身份不明的发言人
Bill Meury（首席执行官）
Pablo Cagnoni（总裁兼研发负责人）
感谢大家的参与。我们请到了来自Insight的Bill Murray和Pablo Quinone。非常高兴两位能来到这里。对公司来说，这是意义重大的一年。明年也将是重要的一年。或许你们可以先介绍一下目前的情况，然后我们再进入更详细的问答环节。
好的，谢谢。很高兴来到这里。我认为我们目前的重点非常简单，就是将公司从Jackify转型为一家血液肿瘤公司。本质上，我们正努力构建一条在2029年后实现高增长和持久收入、收益及现金流的平稳路径。后Jackify时代，公司拥有丰富的基础。我们具备执行所需的研发和商业能力。我们将业务分为三个部分：核心业务、产品线，当然还有运营支出和业务发展。
核心业务表现极为出色。这不仅包括Jackify，还包括Jackify之后的增长组合，如Opsolora、Nick Timbo、Manjuvi和Zines。在转型过程中，保持这部分业务的稳健基本面至关重要。在产品线方面，我们有七个优先项目，有望创造长期的重大价值。我们目前专注于血液学领域的989和617F，同时在胰腺癌、结直肠癌和卵巢癌等实体瘤领域有三个项目。即G12D、TGF beta联合PD1以及CDK2。这些项目正逐渐显现潜力，我们将在2026年将其中多个推进至III期临床。
我想说，因塞特公司系统性且低调地打造了一个极具潜力的肿瘤学产品线。在ini领域，我们有Povacitinib和Oral Jack，正针对三种适应症进行开发：化脓性汗腺炎、结节性痒疹和白癜风。我们将于2026年第一季度提交Povacitinib的新药申请（NDA）。此外，第七个项目是Nick Timbo，我们与Syndax联合推出用于移植物抗宿主病（GVHD）的治疗，目前开局良好。我将其纳入是因为我们正在开发Nick Timbo与Jackify以及类固醇的联合用药方案。相关结果将于2027-2028年公布。
但这条产品线有望在未来创造巨大价值。并非所有项目都一定成功。也并非所有项目都需要成功才能让因塞特在未来十年立足。我们将明智地管理运营支出，一方面保持财务纪律，另一方面不会为了长期增长而削减关键举措的资金。业务发展在任何情况下都将起到补充作用，它可以成为我们增长的倍增器。我们将采取能够扩展或强化核心业务的举措，并明智地利用资产负债表。
现在，当我们考虑产品线时，是时候将I期研究转化为III期研究和FDA批准了，而这关键在于执行。
太好了。让我们从产品线开始。我认为我们应该先谈谈calorie techy，因为很快就要有一个重要的报告发布，大家对此非常关注，显然在安全性方面没什么可谈的。我们收到的唯一问题是关于血细胞减少和贫血的发生率。或许你可以先解释一下：第一，这些试验中的背景发生率是多少？第二，从机制上讲，有什么可以解释低事件发生率吗？
好的，谈论背景发生率比较困难，因为患者群体非常广泛且异质。回顾一下，四天后在ASH会议上，关于原发性血小板增多症（这与骨髓纤维化（MF）是完全不同的人群），你们将看到今年早些时候在EHA会议上展示的数据更新。在该数据中，你们会看到血小板计数迅速恢复正常。许多患者在研究开始时正在接受羟基脲或其他细胞减灭治疗。因此，一些罕见的血细胞减少可能与此有关，但随着时间推移，我认为会稳定在正常范围内。
所以我认为这真的不是问题。骨髓纤维化是一种更复杂的疾病，因为我们试图纠正的是野生型克隆与突变克隆之间的失衡，突变克隆随着时间推移基本会取代野生型克隆。这就是为什么这些患者会出现血细胞减少。此外，红细胞生成向非红细胞生成的转变也会导致血细胞减少。如你们所见，给予989后，这种纠正可能不会立即显现。我们能迅速抑制恶性克隆。周六的转化医学报告中你们将看到相关数据。
但有时野生型克隆需要更长时间才能恢复，或者有时其数量非常少。有时由于上述原因，骨髓中会有大量纤维化。随着时间推移，血细胞减少确实会被报告。现在，理解药物的作用机制非常重要。calar有两种机制，使其对突变的calar细胞（恶性突变的calar细胞）具有极高的选择性。一是它与突变的钙网蛋白（CALR）的新表位结合。显然，顾名思义，这种新表位不会在广泛的组织中表达。但重要的是，它会破坏突变的calar蛋白与血小板生成素受体之间的相互作用。
因此，一个细胞要被抗体抑制，必须同时表达两者。恶性细胞同时表达T4受体和突变蛋白。有一组正常细胞表达突变的CALR，但没有血小板生成素受体。这些细胞不会被9A9影响。综合来看，很难想象999会对正常造血功能产生毒性。治疗早期可能会出现血细胞减少，因为一个克隆减少，而野生型细胞出现。这是可能的。我们将在每个报告中看到这是一项单臂研究。
因此，你们会看到列出的一些不良事件。但很难想象这种药物会对良性造血细胞产生根本性毒性。
我想还有一个相关数据点是贫血改善。至少在摘要中有所提及。
是的，谢谢。谢谢你的提醒。我本该提到这一点。药物对贫血有明显的改善作用，这表明药物不太可能对红细胞有毒性。我们在摘要中报告，55%的患者贫血得到改善，其中40%为轻微改善，15%为显著改善。抱歉，是15%显著改善，40%轻微改善。这是一个硬性终点，即要么实现输血独立，要么血红蛋白持续增加超过1.5克。因此，我认为这种药物是首次在骨髓纤维化患者中观察到如此程度的贫血改善，这是因为989确实将血细胞生成从恶性细胞转向良性正常的红细胞系细胞。
从而改善了血红蛋白水平。
我认为投资者可能低估了贫血改善这一点的重要性。
我同意。正因如此，我才忘了提及。
是的，我想指出的是，梅奥诊所的研究显示，没有贫血的骨髓纤维化患者平均生存期约为7至8年。而患有贫血的骨髓纤维化患者平均生存期仅为2至3年。使用Jackify或任何其他类似抑制剂时，存在一个实际的权衡：你可以控制疾病症状并缩小脾脏，但这会导致贫血。如果你想避免贫血，就无法控制症状。因此，尽管Jackify取得了显著成功并对患者生存期产生了重大影响，但它是一种需要权衡的药物。
而这是一种根本不同的治疗方法。
是的，我认为这一点非常重要。在骨髓纤维化的治疗中，我们有三个目标：缩小脾脏、改善症状，并因此改善贫血。Jackify能实现其中两个目标，但会使第三个目标恶化。不，它不会改善贫血，反而会使其加重。989显然能实现所有三个目标。摘要中的数据可以证明。周六和周日你们将看到更多细节。但它确实能实现所有三个目标：缩小脾脏、改善症状、改善贫血。
太好了。贫血改善除了你所阐述的商业相关性和作为作用机制的证明外，从监管角度来看，是否也为骨髓纤维化的治疗打开了大门？
我认为是的。显然，我们需要看FDA是否同意。可能有些听众不是特别熟悉相关情况。
通过MRI测量脾脏缩小35%（SVR 35），自Jackify首次获批以来的14、15年间，一直是骨髓纤维化的终点之一。该终点的第二个组成部分是症状改善，以多种方式测量或表达，如平均 reduction或TSS 50。我认为拥有一个能改善贫血的药物非常重要。目前还没有任何药物能达到这种程度的贫血改善。因此，我认为是时候与FDA进行对话，提议将脾脏缩小和贫血改善作为共同主要终点。
我认为这非常相关。我定义的贫血改善是这些患者的一个硬性终点。我们将看看对话进展如何。如果需要纳入症状改善，我们也会照做。会议上展示的症状数据（TSS 50）看起来也很有力，所以我们可以灵活处理。但我认为贫血是该药物作用的一个更相关的衡量指标。
是的，这很有道理。你刚才提到的监管方面，是针对骨髓纤维化的二线治疗还是一线治疗？
我认为骨髓纤维化的开发将分阶段进行。二线治疗相对直接。我们有大量数据，再次在摘要中，针对那些对Jackify不耐受或应答不佳的患者。数据再次显示脾脏缩小、症状改善和贫血改善。这是一个相当直接的III期设计。我们正在最终确定剂量选择，并将在2026年的某个时候启动。一线治疗需要更多数据。
目前，在接受单药999治疗的患者队列中，有一小部分被认为不适合使用Jackify。因此，这不是一个所有初治患者的群体，而是一个被称为“Jackify不适用”的亚组。我们将在周日的会议上展示这些患者的数据。这是了解999在真正一线骨髓纤维化患者中作用的开始，这一亚组可能预后更差，但仍是一线治疗。我们正在招募真正的初治患者，接受989单药或989联合Jackify治疗。这一研究正在进行中。我们将在2026年获得数据，这些数据也将作为一线III期试验的基础。
因此，所有这些都在分阶段推进：二线ET、二线骨髓纤维化、一线骨髓纤维化。
在贫血相关讨论中，我们是否应该提及输血负担？
这是个好问题。
如果我们没有观察到血红蛋白的这种增加，或许输血负担会更相关。但我认为血红蛋白的增加本身可能已经足够重要。我们会有相关数据。
是的，我想知道，如果观察到这种程度的血红蛋白增加，为什么不会对输血负担产生帮助？
嗯，并非所有患者都依赖输血，仅此而已。
当然，这有道理。好吧，关于共突变方面呢？也许这是ASH会议的议题，但长期以来的一个问题是，骨髓纤维化细胞会积累更多突变，可能处于疾病晚期，情况更糟。我们对钙网蛋白（Calreticulin）仍是驱动突变的信心有多大？
除了9A9之外，我们对骨髓纤维化的总体了解是，它是一种单克隆疾病。因此，当存在突变时，该突变驱动疾病。可能存在共存突变，但这些通常被称为“乘客突变”，它们不驱动疾病。我们将在不过度超前的情况下，在周六展示对数据的深入转化分析，该分析显示，在一个小数据集中，当患者存在共存突变时，靶向CALR仍能导致克隆大小的减少。这表明CALR确实是驱动突变。
V617F突变也是如此，BCR-ABL在慢性髓系白血病（CML）中也是如此。这些都是单克隆疾病。
很好。关于原发性血小板增多症（ET）方面，监管讨论的现状如何？我们谈论DCHR终点时，有不同的血小板 cutoff值。你的预期是什么？
监管互动已经开始，但尚未结束。
基本情况是，我们可能需要使用450,000血小板计数作为标准。我认为有理由认为，允许一定的灵活性对患者有帮助，因为没有证据表明血小板计数为500,000或550,000的患者血栓风险更高。但这需要与FDA进行讨论。
太好了。我们换个话题。谈谈JAK2V617F。最近获得了Prelude的资产选择权。这对我们正在进行的研究或对领先资产的信心有何启示？
启示不大。让我们退一步讲。我仍然相信，抑制V617F突变（伪激酶域突变）的理论基础是，在携带V617F突变的患者中，靶向该突变将为骨髓增殖性肿瘤（MPNs）患者带来积极的临床结果。请记住，V617F是剩余的骨髓增殖性肿瘤患者（骨髓纤维化）的主要突变。如果将V617F和CALR突变在ET、骨髓纤维化和真性红细胞增多症后骨髓纤维化患者中合并计算，基本上覆盖了超过90%的骨髓增殖性肿瘤患者。这一点很重要。而且它们是相互排斥的。我们在临床中启动了该项目。在过去12个月中，我们了解到，尽管我们采用了更好的制剂，但由于分子溶解度差，暴露量未能达到我们预期和预测的IC35。
要获得积极的临床结果，必须达到该IC35。我们正在将制剂更换为固体分散体，很快就会投入使用，预计这将解决暴露量问题。因此，在未来6至9个月内，我们将生成数据，帮助回答两个问题：A，我们是否拥有正确的分子；B，是否达到正确的暴露量。如果这两点都正确，那么我们应该会看到一定程度的临床效果。与此同时，我们有内部的后备项目，因为这是我们必须攻克的关键领域。因此，我们从不会把所有赌注押在一个分子上。
这些后备项目现在将推进，以防万一，同时我们也在不断扫描该领域，寻找可能比我们现有方案更好的思路。在我们看到的这些思路中，Prelude在V617F抑制剂领域找到了不同的化学空间。我们认为获得收购该资产的选择权很重要。我们达成了一项合作协议：他们将把该分子推进临床。一旦数据出来，我们将查看数据，然后决定是否行使选择权。
明白了。Prelude的化合物有哪些亮点让你感兴趣？是生物利用度、药物化学还是不同的结合口袋？它有哪些特性？
它有不同的结合口袋。老实说，其临床前数据确实让我们感兴趣。我的意思是。
要了解该分子的更多信息，你需要与Prelude团队讨论。毕竟这是他们的分子。目前我们只是拥有选择权。
好的。不考虑太多细节，V617F抑制剂的目标产品特性应该是什么样的？你认为它需要在疗效上与Jackify相当，还是如果具有安全性优势，疗效稍低也可以接受？应该如何看待这个问题？
这是个很好的问题。你看，使用一种全新的工具，我们的目标是获得与989相似的选择性。抗体的选择性是小分子很难达到的，这一点毋庸置疑。但我认为，如果临床前模型中观察到的治疗窗口能够在临床上实现，那么你应该会看到与989相似的疾病影响，同时避免Jackify的毒性。请记住，Jackify对野生型和突变型克隆没有选择性。
正如我们所讨论的，它在缩小脾脏和改善症状方面效果很好，但没有选择性。因此，如果扩大治疗窗口，你应该能获得Jackify的许多长期益处，如脾脏缩小、症状改善，或许还有一些贫血改善效果。至于是否能达到989的水平，这是一个目前我无法回答的问题。但治疗窗口必须比Jackify更宽。
关于tafa，有一项正在进行的一线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）III期研究。我感觉投资者对它关注较少。事件发生率累积有点慢。对吧？这方面有什么新情况吗？我们目前进展如何？
没有什么特别情况。我们只是需要等待事件发生。向大家说明一下：这是一项一线DLBCL研究，基本上是在CHOP方案基础上加用anjuvi和来那度胺（revlimid）。这是一项治愈性研究。我们认为它将极大地扩大tifacitamab的适用人群。研究一直在进行中，正如Gavin所问，唯一需要的就是达到足够数量的进展事件（PFS事件），以便锁定数据库并揭盲。没有其他问题。
这将为tafa带来多大的机会扩展？
一线DLBCL的总可寻址市场可能是复发难治性市场的2到2.5倍，因此如果该研究取得积极结果，将成为因塞特的重要价值驱动因素。
是的，有道理。好吧，我想跳过一些我们今天没时间讨论的其他产品线资产，我们明年再谈，现在转向商业方面。还是血液肿瘤领域，Jackify XR预计2026年年中获批。
是的。
预计有多少患者会从每日两次给药转换为该剂型？
我认为类似药物的转换率差异很大，低至10%，高至50%。我们倾向于使用15%至20%的范围。如果取中间值，大约20%。这为我们在2029年转型过程中保留近7.5亿美元的Jackify收入提供了机会。这些转换的关键显然在于我们的销售团队与血液学界的紧密联系，以及获得 formulary覆盖和与专业药房合作。我们将制定对医疗系统和因塞特都合理的价格。
我认为这是一个可靠的思考方式。
好的，有道理。在最后30秒左右，关于Nick Timbo有什么需要快速提及的吗？
只是它的表现持续非常好。第四季度的年化销售额将超过2亿美元。我认为它的差异化在于作用机制：靶向CSFR，针对巨噬细胞和纤维化，实现广泛的器官控制。重要的是，我们观察到在使用Jackify后，它仍然保持活性。如果我们能完成联合用药研究并取得积极结果，它将成为因塞特的重要产品。
太好了。我们正好准时结束。非常感谢你们的参与。