Mike Cloonan（总裁兼首席执行官）
Elena Ridloff（首席财务官兼企业发展负责人）
Charlotte McKee
Jeff Beacham
欢迎来到花旗全球医疗健康大会的第三天。我叫Jeff Beacham，是这里的高级生物制药分析师。今天我们邀请到了Cyana公司的代表来到台上。我们请到了首席执行官Mike，还有首席财务官Elena，以及Charlotte McKee。是的。欢迎各位。Mike，或许我们可以先请您用两分钟时间做一个简要介绍。我知道你们所在的领域，但我想对于网络直播前的一些观众来说，可能需要一些背景信息。
好的，很乐意，Jeff。首先，感谢你们的邀请。很高兴见到你。也感谢花旗今天邀请我们。Siona公司专注于囊性纤维化（CF）的治疗，我们正以一种不同的方式攻克囊性纤维化。我们针对的是一个名为NBD1的差异化靶点。这并非一个新靶点，它已被广泛研究，但长期以来被认为是“不可成药”靶点。因此，我们采用了这种极具差异化的方法，我们的愿景是通过以NBD1为核心的策略，改变囊性纤维化的标准治疗方案。我相信我们稍后会深入探讨，我们最近启动了IIa期概念验证研究，使用我们的一种NBD1稳定剂Scion 719，将其添加到标准治疗药物Trikafta之上，通过概念验证研究来证明NBD1在作用机制上与Trikafta的成分不同，并且我们能够通过汗液氯化物检测来改善CFTR功能。
这对我们的临床研究来说是非常重要的第一步。NBD1将首次在CF患者中进行测试，我们预计在2026年年中获得数据。这是719作为附加疗法的一条研发路径。然后是我们的第二种NBD1稳定剂Scion 451，它是我们双重联合策略的核心，我们将451与另外两种互补机制相结合，以测试我们双重联合疗法的安全性、耐受性和药代动力学特征。最终目标是选择最佳的双重联合疗法进行推进。这种双重联合策略是我们优先考虑的方法。
我们认为这最终将为患者提供最佳的治疗方案。我们有潜力仅通过两种化合物就在标准治疗的基础上增加有意义的临床获益。许多人都知道，如今的标准治疗是三联疗法，即三种不同的矫正剂联合使用。因此，我们的双重联合疗法有机会带来非常独特的突破。我们也将在2026年年中获得该数据。因此，未来对我们来说是非常重要的时期。是的，我们的战略正在逐步实施，明年年中将会有一些数据公布，我们目前的定位非常良好。我们在今年2月进行了首次公开募股（IPO），筹集了2.19亿美元，吸引了一些优秀的新投资者，这使我们的资金能够支撑到2028年。
因此，除了明年的这些关键催化剂外，我们还有足够的财务灵活性来执行我们的战略。我们拥有一支优秀的团队。今天Elena和Charlotte也和我一起出席，但在波士顿总部我们还有一支很棒的团队。非常高兴能分享更多关于我们公司的故事。
好的，在我们开始讨论产品线、作用机制以及CF患者群体之前，让我们先谈谈技术平台，也就是研发平台。请您谈谈Siona公司认为自己在哪些方面做得独特，MBD1的专注点有何独特之处，以及这种发现引擎如何能够为产品线补充大量资产。
好的。如果您了解我们的战略，就会知道NBD1是我们的起点，我们可以进一步探讨产品线的其他部分以及研究策略。但或许我们应该先回顾一下历史，这很重要。因为如果您了解NBD1并非新靶点，且长期以来被认为是CFTR矫正领域的“圣杯”靶点，尽管它已被广泛研究，其他公司也对其进行过探索。但它被贴上“不可成药”标签的原因是其结合口袋非常浅，成药难度极大。
我们Siona公司如今能够在临床阶段拥有多个化合物，并且产品线中还有更多处于早期阶段的资产，这与我们的历史密不可分。我们于2019年从赛诺菲（Sanofi）分拆出来，但我们项目背后的科学研究可以追溯到健赞（Genzyme）时期。15年前，这些项目及其背后的科学研究就已启动。如果没有健赞时期的研究基础，以及后来赛诺菲的持续投入，我们今天不可能取得这样的进展。我们经常被问到，为什么Siona能够破解NBD1的成药难题，而其他公司却未能做到。同样，如果没有Siona成立之前的这些努力，我们今天不可能站在这里。
我们认为，这体现了从大型制药公司起步，再转型为专注于特定领域的小型生物技术公司的优势。作为一家专注于CF治疗的小型生物技术公司，我们能够将资源集中在这一领域。
关于您提到的研发引擎，NBD1是我们的核心差异化优势，但在我们的产品线中，我们还拥有互补的作用机制，其中一些是从艾伯维（AbbVie）授权引进的，另一些是我们内部研发的，这为我们提供了机会。我们实际上拥有一系列CF治疗候选药物，能够以各种组合方式使用。我们的最终目标是提高疗效标准。我们希望通过组合疗法来提高疗效标准，为患者创造新的、有吸引力的治疗选择。
我们认为，目前CF治疗市场规模达120亿美元，并且正以增长至150亿美元的态势发展。我们相信，为患者创造更多不同的治疗选择将非常有益，这显然也是一个巨大的商业机会。
你们的首批方法之一是在标准治疗的基础上进行附加治疗。那么，请谈谈你们认为目前未被满足的需求是什么，或者说进一步拓展标准治疗的机会在哪里，然后我们再讨论你们的具体资产。
好的，我会让Charlotte谈谈未被满足的需求以及我们希望如何解决这些需求。
是的，尽管目前的调节剂具有重要意义和影响力，但从真实世界数据来看，多达三分之二或更多接受标准治疗的患者，其CFTR功能（通过汗液氯化物检测）尚未达到正常水平。而且，我们越来越坚信——也从患者群体中听到——使患者达到正常CFTR功能应该是治疗的目标。因此，我们认为，如果回顾调节剂的发展历程，CFTR功能改善得越多，患者获得的短期和长期临床获益就越大。
这正是我们所追求的目标。我们相信，NBD1的稳定化是使更多患者达到正常CFTR功能的关键。
这很有道理。你们是否进行过市场调研，了解目前正在使用调节剂的患者中，哪些是次优应答者，或者哪些患者退出治疗，以及退出的原因？这可能有助于指导你们未来的产品组合策略。
好的，我先简要谈谈，然后让Elena具体回答这个问题，Jeff。但我想说的是，我们的目标患者群体是什么？是的，目前有些患者可能退出标准治疗或面临其他挑战，我们未来肯定能够为这些患者提供支持。但我们的目标实际上是与标准治疗相同的患者群体。我们预计，我们的适应症标签将与标准治疗相似，适用于所有携带F508del突变的患者，这类患者占患者总数的85%至90%。
因此，我们希望能有尽可能广泛的机会影响这些患者，原因正如Charlotte所说，三分之二接受标准治疗的患者未达到正常CFTR功能。达到正常CFTR功能最终应该是我们努力的目标。有趣的是，Vertex公司也持相同观点。我们在这一信息传递上与Vertex完全一致，即我们应该努力让尽可能多的患者达到正常CFTR功能。但是，Elena，你想详细说明一下吗？
好的。当我们进行市场调研时，我们实际上是在测试我们认为能够提供的目标产品特性，即我们专有的双重疗法，它有望在疗效上超越标准治疗，并且由于仅包含两种药物，可能在耐受性方面具有差异化优势。当我们测试这种产品特性时，广大患者群体对此表现出了极大的热情。我们没有听到这种热情仅限于非应答者，而是普遍认为这种产品特性对患者和医生都非常有吸引力。
是的，这很有趣。Trikafta和其他药物都有III期数据，但在真实世界中，患者的体验可能有所不同。而我们并没有经常听到这些情况。对吧？从许多肺科医生那里了解到，由于各种原因，例如患者无法耐受最高剂量，因此他们无法获得临床试验中显示的疗效。Charlotte，你提到了汗液氯化物检测。那么，汗液氯化物检测是否正在成为社区中用于评估患者维持治疗状况的指标？
我认为它目前更多还是一种研究工具。当然，调节剂的使用经验凸显了汗液氯化物作为重要临床生物标志物的意义。在所有已获批的调节剂的研发过程中——我有幸深度参与了这些过程——汗液氯化物一直是非常重要的次要终点和支持性终点。因此，我们认为这种情况将继续存在。我们还认为有机会改善FEV1（一秒用力呼气容积），长期来看，还有可能改善其他长期结局，如肺部急性加重等。
因此，我们认为FEV1肺功能仍将是注册试验的主要终点，这也是我们通过大幅改善CFTR功能（相较于标准治疗）来努力提升的指标。
这很有道理。Mike，你谈到了附加治疗策略以及提高疗效和改善产品特性的能力。那么，请谈谈719和451的选择过程。这些化合物的哪些特性决定了它们分别走向不同的研发路径？
好的，当我们完成719和451的I期研究时，我们非常满意。我们原本预计可能只有一种化合物会脱颖而出，然后我们会选择该NBD1稳定剂推进临床开发策略——即首先进行附加治疗的概念验证研究，同时并行开发双重联合疗法。但当我们获得数据时，令我们欣喜的是，从耐受性和安全性角度来看，719和451之间没有差异，两者均表现良好。
它们的耐受性和安全性都很好，这并不是两者之间的区别点。然后我们查看了药代动力学数据，在I期研究中，我们设定了两个不同的目标。利用我们的CFHBE测定法，我们为两种化合物设定了明确的暴露目标。我们设定了一个较低的目标，基于附加治疗的方法——如果我们将NBD1添加到标准治疗中，由于它是第四种化合物，因此所需的暴露量较低。
然后，对于我们专有的双重联合疗法，由于仅包含两种药物（以NBD1为核心），因此需要更高的NBD1暴露量，因为在双重联合疗法中，NBD1需要比在四联疗法中发挥更大的作用。当我们查看719和451的数据时，两种化合物在我们测试的每个剂量下都超过了附加治疗的目标暴露量。
同样，除了最低剂量外，两种化合物在我们测试的每个剂量下也都超过了双重联合疗法的目标暴露量。因此，理论上，你可以选择其中任何一种化合物同时推进附加治疗和双重联合疗法的研发。但当我们深入分析药代动力学数据时，我们发现这两种化合物之间存在一些独特的差异，我们认为可以利用这些差异来优化临床策略。因此，我们选择719作为附加治疗药物，主要是因为在较低剂量下，719比451更有效。
我们早就知道这一点，但真正的体现是在较低剂量下，719在达到目标暴露量方面表现更优。在较低剂量下，719的暴露量高于目标，且高于同等剂量下的451。因此，尽管451也超过了目标，但719的超出幅度更大。因此，我们认为，为什么不选择在最低剂量下能带来最高疗效的最佳化合物用于附加治疗呢？这确实是附加治疗的最佳选择。
相反，当我们考虑双重联合疗法时，在我们测试的最高剂量下，451的暴露量实际上高于719。因此，451在双重联合疗法目标暴露量上的超出幅度大于719。因此，我们再次选择了最适合各自研发路径的化合物，而不是局限于“必须选择一种化合物推进”的思维。我们充分利用了这些独特的药代动力学特征差异。我想说的是，从战略灵活性的角度来看，让719作为附加治疗药物，451作为双重联合疗法的核心药物，这为我们的定位和推进这些化合物创造了很大的灵活性。
正如你之前提到的，Jeff，我们优先考虑的是双重联合疗法。目前，附加治疗研究仅作为概念验证。但如果数据积极，我们可以在概念验证之后继续推进附加治疗的研发路径。这主要是一个资金问题，即我们是否能够筹集足够的资金来并行推进两条研发路径。因此，我们现在不必做出决定。我们希望看到IIa期数据，然后根据当时的资本市场情况再做决定。如果研究结果积极且资本市场条件允许，我们绝对会考虑这样做。
让这两种化合物走向不同的研发路径，为我们提供了这种选择权。
好的。让我们详细谈谈这个问题。719的数据时间线是怎样的？在你们看来，什么样的结果才算是成功？这可能会影响你们筹集资金和开展更大规模研究的决策。
好的，Charlotte，你想谈谈这项研究以及我们期望的结果吗？
正如Mike所说，我们的目标是进行一项高效的概念验证和作用机制验证研究。我们希望在相对较短的时间内获得结果。因此，我们能够利用——正如你提到的——汗液氯化物检测作为主要的活性指标。这是一项为期两周的双向交叉研究，我们有足够的能力在不到20名稳定接受Trikafta治疗的患者中，检测到至少10毫摩尔/升的汗液氯化物变化。
因此，10毫摩尔/升的汗液氯化物变化（相对于Trikafta）是我们的标准。我们认为，这将使我们能够真正实现与现有标准治疗的差异化，并将结果与我们的CFHBE测定法相关联。
好的，对于接受Trikafta治疗的稳定患者，我假设他们需要长期服药，并且汗液氯化物水平可能不会有太大的时间波动。请帮助我们了解一下研究的入组标准。
是的，汗液氯化物水平通常随时间变化不大，这是其优势之一。因此，一般来说，我们不需要特别选择汗液氯化物水平稳定的患者。但我们确实有入组标准，要求患者在入组前接受稳定剂量的治疗。此外，我们还设置了两周的导入期，以确保我们准确了解他们在Trikafta治疗下的基线水平。因此，我们能够充分利用这些治疗特征。
根据你们对这些化合物的经验，汗液氯化物的变化是否与FEV1的变化有直接相关性？例如，如果汗液氯化物变化10或20个单位，是否意味着FEV1变化2或3个单位？
是的。你说得对，回顾调节剂的发展历程，在人群水平和研究水平上，汗液氯化物的改善与FEV1的改善之间存在良好的相关性。值得注意的是,到目前为止,这种相关性一直是显著线性的。我们希望能够验证这种线性关系是否会一直持续到正常CFTR功能水平。但基于现有数据,我们有信心,如果我们能够显著改善汗液氯化物(即CFTR功能)——对我们而言,至少是10毫摩尔/升的汗液氯化物变化——我们相信也有机会改善FEV1。
Jeff，我们曾说过，如果我们能实现10毫摩尔/升的汗液氯化物变化，我们认为这在未来可能相当于FEV1改善约3个百分点。需要说明的是，这项概念验证研究并非以FEV1为终点，其设计初衷就是评估汗液氯化物。但如果我们达到10毫摩尔/升的汗液氯化物变化，这将使我们有信心在未来的研究中实现FEV1的改善，改善幅度约为3个百分点。正如Charlotte所说，回顾已获批调节剂的历史，当汗液氯化物变化达到两位数时，通常会观察到这种相关性；而当汗液氯化物变化为个位数时，有时会观察到FEV1的改善，有时则不会，结果不一致。
因此，我们希望超越这个“噪音区间”，这就是为什么我们选择10毫摩尔/升作为目标，以超越这个噪音区间，并借鉴调节剂的历史经验。我们也进行了调研，与医生交流，询问他们“在标准治疗之上，什么样的临床获益才具有临床意义？什么样的改善会让你们对新的治疗选择感到兴奋？” 当我们与医生交流时，他们一致认为10毫摩尔/升的汗液氯化物改善以及FEV1的相应改善（约3个百分点）具有临床意义。任何超过这个水平的改善当然更好，但我们知道，如果在概念验证研究中达到至少10毫摩尔/升的汗液氯化物变化，那就是成功的。
我记得CF药物曾经以FEV1改善2%作为获批标准。在Vertex之前就是如此。让我们谈谈双重联合疗法。请介绍一下概念验证的时间线，以及在当前标准治疗的背景下开发双重联合疗法可能面临的挑战。
好的，我会让Charlotte先谈谈这项研究，以及我们期望的结果。我们目前正在健康志愿者中进行I期研究，测试双重联合疗法，即451分别与两种不同的化合物联合：451与2222（一种TMD1矫正剂）联合，以及451与109（一种ICL4矫正剂）联合。这项研究的设计目的是证明这两种联合疗法的安全性和耐受性，并获得药代动力学特征或暴露特征，以便我们能够将其与CFHB测定法关联，从而确定我们在疗效曲线上的位置。
因此，这是一项健康志愿者研究，我们将能够确定选择哪两种化合物或哪两种联合疗法进行推进。但我会让Charlotte进一步谈谈接下来的研发步骤。在选择双重联合疗法后，研发将如何进行？可能面临哪些挑战？
好的，接下来的研究将在CF患者中进行。已获批调节剂的历史经验表明，健康志愿者的药代动力学数据通常可以很好地外推到CF患者，这使我们能够将其与HPE测定法关联。因此，如果回顾我们的战略，我们的目标是逐步建立数据集。显然，我们在Trikafta基础上进行的IIa期概念验证和作用机制研究是可行的。
其可行性非常简单直接，因为患者无需停用他们的标准治疗调节剂。我们期望，并且我们认为，该数据集对于推动双重联合疗法后期研究的热情将非常重要。我们正在考虑多种研究设计方案，我们预计下一步将在CF患者中进行随机转换研究，以进行双重联合疗法的剂量探索。
在CF治疗领域，你们是否会考虑在Vertex渗透率较低或未被报销的地区开展业务？我认为最初——你可能比任何人都更清楚——英国曾存在很长时间的犹豫。我的意思是，英国曾进行了为期三年的谈判，期间许多患者都参加了临床试验，因为当时药物未在英国获批。但现在情况可能有所不同了。
是的。首先，我们发现无论是在美国还是美国以外的地区，市场对新的、疗效更好的治疗选择都有很大的热情。因此，我们在CF中讨论的这类研究——例如双重联合疗法的剂量探索研究——规模约为200名患者。我们认为这是非常可行的，特别是如果我们不采用严格的安慰剂对照研究设计。
因此，我们认为无需进入边缘地区。我们认为在英国、美国和欧洲等CF研究非常发达的主要地区，由于存在巨大的热情，我们能够招募到足够的患者。
从战略优先级来看，从Galapagos等公司引进的资产处于什么位置？
好的，你应该记得，我们去年从艾伯维（AbbVie）授权引进了三种化合物。我们非常高兴能够引进这些资产。这些化合物已有临床数据：其中两种化合物，gallicaftor（即2222）和navacaftor（即3067，一种增效剂），均有II期联合用药数据。它们都有双重联合疗法的数据，显示出良好的活性和耐受性。因此，我们非常高兴能够引进这些资产。第三种化合物是2851，一种TMD1矫正剂，具有I期数据。
因此，我们获得了一个绝佳的机会。艾伯维的产品线中有许多资产，我们选择了那些我们认为与我们的产品线最契合的资产，作为与NBD1联合使用的理想组合。请记住，我们只需要一种其他互补机制与NBD1结合，就有可能使CFTR功能达到野生型水平，即完全正常的CFTR功能。因此，通过将这三种临床阶段的资产引入我们的产品线，我们的互补机制策略获得了更广泛的选择。在与艾伯维达成交易时，我们只有一种其他临床资产，即我们内部开发的Scion 109。
因此，通过从艾伯维引进这三种资产，我们有了更多的选择，以确定哪种资产与我们的NBD1化合物最匹配。我们优先选择的是2222（Gallicaftor，TMD1矫正剂），目前它正与451联合用于健康志愿者的I期研究中。当我们在联合用药的临床前测定中测试451和2222时，结果非常令人鼓舞。我们有机会通过2222与451的双重联合疗法，使CFTR功能达到野生型水平。
当451与我们自己的109联合使用时，我们也有机会达到这一目标，这就是为什么我们将这两种联合疗法都纳入健康志愿者的I期研究，以帮助我们确定最终哪种联合疗法更有可能成功。但Gallicaftor具有II期数据，其安全性和耐受性已得到充分表征，并且在CF患者中作为单药和双重联合疗法均显示出疗效（无论是汗液氯化物还是FEV1）。因此，我们非常看好这种资产，并且在财务上，我们以非常有吸引力的条款达成了这笔交易，这对我们来说是一个非常划算的财务交易。
因此，这确实增加了我们产品线的广度和深度，帮助我们制定了联合疗法策略，现在我们有多种成功的选择。这是一笔非常有价值的交易。
那么，你们现在拥有的资金是否足以支持两条研发策略的推进？这些引进的资产在研发支出中占多大比例？
好的，你想谈谈这个问题吗？
好的。截至第三季度末，我们拥有3.25亿美元现金，资金能够支撑到2028年。该资金规划假设我们在IIa期概念验证研究后优先推进双重联合疗法，并进行双重联合疗法的IIb期剂量探索研究，正如Charlotte所述。对于我们产品线中的其他资产——即除了719（附加治疗）和目前正在评估的两种双重联合疗法（451联合2222和451联合109）之外的资产——它们是我们未来生命周期管理的机会。我们对目前正在推进的化合物充满信心，但我们始终希望能够在未来继续创新。
这就是我们对这些资产的定位。因此，在我们的产品线优先级中，它们属于后续梯队。
您是说，引进更多化合物可能不是当前的优先事项？你们只需要专注于现有资产？
是的，这是个很好的问题，Jeff。我想说，情况很有趣。艾伯维的交易非常完美，从战略角度来看，引进这些资产对我们意义重大，补充了我们的互补机制，原因我刚才已经提到。艾伯维是一个很好的合作伙伴，这笔交易的条款对我们和艾伯维都非常有利。因此，这笔交易非常合理。我想说，我们是CF领域的“天然归宿”，我们会一直关注和寻找新的有吸引力的资产。
我们目前拥有的产品线已经非常强大，我们有信心通过现有的资产组合在CF领域取得突破性进展。但我们也会听取外界的声音，关注新的资产机会。我们现在高度专注于CF领域，我们的战略是明确的。当我们展望未来，我们会考虑是否扩展到其他罕见病或呼吸系统疾病领域吗？这些都是战略性问题，我们将在Siona公司取得概念验证数据后再进行讨论。一旦我们在CF领域证明了我们的研发路径，我们将考虑拓展新的治疗领域。
我们的团队非常优秀，他们曾在大型公司工作，拥有不同的背景和经验，完全有能力拓展到新的治疗领域。但现在，我们的重点是CF领域，专注于实现我们的目标。
Mike，在CF领域，你们会重点开发针对过早终止密码子突变（premature stop codon）的药物吗？我知道这是一种不同的机制，与NBD1无关，并且有各种各样的技术被尝试过，但都面临很大的挑战。这部分患者群体的治疗需求尚未得到满足。
确实如此。例如基因治疗等，有其他方法可以治疗CF。我想说，我们目前的核心战略是针对F508del突变患者群体，为这些患者提供有意义的改善。未来，我们可能会考虑针对其他突变类型或其他机制，以帮助解决剩余10%的患者群体的治疗需求，这绝对是我们在CF领域的近期拓展方向。但目前，我们的目标是专注于执行当前的研发计划，在2026年年中获得数据，如果成功，届时我们将进行更高层次的战略讨论。
有道理。让我问一个关于经济学的问题。我们经常听到的说法是，这些药物本身已经非常昂贵。那么，如果在一个25万美元的基础疗法之上进一步改善FEV1，其价值何在？你们是否进行过相关研究？这对患者结局意味着什么？这不仅仅是生活质量的改善，而是真正改善疾病的病理生理过程。
好的，你想谈谈附加治疗与双重联合疗法的定价模型吗？
好的，当然可以。有两种不同的定价模型。如果我们推出自己的双重联合疗法，我们不是在现有获批调节剂的基础上进行附加治疗，因此，根据我们的产品特性，我们可以考虑与现有疗法同等定价或溢价定价，具体取决于我们的疗效优势。这一点我认为非常直接明了。当我们考虑潜在的附加治疗时，我们的 payer 研究还处于早期阶段，但我们主要参考了其他治疗领域的情况——即在已有基础疗法的情况下，添加一种能够进一步改善结局的附加疗法。
从其他治疗领域的经验来看，即使基础疗法价格昂贵，附加疗法的定价通常是基础疗法价格的25%至40%。因此，这是我们目前考虑的价格范围。但显然，随着我们获得更多数据，我们将与 payer 进行更深入的探讨，进一步明确如果我们商业化推出附加疗法，其定价可能会是多少。但正如我们所讨论的，我们的主要优先研发路径是双重联合疗法。
是的，Jeff，我们的核心目标始终是患者可及性。因此，当你考虑定价策略时，我们会做大量工作，与 payer 沟通他们的支付意愿，了解产品特性，并据此制定定价策略。核心目标必须是如何确保患者的最大可及性，定价必须服务于这一目标，确保患者能够获得我们认为对他们非常有益的治疗。
因此，从这个角度出发，随着我们的目标产品特性随着更多数据的获得而变得越来越清晰，我们将开展相关工作来确定具体的定价。
是的。从全球范围来看，Vertex在一些地区的渗透率可能较低，或者说未被报销。例如，在英国，最初曾有长达三年的谈判，期间许多患者参加了临床试验，因为药物未在英国获批。但现在情况可能有所不同了。我的意思是，全球有很多市场，你们是否会考虑在这些市场拓展业务？这可能会涉及与不同地区的 payer 进行不同的谈判。
没错。在不同的经济发展水平的地区，情况确实不同。因此，接下来的问题可能是，展望未来，关键临床试验的设计可能是什么样的？虽然现在讨论这个可能还为时过早，但人们可能会在想，这不是一项容易进行的试验。但如果你们有强有力的概念验证数据支持“换药”以获得更好的疗效，那么试验设计可能会相对简单。因此，显然这取决于数据，但请谈谈你们对未来关键试验设计的看法。
好的，显然现在还处于早期阶段，我们将在获得数据后与监管机构进行讨论，这非常重要。我们确实感受到了各方对新治疗选择的热情。首先，这是一个罕见病领域，监管机构在这一领域与申办方有良好的合作。我们期望能够与监管机构建立适当的合作关系。我认为，最终有多种我们认为非常可行的注册试验设计方案。我们的目标——我会不断重申——是数据驱动，并证明疗效的改善。一旦你有能力证明疗效改善，就会有很多试验设计方案可供讨论。因此，如果药物的表现符合我们的预期，我们预计将会有一条非常可行、甚至可能相当简单的研发路径。
Charlotte，谈谈治疗发展网络（TDN）以及我们与囊性纤维化基金会（CFF）的关系。囊性纤维化基金会是CF领域非常重要的合作伙伴，对我们来说尤其如此。请谈谈在当前的环境下，我们如何利用这种关系。
是的，在囊性纤维化领域工作的一大优势——或者说一大乐趣——是由CF基金会运营的治疗发展网络（TDN），它是高度组织化、资金充足的研究网络的黄金标准，绝大多数患者都为研究人员所熟知。我们能够利用这一网络，我们的IIa期概念验证研究（在Trikafta基础上进行附加治疗）已获得治疗发展网络的认可或批准，这意味着我们能够利用该网络进行研究。
在全球其他主要CF研究地区也有类似的网络。因此，我们能够利用这些网络并与之深入合作，我们认为这对开展任何研究都是非常有利的条件。我们不需要自己去寻找患者，研究人员网络的质量很高，他们对患者非常了解，能够准确识别合适的患者。
好的，回到概念验证研究，Mike，你们对预测性有多大信心？你提到了HBE测定法。我记得Vertex的纤毛摆动频率测定法能够预测临床结果，而HBE测定法也具有预测性。你们对现有的方法能够预测良好的概念验证数据有多大信心？
我们非常有信心。CFHB测定法是一种非常好的工具，它是体外测定的黄金标准，已被证明具有临床预测性。正如你可能知道的，它是由学术界创建的，然后由Vertex等行业公司进一步优化。我们已经运行该测定法15年了，积累了大量数据，包括我们合成了Vertex的化合物并在我们的测定法中进行测试，我们将我们的测定结果与临床结果进行比较，发现两者相符。我们与Vertex运行测定法的公开信息进行了大量对比，我们的操作方法与Vertex非常相似。CF基金会是一个很好的合作伙伴，我们与他们合作，确保我们的测定方法和假设与他们一致。因此，我们通过多种方式验证了我们的测定法，对测定法的预测具有高度信心。测定法表明我们有机会观察到非常独特的效果。但测定法的结果只是一种预测，它基于如果你达到特定的暴露水平和阈值，你可以获得的疗效。I期数据告诉我们，我们达到了甚至超过了这些暴露水平。因此，我们有真正的机会显著提高CF的疗效标准。概念验证研究是我们首次有机会证明测定法的预测是否能在CF患者中转化，我们设定的10毫摩尔/升的汗液氯化物变化是最低标准，是临床意义上的获益起点。但我们也认为有可能超越这一标准。我们知道成功的标准是什么——至少10毫摩尔/升，任何超过这一标准的结果都更好。基于I期数据和测定法的预测，我们有很高的信心能够实现这一目标。
当你们进入II期和最终的III期研究时，是否会考虑纳入Vertex未关注的疾病生物标志物，以进一步证明疗效的优势？不仅仅是FEV1和汗液氯化物，还有其他病理生理标志物。
是的。我们将广泛关注任何适合纳入研究设计的标志物。你说得对，可能会有胃肠道方面的差异，谁知道呢？但我们将根据数据进行调整。我想说，我们目前专注于整体疗效的改善，基于人群数据，我们认为在已知的标志物（如FEV1、汗液氯化物、CFTR功能以及长期研究中的其他结局）方面仍有很大的改善空间。因此，我们将关注所有可能的标志物，保持开放的态度。但目前，我们认为不需要跳出已被证明具有临床意义的标志物范围，我们认为在这些标志物上仍有很大的改善空间。
好的，非常感谢各位。这是一次很棒的交流。
谢谢，Jeff。很高兴见到你。