Taylor H Schreiber（首席执行官兼联合创始人）
身份不明的参会者
好的，欢迎大家。今天上午我们请到了Shadduck Labs的Taylor Schreiber。非常感谢你能来，Taylor。
这是我的荣幸。谢谢。非常好。
我们开始吧。直接进入正题。Shadduck正在研究一种新机制，这一机制所在的领域对一些人来说相当熟悉。它针对TL1A轴。你能介绍一下你们的靶点是什么，为什么它与其他TL1A抗体不同，以及这种差异的生物学原理吗？
当然。TL1A是一种炎症配体，它通过一种名为Dr.3的受体发出信号。和许多受体-配体相互作用一样，可能有一个原因。如果你观察TNF超家族中的许多配对，在某些情况下，针对配体而非受体可能有充分的理由。但在TL1A通路中，情况并非如此。TL1A仅通过单一受体发出信号。我认为，人们关注配体主要有两个原因。
一是Steph Targan开发了最初的TL1A阻断抗体，后来成为tulasocobart。一旦某样东西奏效，人们当然总会有坚持使用有效的方法的心态。但另一个事实是，构建配体阻断抗体的工程挑战比构建受体阻断抗体的要简单。也许我们会谈到这一点。当然。
那么，我们现在就来谈谈这个。我的意思是，人们有时会对接受体阻断抗体感到非常紧张，担心出现反常激活的安全隐患。那么，是什么让你有信心针对受体，也许你目前看到的哪些数据让你有信心在临床试验中不会遇到这些问题？
是的。没错。人们担心的是，你开发的一种你认为是拮抗剂的抗体，最终却具有残余的激动剂特性。这种担忧的原因是，所有TNF受体，包括TL1A受体，都必须组装成三聚体才能发出信号。当你有一种双价单克隆抗体时，抗体的每个臂都能够交联受体的两个不同亚基。因此，当你开发和筛选抗体克隆时，你可以寻找一些东西来让自己确信没有激动剂风险。
筛选克隆时首先要寻找的是不会导致受体内化的抗体。这最终成为一个早期指标，表明在后续的细胞实验中你会看到激动剂信号。
除非你在制作ADC。
是的，没错。第二件事是，通过这种方式你可以淘汰掉很多克隆。然后在后期的体外实验中，你使用原代细胞实验来观察你的抗体在非常高的剂量下是否以任何方式复制了TL1A提供的共刺激作用。同样，通过这类筛选，你会淘汰掉许多之前有希望的候选抗体。最终，如果你有一种能够激活Dr.3（TL1A受体）的抗体，你会看到在给予抗体大约一周后，不同淋巴细胞亚群的增殖。
当我们将我们的主导抗体用于猴子实验时，我们之所以只在猴子身上进行实验，是因为它在所有这些临床前实验中表现都非常好。在非人灵长类动物研究中，在任何时间、任何剂量下，任何动物都没有出现受体激动的迹象。因此，我们对进入人体试验的抗体 profile 非常有信心。现在我们大约完成了一期研究的一半，到目前为止，一切顺利。
所以这些是一些潜在风险。
可能吧。
但让我们谈谈针对受体的一些潜在好处。如果所有人都在针对配体，而且我们知道这是有效的，那么针对这一相互作用的另一方有什么潜在的差异化优势呢？
是的。这涉及到两个潜在的优势领域。一个更容易理解，与更好的免疫原性 profile 有关。第二个与更好的疗效 profile 有关，与免疫原性 profile 是否更优无关。我先从免疫原性方面开始讲。每一种TL1A阻断抗体都会将TL1A总浓度在血液中的增加程度作为其药效学生物标志物，以选择进入2期的剂量。同时，所有抗体都显示“游离”TL1A浓度降至零。
因此，在游离TL1A被消除的情况下，总TL1A增加两个数量级，这证明你所测量的是治疗性抗体和可溶性TL1A之间的免疫复合物。
你的意思是，通过用抗体结合可溶性TL1A，你稳定了可溶性TL1A？
没错。
这就是导致浓度增加的原因？
没错。因此，这是所有TL1A抗体共有的免疫原性来源。
让我确认一下我理解得对不对。你是说游离TL1A减少，而你说的总TL1A包括可溶性TL1A增加了两倍。
是的。基本上，这些人测量的是，在一种能够检测未被抗体结合的表位的ELISA实验中，TL1A浓度增加了两个数量级。而在检测其抗体结合表位的实验中，浓度降至零。所以这告诉你，你所测量的一切都是抗体结合的TL1A。
但是每个TL1A项目都显示可溶性TL1A显著增加。所以我的理解是，这就是结合型的。
完全正确。是的，就是这样。
好的。但你认为这是一种免疫原性生物标志物吗？嗯，免疫原性不一定意味着一定会产生抗药物抗体。
这是产生抗药物抗体的一个来源。
哦，我明白了。
好的。免疫复合物已知会通过新生儿Fc受体结合被内化，这会导致ADA的形成。好的。因此，这是所有TL1A抗体共有的免疫原性来源。这就是为什么每一种TL1A抗体都发现超过65%的患者会产生ADA。明白了。
Taylor，为了这次讨论，你能提醒我们一下吗？你们是结合受体，而不是配体。我们知道TL1A配体会通过这个受体，但在我们简化的示意图中，我们不知道还有哪些配体也会通过这个受体。我们有这方面的了解吗？
没有其他配体。
没有其他配体。
没错。
好的。那么另一点是，我们知道配体与许多情况有关，显然包括下游受影响的各种细胞因子以及一些成纤维细胞。你认为通过靶向受体，所有这些机制在技术上都在起作用吗？
是的。我的意思是，这是一种单一的受体-配体关系。因此，TL1A介导的任何炎症、纤维化，都是通过这个受体介导的。
我记得Teva非常关注Dr.3，我不想深入讨论Dr.3，但Dr.3与DCR3的区别，以及他们认为这种选择性如何帮助他们避免一些不良影响。你认为他们的选择性足以证明这一点吗？因为你们显然是非常特异性地针对Dr.3。
是的。我同意Teva的观点，如果你有一种抗体能够保留诱饵受体3（DCR3）继续结合并降解TL1A的能力，这比TL1A阻断抗体干扰这种相互作用要好。
明白了。但我的理解是，所有这些靶向配体的TL1A单抗至少有3倍的选择性。我认为在Teva的案例中，可能有100倍的选择性，类似这样。所以我想，在受体水平上进行靶向，与在配体水平上进行靶向相比，是否有额外的优势。
我认为这些优势与TL1A阻断抗体是否保留诱饵受体3无关。
明白了。
因为Duvaca Dux和其他所有TL1A阻断抗体一样，都有免疫原性隐患。
对。
所以，关于这一点，简单总结一下，受体不会被 shed（脱落）。因此，当你有一种受体阻断抗体时，不存在免疫复合物形成的风险。对吧。例如，在Tula Sokobart的GLP毒性研究中，你可以在Prometheus的1期研究数据中发现致命的免疫原性问题。而在我们的GLP毒性研究中，没有出现任何毒性。因此，这已经表明，由于ADA减少，这里可能有更好的安全性 profile。
那么在你们正在进行的1期试验中，我们能了解到什么，这将是一个早期指标，表明理论上在疗效方面可能有显著的提升？因为我意识到，也许只是提醒我们，试验中的患者类型是什么？你们是否在测量一些下游细胞因子等指标？因为我们现在显然还没有得到改良的Mayo评分。
是的。这些是健康志愿者。
没错。
因此，我们从1期试验中了解到的是，这是否是阻断这一轴的免疫原性最低的方法？这将是一个明确的结论。
你们的入组情况如何？
我们现在大约完成了研究的一半。
到目前为止，关于免疫原性，你们有相关信息吗？
我们有一些指标。
明白了。而且你们仍然对具有差异化的免疫原性 profile 非常有信心。
是的。
这应该会打开疗效窗口。
是的。
你刚才要讲的另一点是关于疗效差异化的潜力。这方面的机制是什么？我们能从健康志愿者身上学到什么，从而对进入患者试验的疗效有信心？
疗效假说与以下事实有关：受体由淋巴细胞表达，这些淋巴细胞存在于外周血和患者的组织中，例如炎症性肠病（IBD）患者。当淋巴细胞决定开启受体表达时，它就不会再关闭。因此，它代表了一个稳定的靶点。抱歉。我的意思是，它是组成型表达的，持续表达。是的。另一方面，配体不是组成型表达的。它主要由组织驻留抗原呈递细胞以脉冲方式诱导表达。因此，当肠道中的抗原呈递细胞遇到细菌细胞壁成分时，由于存在炎症和屏障破坏，TL1A被开启，并在约8小时内达到最大表达。
但第二天，该细胞不再表达TL1A。因此，你会得到短暂的蛋白质脉冲，所有这些都需要被阻断，以防止它结合局部丰富的Dr.3。因此，当你试图阻断TL1A时，关键在于你正在追逐一个移动的目标，特别是在可能从先前的非炎症状态转变为炎症状态的炎症性疾病中。当这种情况发生时，当出现新的TL1A表达时，就会引发一场竞赛。这个之前没有表达TL1A而现在开始表达的细胞，在TL1A被TL1A阻断抗体100%结合之前，是否能够结合局部丰富的Dr.3？
所以你需要全身的TL1A抗体水平足够高，以覆盖肠道的每一寸以及所有可能在某个时候开始产生TL1A的细胞。
没错。但是，即使你从血液到组织有合适的浓度梯度，仍然存在动力学上的竞争。因为在没有表达TL1A的组织中，TL1A阻断抗体在这些部位没有保留机制。我明白了。
所以，通过结合受体，希望能形成稳定的复合物。无论局部是否有TL1A，都能阻断受体。这样，在配体开始作用之前就已经阻断了通路。
没错。好的。这里只是指出一些类似的例子。我的意思是，现在我们在BAFF受体领域看到了有趣的数据。这是另一个TNF受体-配体对。Benlysta是一种抗BAFF抗体，已上市十年。现在，诺华（Novartis）和Jade正在开发抗BAFF受体抗体。这些抗体必须解决我们必须解决的相同工程挑战。至少在诺华的案例中，在干燥综合征（Sjogren's）中的表现似乎比Benlysta以往的表现更好。
那么我们能在健康志愿者身上看到什么？显然，他们没有经历这些TL1A的脉冲。那么我们能在健康志愿者身上看到数据吗？无论是通过受体占有率还是其他指标，这能让我们有信心。
关于那个疗效假说，也许是细胞因子？
是的。在健康志愿者研究中，由于没有持续的TL1A驱动的炎症需要干预，你所期望看到的只是受体占有率。因此，从疗效角度来看，我要指出的是，辉瑞（Pfizer）今年在《柳叶刀·胃肠病学》（Lancet Gastroenterology）上发表了一篇论文，其中他们报告了克罗恩病患者研究中按ADA四分位数划分的疗效和暴露量。这在该论文的数据补充材料中。他们的研究表明，疗效和暴露量根据ADA四分位数而下降。我认为，这一点随着时间的推移将变得更加重要，即即使这些TL1A抗体产生的许多ADA没有中和作用，它们仍然会加速治疗性抗体的清除。
你拥有的ADA越多，疗效就越低。如果你没有ADA，你应该会更有效。而且，除了这个受体持续阻断的疗效假说之外，这一点也是独立存在的。
没错。
因此，基于健康志愿者中缺乏ADA和高受体占有率，我们应该有足够的信心进入患者试验。
是的。我们要等到2期数据出来才能确定独立于免疫原性优势的疗效假说。但1期试验会告诉我们它在免疫原性方面是否是同类最佳，我们会知道受体占有率，以及它的安全性是否与TL1A抗体相当。对于任何仍然担心残余激动剂活性的人来说，这一点将在1期试验中得到明确答案。
现在，TL1A领域的另一个趋势是积极开发半衰期延长版本和双特异性抗体。我知道你们在主导资产之外也在研究这两方面。你能告诉我们这些项目的进展如何，以及它们能多快跟上吗？
是的。425是我们主导的Dr.3阻断抗体325的YTE半衰期延长版本。这两种抗体目前正在进行一项慢性毒性研究的中途，它们在研究中进行头对头测试。因此，这两种抗体都将完成慢性毒性研究，并能在研究结束后立即进入临床研究。我们的计划是，查看1期健康志愿者的药代动力学（PK）和受体占有率数据，查看325与425在非人灵长类动物中的PK和受体占有率数据，然后问自己，使用非半衰期延长版本是否有可能实现每8周一次或更久的皮下维持给药。
我们有理由相信能够实现这一目标，因为这种抗体不会导致受体内化。因此，预计会有高度持久的占有率。我们将看到在猴子中的持久性如何，至少是一个月。但如果不能实现，那么我们将在使用非半衰期延长版本进行IBD的2期研究的同时，用半衰期延长版本进行健康志愿者的1期研究，并将其桥接到3期研究。
所以关键是你们有半衰期延长版本，并且在进入3期研究时进行这种转换可能不会损失太多时间。
没错。
Taylor，你们的主要关注点是什么？因为明年TL1A会有很多数据，不仅是溃疡性结肠炎（UC）的注册性数据，还有很多新适应症的数据。默克（Merck）将有系统性硬化症（SSc）、间质性肺病（ILD）的数据，Spire正在进行一些类风湿关节炎（RA）试验。可能还有一两个其他适应症。明年我们可能会有多达四个适应症的数据。你们打算如何确定优先顺序，或者你们在等待后备分子吗，或者可能不等待？
是的，我们没有在等待后备分子。在我们最近的融资用途中，我们包括了一项非IBD的2期研究。从转化生物学和临床前数据的角度来看，这些公司正在追求的所有适应症都是有意义的，我认为其中一些风险更高。例如，我认为特应性皮炎研究可能更像Teva的哮喘研究，而不是Teva的IBD研究。如果默克的SSc研究成功，在我看来，这将是一个巨大的惊喜。我对此不抱太大期望。
那么联合用药呢？我的意思是，Spire的情况显然不同，但理论上你们可以考虑与生物类似药IL-23联用。我想我的问题的真正方向是，Spire今年有六项读数，市场对其2026年的关注度很高。你们是否能在未来几个季度内开展一项大型的2期平台试验，其中包含多个适应症和/或可能的生物类似药联合用药，从而让你们的2027年获得类似的市场关注？
是的，这是可能的。另一点是，我同意Spire的观点，TL1A在双特异性抗体形式中不是一个容易接近的靶点，因为ADA问题会更加复杂。因此，你要么必须共同配制多种抗体，要么必须构建靶向Dr.3的双特异性抗体。
或者你现在可以进行两项试验，然后以后再考虑共同配制。
没错。
那么这是一个考虑因素吗？因为IL-23是不受限制的，理论上，我认为与TNF联用没有意义。我认为存在机制上的重叠。
我同意这是一个考虑因素。但我们也对Dr.3双特异性抗体感到兴奋。
好的，明白了。Dr.3与IL-23的双特异性抗体。
哦，哇。
当然，我们正要谈到这个，时间就快到了。
等等，我只想确认一下。这不在你的幻灯片上。
这是一个有意义的联合用药。
好的，听起来不错。
太棒了。非常感谢你能来，Taylor。在我们进入2026年之际，有很多值得思考的地方。
是的。谢谢。
非常感谢你。