Yaz Rahimi（高级生物技术分析师）
Rand Sutherland（首席执行官）
各位下午好。欢迎来到Piper Sandler医疗健康会议。我叫Yaz Rahimi，是Piper Sandler的高级生物技术分析师。非常高兴今天能邀请到上游生物（Upstream Bio）和Rand来到这里。接下来25分钟我们有很多内容要讨论。我认为2025年是意义重大的一年，慢性鼻窦炎的研究结果已经公布。而2026年将会更加令人兴奋，因为有关哮喘的重要数据将于第一季度公布。
我想第一个问题是，我们做了一些粗略的计算。只是想确认时间是否正确。
我们了解到你们在今年6月9日完成了入组。这是一项为期24周的研究。所以用24周加上4周的筛选期，再加上6到8周的数据分析时间，然后就到了2月或3月，也就是第一季度。所以根据我们的计算，你们的指导时间似乎与数据公布的时间一致，请纠正我们。
是的。感谢邀请我们。很荣幸能在这里和你交流。是的，我认为你的计算与我们之前公布的第一季度数据的指导时间非常吻合。
好的，下一个问题是，我想关注此事的投资者群体都了解成功的标准，即在安慰剂校正基础上，拔管率降低50%。我想他们可能需要进一步明确的是，鉴于你们同时测试季度给药和每六个月给药，能否帮助我们理解读数的基本假设到最佳假设，包括成本效益和持久性。
所以，我的意思是，我们对此的思考很大程度上是基于该项目迄今为止产生的数据。这表明我们拥有一种高效力的分子，这种效力主要体现在两个方面。首先，根据试验情况，它要么能够抑制生物标志物，要么能够产生与其他药物相当的临床疗效，并且能够延长给药间隔。我们在慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的二期数据显示，在第12周时，我们显然能够提供同类最佳或接近同类最佳的疗效。
这与临床前数据和早期临床数据非常一致。因此，我认为将哮喘数据放在这个背景下考虑是一个很好的思路。如果你观察重度哮喘生物制剂项目的整体情况，通常可以看到约50%的急性发作减少。我认为如果我们能够实现这一目标，并以每12周或每24周的给药间隔实现，那对于Verkatog来说将是一个高度差异化的特征。我们希望能在三期试验中验证这一点。
如果我们做到了，我们相信我们将拥有一个具有显著差异化且极具价值的分子。
好的。然后团队，我们经常收到发布的数据。你们正准备进行三期试验。因此，很多投资者经常问我们，你们是否研究了所有哮喘三期研究以及从二期到三期的转化情况？所以你能否谈谈，当我们进行转化时，不同药物的总体研究中的恶化率如何保持，然后结合TESI数据进行说明。
是的，这是一个有趣的问题。二期试验通常有多种不同的方法，并非完全相同。在某些情况下，终点可能略有不同。在某些情况下，设计可能是为了为三期试验的设计提供信息。因此，我们正在寻找某些类型的信号。再次，我认为如果你退后一步，广泛查看数据，大约50%的范围是合理的预期，并不罕见。有些情况下，观察到的急性发作率降低高达70%。这些试验，这些特定数据往往伴随着试验结果的其他方面，表明这些试验在某种程度上可能是异常值。
所以，你看，临床试验是概率事件。它们是实验。即使你采用相同的患者群体并重复500次，结果也不会完全相同。因此存在一些差异。但是，如果你广泛观察整个领域，看看人们的预期，看看该领域专家希望看到的结果，再次强调，年化哮喘急性发作率降低约50%。在我们的案例中，希望在每12周和每24周的给药间隔下都能实现，我们认为这将是一个非常好的结果。
嗜酸性粒细胞计数为300的哮喘患者的典型年化拔管率是多少？
这有所不同。我的意思是，我们设计这些试验时明确要识别出有我们试图改变的终点证据的患者。所以，通常情况下，这些试验中的患者在过去一年中至少有两次急性发作。当然，不同项目之间会有一些差异，但这确实是我们纳入患者的标准之一。
非常有帮助。显然，数据公布后还会出现的一个问题是，开展研究，与相关机构合作。哦，实际上在我们讨论这个之前，你们的目标是T细胞受体而不是配体。
没错。
这导致你们的效力高出四倍。而且你们展示的feno数据比我们在其他任何生物制剂中看到的数据都要高得多。而且你们已经成功招募了一致的合适患者群体。所以如果你综合所有这些信息，你可能会退后一步，对Verkatog的价值主张感到非常兴奋，甚至有人可能会说，它不仅有很高的可能性显示我们已经看到的12周效果，还有24周的效果，甚至可能看到差异化的效力特征。因为问题是，我不知道我们在FA和O转化为拔管率方面是否做得更好。
是的。所以我认为这里的效力差异化是整个故事的基础。在临床前阶段，这种效力就显示出可能比Tazepalumab高出几倍。然后当我们进入临床，从患者那里获得药代动力学（PK）和药效学（PD）数据，并对这些数据进行建模后，我们发现实际上我们的分子在临床上的效力比Tisapelumab高出数百倍。那么这如何体现呢？首先，它体现在预测抑制呼出一氧化氮的效果比Tisapellumab更强。
这很重要，因为正如你所提到的，呼出一氧化氮是患者哮喘急性发作风险的重要指标。它在总体上反映了哮喘的严重程度。它对治疗反应也很敏感，是治疗效果的强烈预测因子。因此，我们认为它是重度哮喘中最具可翻译性的生物标志物。再次强调，当我们对数据进行药代动力学-药效学模型分析时，这种效力转化为一种清晰的认识，即在48周期间，100毫克每12周给药一次和400毫克每24周给药一次，都能使绝大多数模型患者的呼出一氧化氮水平保持在EC90以上。
这是一个非常强且保守的疗效阈值，这让我们有充分的理由相信，这两种给药方案都有可能显著降低哮喘急性发作率。当然，我们还需要数据来验证这一点。模型和实际临床数据是两回事。但这些数据在整个项目过程中一直非常一致和清晰，让我们有充分的理由保持乐观。
那么下一步，在Ovilian数据公布后，你们实际上会开始进行三期试验。你们的思路是什么？你们想推进单一剂量吗？两种方案的选择标准是什么？潜在的规模和设计会是什么样的？
是的，我们一直在讨论哮喘，重度哮喘，但也许我还应该提一下慢性鼻-鼻窦炎或鼻息肉，因为我们很幸运，哮喘项目进展非常顺利，我们能够提前时间线，使得这两个项目的研究结果几乎同时公布。为什么这很重要？我不仅仅是在自夸，能够同时获得两项试验的全部证据，对于三期试验的剂量选择非常重要。
在公布Vailant数据之前，我们已有大约100-150名患者的暴露数据。我们还将获得另外360名患者的数据，涉及三种不同的剂量方案。现在我们有两种疾病状态的数据，健康志愿者的数据，以及非常丰富和全面的药代动力学和药效学数据，帮助我们理解和模拟三期试验的剂量选择。我之所以强调这一点，是因为众所周知，三期试验的剂量选择是项目生命周期中最重要的决策之一。
由于我们同时拥有慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉和重度哮喘的数据，我们希望能够同时与监管机构沟通并在临床上推进这两个项目。是的，理想情况下，我们会选择一种适用于两种疾病的剂量方案，这从清晰易懂的标签和减少复杂性的角度来看，将是理想的结果。我们需要看数据是否支持这一点。
但是的，这是我们的目标。至于我们会多快推进？我们会尽快。
好的。另一个经常出现的问题是定位以及哮喘治疗药物的竞争格局。在哮喘治疗领域，还有其他处于后期开发阶段的长效疗法吗？Verkatog与那些后期长效疗法相比如何？
我认为我们很幸运，因为这个项目的发展历程和数据的强劲，我们能够前瞻性和回顾性地看待竞争。从很早开始，我们就说，基于我们改变生物标志物的能力，基于我们延长给药间隔的潜力，以及这些如何转化为疗效，我们有潜力与已上市的产品如Tespire、Dupixent、Nucala等竞争，凭借差异化的目标产品概况（TPP）在这个领域立足。
因此，思考并专注于差异化战略对我们来说非常重要。然后问题是，还有谁在针对PSLP，他们是如何做的，他们在开发中的哪个阶段等等。我想强调的是，凭借我们分子的效力，我们能够在临床试验中每年给药两次或四次。我们希望这最终能转化为临床实践。我们通过效力实现这一点。还有其他公司在开发长效配体靶向抗体，他们都使用Fc工程来延长分子的半衰期。
通过这种方式，不是通过改变效力，而是仅仅通过改变半衰期，来选择延长半衰期的给药方案进行开发。有许多不同的公司在采用这种方法，所以我认为没有必要一一列举。但重要的是要注意，药理学规律在这里适用。因此，在选择给药间隔、为在该间隔内提供最佳覆盖所需的剂量方面，有一个清晰的矩阵需要理解，并且要真正理解什么是最佳覆盖，如何定义效果的 magnitude，同样重要的是，如何定义效果的持久性。因此，在实现最大可行剂量、获得持久的覆盖程度以及确定具体剂量的过程中，必须进行权衡。
这是一种非常不同的方法。目前有许多公司正在研究这种方法。这与我们的方法截然不同。这些公司在开发方面相对处于早期阶段。而我们已经公布了慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的二期数据，下个季度将公布重度哮喘的二期数据。对我们来说，这些二期试验具有监管支持的终点，有足够的效力来检测具有临床意义的差异。如果与监管机构谈判成功，这些试验可以作为生物制品许可申请（BLA）中的两项关键试验之一。
当你们与机构会面时，是否也考虑错开研究时间？比如，你们可能会同时启动一项大型哮喘研究和一项慢性鼻窦炎研究，还是考虑错开研究？我确信慢性鼻窦炎的竞争较少，所以入组可能更快。但你们如何设想研究的节奏和重点？
从很高的层面来说，在我们承诺所有事情之前还有很多工作要做。当然，所有这些都取决于与监管机构的互动，但我们的目标是尝试大致同时启动这些研究。这本身就是独特的。如果你看看其他大多数项目，他们都是先有一个主要适应症，然后是第二个，然后是第三个。对我们来说，能够同时解决两个重要的未满足需求领域将是一个很好的局面。
当然，我想提醒的是，在这之后，我们还有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的研究。
我从投资者那里经常听到的一个问题是，哮喘是一个大市场，但为什么生物制剂的使用率不到10%？是因为患者不符合嗜酸性粒细胞计数的资格标准吗？是市场准入问题，还是未来五年需要发生什么变化才能继续提高生物制剂在哮喘中的使用率？
是的，你知道，我们听到各种关于渗透率的数字，有人说20%，甚至可能更高一点。但你说得对，这个比例仍然低于预期。而且，这些是符合条件的患者中的20%。也就是那些符合嗜酸性粒细胞、严重程度或背景治疗无反应标准的患者。我认为，在世界不同地区，准入可能是一个问题。我提到了一些开发项目和已上市产品的复杂性，比如谁有资格使用，在哪些疾病中可以看到什么样的疗效。
所有这些都有影响。不同类型的处方者也有不同的处方模式，比如过敏症专科医生可能最熟悉生物制剂，而肺科医生也在逐渐接受。在慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉领域，我们现在有耳鼻喉科医生群体来了解这些生物制剂的优点。因此，有许多变量在起作用。但历史上市场非常清楚的是，当一种新的药物，以重度哮喘为例，以某种方式差异化时。
看看Tesi的上市情况有多好。Tesi可能具有最佳的疗效，并且在患者资格方面没有生物标志物限制。这样的药物可以进入市场并占据可观的份额，而且不是通过侵蚀其他药物的份额，而是通过推动渗透率。因此，我认为这里仍然有创新的空间和需求，我们认为这也是市场渗透率和市场机会的潜在驱动力。
太好了。Rand，你的会议非常成功。我知道昨晚大餐后我问了你很多问题，而且你从那时起就一直在不停地开会，直到现在。所以非常感谢你精彩的讨论。我们超级兴奋。等不及要看数据了。再次感谢你参加我们的会议。让我们感谢Rand的精彩讨论。
非常好。谢谢。非常感谢。
我是说，现在你们可以……你们可能……