Lisa Ricciardi（首席执行官）
David Amsellem（Piper Sandler）
大家下午好。欢迎来到Piper Sandler医疗健康会议的第二天，第37届年度Piper Sandler医疗健康会议。我是生物制药研究团队的David Amsellem。非常高兴认知治疗公司能够参加。今天和我们在一起的是总裁兼首席执行官Lisa Ricciardi。非常感谢您抽出时间与我们交流。
很高兴来到这里。谢谢。
目前有很多事情在进行，所以我想直接切入正题。首先，我想从整体上谈谈zervimazine，并深入了解该分子的潜在作用机制以及它如何发挥神经保护作用。我认为这对正在收听的各位来说是一个很好的回顾。
因此，这种药物旨在阻断毒性寡聚体的作用。它的作用方式是与神经元表面的两种蛋白质结合。它们被称为TMEM97和PGRMC1。当它结合时，相邻的寡聚体受体复合物会发生我们所说的构象变化。我在试水时说过。这就像我在房子上建了一个车库，我的邻居地下室就进水了。对吧。这是一种下游效应，这种效应是结合亲和力降低。寡聚体不结合，所以结合的寡聚体被释放。
我们看到的是这些突触恢复健康。我们在后续试验中看到了这一点。我们在各种研究中反复证明了这一点，但这是最简单的说法。与抗体不同，我们不会从血管壁上剥离任何东西。
是的。明白了。好的。我想，当你考虑它时，这具有安全性影响。是的。所以我们可以稍后再讨论这个问题。那么让我们进入zervimazine在路易体痴呆中的临床项目。我知道有一个阿尔茨海默病项目，但路易体痴呆方面有很多进展。不过，作为起点，谈谈路易体痴呆（DLB）和阿尔茨海默病之间的重叠病理。
很好的问题，David。而且这个问题一直在不断被阐明。我们知道，阿尔茨海默病患者当然有淀粉样斑块，但其中50%的患者有很大比例的α-突触核蛋白，这是在帕金森病和路易体痴呆中看到的。如果你观察路易体痴呆患者，80%的患者会有斑块负荷升高或异常的发现。所以我想说，随着更多的研究，这两个人群看起来越来越有重叠的病理。这就是为什么我们认为路易体痴呆是继阿尔茨海默病之后我们的第二个适应症，因为我们知道这种药物的作用机制，并且我们认为这个人群没有药物，而我们的药物似乎对这两组毒性蛋白质都有作用。
所以在我们深入讨论zervimazine的临床项目之前，我想退后一步，谈谈这些患者目前的管理情况。路易体痴呆没有获批的药物，所以都是各种药物的超说明书使用，有各种各样的局限性，并且有不同的功能领域需要解决。但是你能谈谈目前这些患者的管理情况吗？
是的，这是个很好的问题。最大的挑战是诊断。
当然。
因此，根据特定患者首先受到影响的方面——是运动功能、胃肠道症状还是神经精神症状——他们会去看不同的医生。我们观察到并被告知，这些患者通常需要七次就诊、三位不同的专科医生，并且需要一年半的时间才能确诊。认知方面的问题很少是患者就诊的首要原因。他们因为α-突触核蛋白毒性导致的帕金森样症状而跌倒。神经精神系统症状可能是最具破坏性的。攻击性、 agitation（激越）。令人担忧的症状使他们很难在家中得到照顾。幻觉和妄想。认知症状最终会出现，但通常不是首先出现的。那么他们是如何被管理的呢？管理得并不好。对于胃肠道症状，他们会用各种各样的东西治疗便秘、性功能障碍。由于多巴胺方面的考虑，这些患者不能服用非典型抗精神病药。所以我们最开心的事情之一是我们可以解决这些症状，而不会让患者情况变得更糟。有时患者会变得僵硬，他们会住院，他们不会瘫痪。但是抗精神病药物的问题非常大。所以这是一系列症状和一系列治疗方法的混合。
不幸的是，目前就是这样一个需要很长时间才能弄清楚的情况。
是的。所以你们在路易体痴呆中有Shimmer研究。我想这里有趣的是，数据显示在多个领域都有获益，从认知到功能再到行为。所以这是一个多部分的问题。你能谈谈这里的数据，以及这对你们设计III期试验意味着什么吗？
这是个很棒的问题。是的，我们在所有症状领域都有结果，最强的是神经精神症状，然后是认知症状、运动障碍，以及对波动的重大影响，波动被视为认知症状的一部分。这些患者。如果你在YouTube上快速搜索一下，听听患者的讲述，你会非常不安。他们醒来，不知道今天会不会好。我不知道我能不能集中注意力。这也是身体上的。我听过一个人说，哦，天哪，上周我需要助行器，这周不需要了。
他们真的不知道。所以有一系列症状。我们认为，通过解决潜在的机制，如果你愿意的话，也就是清除毒性，防止α-突触核蛋白和Aβ结合。我们认为通过清除这些，这表现得像一种疾病修饰药物。我不知道这些标签现在或将来有多重要。你想看到的是患者在移动、穿衣、洗澡、出门、找到回家的路、减少幻觉等方面能力的改善。药监局非常关注日常生活活动能力（ADLs）。
所以他们会对我们说，好吧，减少两次幻觉。这有什么用？嗯，这对患者来说可能意义重大，但作为可批准的一揽子内容，他们感兴趣的是如何为疗效提供最有力的证据。今天，我们在早上的新闻稿中提到了C类会议，这将是我们与药监局对话的主题。我们有想法，我们有计划，我们知道我们想如何进行。所以我们想与FDA讨论如何将所有这些结合起来，创建一个或一组最能反映疗效和患者健康状况的终点。
是的，你提到药监局，该部门对日常生活活动能力感兴趣。所以我认为这是一个领域，但还有行为领域、认知领域。我意识到这是一个很难回答的问题，因为你还没有与药监局进行对话，但你认为最有可能发生什么？我的意思是，会不会是某种复合终点被纳入研究？
由于我们是第一家进入III期的公司，实际上没有先例可以参考。我认为你刚才所说的是非常可能的，考虑到数据在许多非常不同的症状方面都有优势，这是有意义的。投资者一直对我们说，天哪，这种药物显然有效。它在阿尔茨海默病、路易体痴呆甚至眼科疾病中都有作用。所以问题是在这个适应症中，我们如何最好地衡量它？我认为这需要与FDA合作来解决。
所以你们今天早上发布了C类会议的新闻稿。你能谈谈时间安排、会议纪要以及后续步骤吗？
很乐意。我们表示C类会议将在1月下旬举行。所以就在眼前了。你知道，我们都会度过寒假，去参加JP Morgan会议，然后我们会参加C类会议。会议纪要会在之后发布，我们发现FDA的II期结束会议纪要在30天内。尽管我们都读到了FDA的变化，但他们非常准时。所以我们也期待这次也是如此。我们还表示，在欧洲，我们也与欧洲药监局就阿尔茨海默病进行了会议。
所以对我们公司来说，阿尔茨海默病、路易体痴呆、美国、欧洲，我们正在把所有这些整合起来，以确定最佳的前进道路。我们认为我们不能同时进行两组临床试验。但这对我们来说是关键时期，我们非常兴奋药监局的反应非常积极。
考虑到路易体痴呆没有获批药物，你认为至少在美国，你们可以通过一项关键试验提交上市申请吗？
这是个非常好的问题。我认为当我们在内部讨论这个问题时，我们没有外部顾问在这个话题上的意见。我们的总体看法是，你知道，如果你得到一个0.0000左右的P值，一些非常压倒性的结果指示，可能。我不知道。这些患者没有任何治疗方法。所以你和我很容易坐在这些椅子上，认为华盛顿的人们会同意我们的看法。
是的。而且很难预测药监局会怎么想。
没错。
好吧，很公平。所以我们会继续关注。我们很快就会知道。那么想转到轻中度阿尔茨海默病。你们有SHINE研究。不过在我深入之前，这项研究的一个重要部分是观察p-tau217负荷较低的患者亚组。总体而言，p-tau217负荷在阿尔茨海默病中的重要性是什么？
对。这是一个很棒的问题，David。谢谢。所以p-tau217告诉你大脑结构和健康状况，对吧。这与症状不同。在我们网站上的公司演示文稿中，我们展示并说有些患者是中度的。我的意思是他们情况不太好，有些是轻度的。对于我们确定的每一位患者，我们都确定了他们有多少p-tau。所以你会有中度患者，也就是说，他们会发展为重度，可能功能不太好，并且p-tau水平低，这很令人惊讶。
而早期患者有高水平的p-tau。所以关键是，大脑中测量到的负荷不一定与症状相关。我们看到的是，当我们筛选患者的tau负荷水平时，结果发生了改变，在该患者群体中，阿尔茨海默病的改善率为95%、100%、108%，该群体是患者的一半，因为我们取了中位数，并取了基于p-tau水平的下半部分患者。
这很有趣，因为你提出了一个有点违反直觉的方面，即患者有高度的症状，但他们的负荷相当低。你对此有什么看法？因为你们确实选取了中位数以下的患者，并且看到了真正的影响。那么我们应该如何解释这与理解p-tau217负荷的作用有关？
我认为p-tau217的作用，正如我 earlier所说，是衡量大脑的结构影响。仅此而已。我们必须接受行为有时不同，或者更确切地说，症状的影响不同。我们所知道的是，这些患者的反应非常积极，以至于FDA说，顺便说一下，这是一种商业上可用的药物测试，比如负荷低可以找到这些患者。FDA非常强调，如果你能找到更有可能有反应的患者，那就是你的目标人群。
你希望人们能够获得可能帮助他们的药物。
顺便问一下，这是基于血液的检测吗？
在过去的几年里，你和我不会有这样的对话。对吧。这些事情进展很快，这很好。
那么让我们谈谈SHINE数据。以及在p-tau217负荷较低的患者中观察到的特定认知和功能结果。
所以我们在2024年7月，在费城的AAIC会议上展示了意向治疗人群的结果。我们看到疾病进展减缓了约38%。顺便说一下，抗体在我们之前就出来了。它们在25%到30%左右，在完全相同的范围内。他们研究的是症状较轻的人群，他们研究的是轻度患者，我们研究的是中重度患者。所以人们首先看到的结果说，好吧，这是口服的，但为什么这如此不同或重要？对吧。我们是根据市场反应来判断的。
然后我们从CRO那里得到了第二批数据，发现在这部分患者中，基于p-tau水平的下半部分患者，在六个月内几乎没有疾病进展，比如疾病进展减少了95%。所以我们观察了ATIS COG 11、MMSE、Ms13、Ms13和AS CoG 13。在我们测量的所有指标中，这些患者接受zervimazine治疗后表现要好得多，也就是说保护了他们现有的功能。日常生活活动能力（ADLs）也是如此。内在恶化减缓了60%、70%。所以这些都是很棒的发现，很好地指示了前进的方向。
这是在几个月后还是几周后？是在六个月时。所以我会回到这一点。但是你们有II期结束会议，所以请告诉我们与药监局的II期结束会议的结果。
与药监局的讨论非常棒。老实说，我们总是对投资者说，我们不能要求更多了。所以药监局首先同意，如果你考虑未来的标签，你谈论的是轻中度阿尔茨海默病患者。他们没有立即跳到，哦，只有那些p-tau低的患者。没有这些。我们研究的是轻中度患者。这是第一点。第二，他们说，富集p-tau较低的人群。为这些患者尽最大努力。第三，使用一个剂量。我们有两个不同的剂量。
100mg和300mg在SHINE和Shimmer研究中都有重叠。药监局说，100mg的副作用更少。使用100mg。我们准备好药监局说，哦不，研究50mg。你不知道他们会有什么反应。所以这是我们达成一致的第三件事。终点，他们说，你可以看复合终点，你可以看共同主要终点。我们对此感到惊讶。我们以为他们会更严格。所以在周一CTAD会议上的海报中，我们讨论了，好吧，如果我们用ATIS COG 11测量，如果我们用IADRS测量，结果会是怎样。
所以我们正在评估所有这些事情。IADRS的一个好处是它可能意味着试验规模略小，成本更低。对吧。进展更快，最后一件事，试验持续时间。当他们说你可以进行六个月的试验时，我们非常惊讶，因为你展示了分离。中度患者的下降足够明显，可以显示分离。所以我们正在评估的是，我们是想要一个六个月的试验，还是一个更长的试验。因为你真的不希望发现，哦，我们需要七个月，整个事情都失败了。
对吧。我们正在努力仔细评估如何最好地设计研究，以确保药物的内在疗效被捕捉和展示。
明确一下，你们还没有确定主要终点。
是的。
就p-tau217负荷而言，数值上，你们纳入患者的阈值是多少。
结果非常简单，1皮克/毫升。我们实际上选取了研究中的所有患者。155名患者。我们查看了他们的p-tau217水平，从高到低排序，在中间画了一条线。非常简单。现在我们与阿姆斯特丹的一个小组合作，它被称为VU，有一个庞大的大脑研究所，大量的患者样本，是公司的长期合作伙伴。当我们查看他们的数据时，他们使用了略有不同的检测方法。在我们将捕获患者的截止值以下几乎相同。所以这取决于你使用的检测方法，但我们认为这可能在正确的范围内。
现在，你们是否纳入轻度患者，比如MMSE评分仅为轻度，并且p-tau负荷较低的患者，或者你们也必须纳入中度患者？
不，是轻度和中度？
会是中度。
是的。是18到26分。这是海报上的内容。MMSE评分为18到26分。正如我们在当前的公司演示文稿中所示，那些得26分的患者，在30个问题中答对26个。他们状态相当好。其中一些人的p-tau水平非常低。而那些几乎全错的重度患者，30个问题中答对8个。对吧。其中一些人的p-tau水平低或高。所以正如我所说，症状和大脑tau的测量不一定相关，这就是为什么我们想要做血液检测。
我们不是筛选轻度还是中度患者，反之亦然。我们不希望解析这些数据。
是的，听起来如果我正确理解p-tau217负荷，这几乎是一个进展速度的标志物。这是一种思考方式吗，或者它是，我的意思是，因为你有中度患者但p-tau负荷较低。对吧。所以再次，这里有一些违反直觉的方面，但我们如何解释低负荷？我的意思是，你可能有中度疾病，但低负荷。这是否意味着如果你服用药物，你有能力减缓疾病进展，因为你的p-tau217低？
这是个很棒的问题。我认为在更大规模的试验中，我们将能够研究这个问题。我们将有足够的中度患者和轻度患者来更全面地研究这个问题。目前我们所知道的是，如果你将低负荷和高负荷患者分开，低负荷患者在研究的所有方面都有显著更多的获益。
我假设在关键试验中，你们会对轻度和中度患者进行分层。
你知道，我们正在研究这个问题。Dave，你问这个问题很有趣，因为我不确定这对临床医生有多重要。
很公平。
我不知道。在我们的START试验中，患者能够入组。这些是早期患者，他们可以使用lecanemab或donanumab。所以我们一直在思考的是，医生想了解什么，以便他们能够治疗这些患者。到目前为止，没有人说，如果MMSE是这个，不是那个，他们正在寻找明显患有阿尔茨海默病并且进展迅速的患者，他们想为他们做点什么。
我没有问的一件事是你对获益速度的看法。六个月，我的意思是，这比你看到的抗Aβ疗法要短。而且这是一种口服药物。所以你如何看待获益的速度？我的意思是，六个月是一个相当短的时间，从机制上讲，而且这是一个生物标志物富集的人群。所以我们如何解释这一点？你认为是什么解释了这一点？
好吧，我带你回到两年前我们做的一项临床研究，可能有30名患者。这被称为Sequel。所以我们给患者用药，这是一项交叉研究。所以他们要么用药，要么停药，转为安慰剂，反之亦然，我记得是单剂量药物。关键是使用脑电图（EEG）测量。他们都是通过脑电图测量捕获的。在四周内，你可以看到患者的脑电图扫描正在恢复正常。就你所说的速度而言，如果你清除神经元上的毒性寡聚体，你实际上可以很快看到功能获益。
David，这会是我们III期试验的目标吗？我不确定。我不知道速度是否重要。重要的是安全且持续地减少进展。它会很快发生吗？我们到目前为止的数据告诉我们是的。我们还有另一项研究，称为Snap。我们让患者住院，在他们的背部插入导管，他们有五个小时的导入期，然后每小时抽取脑脊液（CSF）。你会看到，这是一张很漂亮的图表。你看寡聚体，它很完美。
就像某个孩子画的它被从突触上踢下来一样。这是另一个，更多的是机制性结果。行为结果是在Sequel研究中。所以我们看到药物的作用很快。这将如何影响我们的III期设计，我不知道。长期疾病。对吧。所以这不像你的孩子需要回去打网球或长曲棍球。所以让他们快速恢复很重要。这是不同的范式。
是的，我没有问安全性和耐受性，但你能快速谈谈吗？
我们看到的都是患有多种合并症的老年患者常见的情况。所以没有什么突出的。我们确实关注的一件事是肝功能检查的变化，AST、ALT，我们看到的是这些变化是可逆的。没有出现High's定律，胆红素没有变化。事实上，我们修改了方案，所以如果患者的肝功能检查超过正常上限的三倍，我们会对他们进行随访，因为他们会恢复。我们以前会让患者退出研究，所以这是我们关注的一件事。
除此之外，事实上，在我们的给药人群中，严重不良事件比安慰剂人群少，我认为情况确实如此。我们有一例死亡，活性药物组没有。所以总的来说，这是一种耐受性良好的药物，而且是口服的，易于服用。你不需要开车去任何地方进行脑部监测。
好的。那么让我们谈谈START研究。我知道我们还有大约一分钟的时间。这是早期阿尔茨海默病，轻度认知障碍。所以这里独特的一点是，一些受试者正在接受背景抗Aβ抗体治疗。所以我只是想更好地了解你们想从这项研究中梳理出什么。
所以这项研究的设计是一种真实世界的研究，对吧。这是我们与Atri合作伙伴的目标。我们知道，在这项研究的设计过程中，以及我们获得8000万美元资金的过程中，Biogen推出了Aduhelm，然后是Leqimbi和Donanumab。所以决定是医生会使用多种疗法。我们应该看看它在我们的试验中如何起作用。到目前为止，大约有10%到20%的患者正在接受稳定剂量的其中一种抗体作为背景治疗。
我们将看到，我认为我们会发现安全性。同时给药时会是什么样子？我们不会对组别进行剂量分层，也不会有抗体和CT1812（zervimazine）的治疗组。这更多的是观察性数据，但应该能为治疗这些患者的医生提供信息。
我知道我们时间到了，但我想偷偷问最后一个问题。zervimazine还有其他潜在的神经退行性疾病可以探索吗？
是的，绝对有。帕金森病。帕金森病痴呆。我们收到了很多关于这方面的咨询。多系统萎缩，一种规模小得多的疾病。我们非常兴奋。我们有一项名为Magnify的药物试验，我们用口服药物治疗患者，药物到达视网膜，眼睛后部，并且与两种获批的注射剂具有相同水平的疗效。所以我们也在想，哇，我们什么时候能回去研究那个？眼睛里不再需要注射。那将非常令人兴奋。所以我想说，最接近的领域是帕金森病。
但如果我们的野心超过了我们的财力，我们有很多事情想做。
好的，还有更多内容。非常感谢，Lisa。谢谢大家。
谢谢。
好的。