的主题。它确实涵盖了许多不同类别的分子，包括检查点分子，既有一些已获批的检查点，也有新兴类别的检查点分子。显然，我们的管线中也有自己的双特异性检查点分子。一些团队甚至在探索与全身性化疗联合使用，以及其他可能具有协同作用的化疗方案。PARP抑制剂和DDR药物的联合使用也显示出一些协同生物学效应。因此，我认为有很大的空间。
实际上，我们管线中具备一些能力的另一个新兴领域是与T细胞衔接器的联合使用。我认为已经有三个B7H3 ADC团队正在考虑联合用药，例如与基于DLL3的双特异性分子、DLL3×CD3构建体联合。因此，那里有很多机会，我们渴望在推进项目时利用这些机会，显然首先要巩固单药治疗的信号，然后可能从中扩展。
好的，在看到单药数据之前，我不会催促您进行联合用药。也许我们应该转向您提到的第二个ADC项目，Adam9，这是另一个您已经研究了一段时间的靶点，现在有了基于Synfix平台的新分子。那么，您能给我们介绍一下Adam9的研究历史以及这个靶点让您兴奋的原因吗？
好的。这里同样是一个首创新药分子。我们希望026可能是同类最佳的方法。这是一种首创新药方法。我们从这个分子和作为ADC靶点的方法中学到了很多。我们有一个早期的第一代分子，使用基于metanzenoid的载荷，与眼部毒性相关。这是一种基于类别的毒性，实际上是非常可预测的。我们在早期的CINAHL（可能为数据库名称）模型中就看到了这一点。我们希望我们可以通过一些支持性护理措施和替代给药方式（包括分次给药）在临床中管理这种毒性。
最终，我们没有达到我们真正想要的剂量，剂量限制性毒性是这些眼部毒性中的一些。是载荷相关的吗？是的，与载荷相关。我们现在开发了这种第二代分子，称为O2.8。再次完成了GLP毒理学研究。没有观察到任何眼部毒性。现在正在进行剂量递增。我们对这个靶点的特征感到非常兴奋。再次强调，分子的设计、载荷，我们认为也非常适合我们可能探索的一系列适应症。这些将包括一些胃肠道相关癌症，历史上与细胞周期依赖性载荷（如Mitanzines）相比，topo1作为载荷对这些癌症更有效。
这个分子正在推进。我们现在还看到，其他一些公司也认识到了这个分子和靶点双重性的潜力。Bio最近宣布他们将启动一个ADC的I期研究，还有其他一些团队宣布他们有临床前研究。因此，我们正在快速推进，并对这个项目的前景感到兴奋。
太好了。您谈到了一些您感兴趣的适应症，包括胃肠道。但我从临床试验中看到，你们也在非小细胞肺癌、胆管癌中进行研究。您能谈谈你们如何进行患者选择，以及是什么让这些适应症特别有趣吗？
我的意思是，这在很大程度上是由一些早期临床前工作指导的。包括CDX和PDX动物模型。还查看了免疫组化实验资料和文献。在某些情况下，Adam9的过表达与疾病严重程度和预后相关。我们和其他人都观察到的一点是，在许多胃肠道癌症中，包括结直肠癌、胰腺癌、胃癌，Adam9的表达模式非常高且均匀。在某些方面，这实际上比这些适应症中正在探索的其他一些热门靶点更优。例如Claudin 18.2，其表达模式不太均匀，而且Adam9在肿瘤与正常组织中的表达似乎更受限制。因此，我们认为这是一个很好的靶点。我们正在积极推进，显然随着临床数据的成熟，我们将提供更新。
太好了。您提到了你们ADC项目中的第三个，针对一个未公开的靶点，我不会要求您说出名字，但您能告诉我们一些关于你们如何进行靶点选择，以及你们在寻找什么样的靶点吗？这样当你们宣布时，我们不会完全措手不及。
这是一个在文献中有一些数据报道的靶点，其效用过去已经被探索过。我们认为，作为一种基于topo1载荷的首创新药分子，我们可能处于有利地位，我们不知道其他团队有活跃的研究，这就是我们目前不披露它的原因，它在多种实体瘤中表达。我们计划明年将其推进到IND阶段。
太好了。那么，关于我们刚才讨论的这四个分子，您能给我们介绍一下未来一年到一年半的数据读出节奏吗？
因此，进入明年，我们将提供更明确的披露时间指导，因为我们现在刚刚开始加速，并且还需要确保我们要披露的数据在外部是相关的，并且能够指导项目的下一步投资决策。请继续关注。我们承诺会提供更新的一个项目是Lynette项目，应该在明年年中。然后，随着我们进入明年初，预计会有更详细的指导。
你们已经在进行第一个ADC的剂量递增，并且已经进入扩展阶段，第二个ADC也在进行剂量递增。
第一个已经进入扩展阶段，第二个正在进行剂量递增，第三个正在进行IND准备研究。
但至少对于前两个，我们可以假设明年可能开始看到临床数据。
这正是我们希望提供的。没错。
太好了。在最后几秒钟，这些。
显然，我们正在进行的是开放标签研究，所以我们知道数据。显然，这并不排除我们也与潜在合作伙伴探索数据。但我认为从投资者披露的角度来看，我们希望在提供数据之前获得一个有价值的数据集。
我们都很欣赏这一点。在最后几秒钟，我们能谈谈现金余额、资金可支撑时间以及我们能看到多少数据吗？
第三季度的现金余额为1.46亿美元。这还不包括我们随后通过与Gilead的第三个合作分子触发的一些资金，带来了2500万美元，以及赛诺菲就Tzild资产在1型糖尿病方面的持续进展在第四季度确认的额外5000万美元。因此，有了这些额外的里程碑付款，我们现在实际上已经将现金可支撑时间延长到了2027年底，可以支持大量数据产出。因此，我们认为我们处于非常有利的地位，有充足的现金资源来执行计划并实现这些数据拐点。
太好了。非常感谢您，Eric。非常感谢您的参与。
谢谢，Jonathan（可能为口误，应为Jordan），谢谢。