Michael DiFiore（高级生物技术分析师）
Scott Coiante（高级副总裁兼首席财务官）
Craig Granowitz（高级副总裁兼首席医疗官）
好的，我们开始吧。欢迎各位参加Evercore ISI在迈阿密举行的医疗健康会议的第三天。对于那些不认识我的人，我是Michael DiFiore。我是Evercore的高级生物技术分析师之一。很高兴Lexicon制药公司的管理团队能与我们一同出席。今天与我们在一起的有公司高级副总裁兼首席财务官Scott Coiante，以及高级副总裁兼首席医疗官Craig Granowitz。先生们，欢迎你们。感谢你们长途跋涉来到迈阿密参加今天的会议。我们有很多内容要讨论，但在深入问答环节之前，我们希望先了解一下公司的业务概况以及未来六到十二个月可能的展望。
当然。Michael，非常感谢你和贵行邀请我们参加此次会议。Lexicon到目前为止已经成立近30年了，但在过去的一年里，我们的努力和目标主要集中在五个领域。我们召开了1型糖尿病药物forlosin的审查结束会议。通过与监管机构合作，我们相信凭借正在进行的试验中积累的一些新数据、新的安全性数据，我们有重新提交申请的路径。Craig会详细介绍这一点。我们在肥厚型心肌病（HCM）领域的III期试验，即Sonata试验，进展顺利。我们所有的研究中心都已启动。我们目前正在招募患者，预计将于明年上半年完成入组，数据将最迟在明年年底，即2027年第一季度公布。今年早些时候，我们将我们的临床前肥胖资产LX9851授权给了诺和诺德（Novo Nordisk），获得的预付款和生物里程碑付款总额超过10亿美元。我们已经完成了我们的临床前责任，并将所有工作移交给了诺和诺德。他们正在努力准备IND（研究性新药）申请。大约一年前，我们与Beatris公司就我们的心力衰竭药物在除美国和欧洲以外的地区建立了合作关系。在这一年里，他们取得了巨大进展。他们已在阿联酋提交申请并获得批准，还在另外五个司法管辖区提交了申请，包括加拿大和澳大利亚，预计未来几年还会有更多申请。最后，我们公布了Pillavapadin（我们在糖尿病周围神经病变（DPNP）领域的项目）的II期数据。我们正在积极准备II期结束会议，该会议将于今年举行，也就是这个月。因此，这些努力正在推进，有望在未来一年成为具有重要意义的催化剂。
明白了。有很多内容需要深入探讨，那么我们先从Zynquista开始。你们提交了来自外部1型糖尿病研究的额外数据，FDA已将其对1型糖尿病适应症的反馈推迟到第四季度。你如何看待目前的对话？如果反馈是建设性的，你认为现实的下一步是什么？
好的，Mike，感谢你的问题。我们在今年第一季度召开了审查结束会议，FDA作为其透明度行动的一部分，已公开发布了我们的完整回应函（CRL）以及其他多家公司的CRL。在审查结束会议中，他们提出了三个重要要点。第一，他们认识到在胰岛素之外获得额外血糖控制的重要性，因为在1型糖尿病患者中，只有20%的患者通过胰岛素治疗能达到目标。这是一项基于血糖控制的申请，而非基于临床结局的申请。
第二，他们认识到患者群体对这种药物的迫切需求。第三，他们愿意采取非传统的数据分析方法来解决他们提出的单一问题，即后续人群中糖尿病酮症酸中毒（DKA）的发生率。也就是说，不是基于现有研究的数据，他们没有质疑疗效。他们认可该药物降低糖化血红蛋白（A1C）、降低血压、减少严重低血糖事件的疗效。所有这些疗效他们都接受，他们只是希望获得关于DKA发生率的新数据集。DKA发生率的问题在于这些是罕见事件。
我们观察到的发生率约为每100患者年3至4起事件。基于我们在1型糖尿病领域的关系，我们认为以DKA作为主要终点进行试验既不符合伦理也不实际。我们支持了一项由名为Steno的丹麦研究小组开展的大型试验，该小组已成立40多年，在丹麦各地拥有多达40个研究中心。这是一项2000名患者的研究，主要目的是观察卒中和心肌梗死事件的减少，而sotaglifosin也被纳入了该试验。我们能够与FDA沟通，表明我们本身并不关注研究者所设定的试验终点，而是关注该试验中关于sotaglifosin的大量暴露数据。
挖掘那些数据。
正是如此。因此，我们正在从该数据集中提取一部分纯粹关于sotaglifosin的暴露数据，以解决DKA问题。
哇，这对你来说是个不错的成果。因为如果要单独开展自己的研究，那将需要大量资源。
是的。我的意思是，我们对此进行了模拟。首先，我对如何设计这样的试验存在疑问，因为你真的不能要求患者不接受糖尿病酮症酸中毒的相关教育。那么对照组该如何设置呢？而且开展一项开放标签试验，仅仅观察DKA，患者是不会愿意入组的，因为这对他们没有什么价值。事实上，我们能够这样做可能节省了约5000万美元和三到四年的时间。
太好了。那么现在，关于你们获取丹麦这项研究的数据，你们预计什么时候能将这些挖掘出的数据提交给FDA？
这一直是我们与FDA讨论的重点，我也要感谢FDA愿意与我们就这一过程进行对话。这是一项正在积极入组的试验，每月都在积累数据。我们主要关注两个标准。第一是研究的实际入组情况和暴露数据。第二是DKA发生率。我们已与FDA就暴露量要求达成一致，即在可接受的DKA事件发生率范围内。因此，我们正在这个时间框架内开展工作。
我明白了。或许现在我们可以转向HCM项目。你们将Sonata试验描述为广泛HCM项目的核心，Sota Picardia和Sota Cross试验提供补充数据。你认为Sonata试验本身能为HCM适应症带来多大的潜力？从监管角度来看，你认为那些较小的研究能做出哪些实际贡献？
从监管角度来看，Sonata试验独立支撑申请。这是关键的注册试验，这是我们与FDA达成的共识。与其他在HCM领域通过单一试验提交申请的公司类似，其主要终点是堪萨斯城心肌病问卷评分（KCCQ）。我们为该研究设定的效应量与其他心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）所观察到的KCCQ获益相似，即在安慰剂校正基础上4至5分的范围，这被认为具有临床意义。因此，这确实是注册试验。不过，关于HCM作为一种疾病本身以及补充疗法，存在很多问题，因为我们认为HCM的治疗基础将是联合疗法。
不会有一种适用于所有患者的疗法。我认为CMI可能在梗阻性疾病中发挥作用，特别是缓解流出道梗阻。CMI在非梗阻性疾病中的作用仍有待观察，但联合疗法的必要性是明确的，尤其是像sotaglifosin这样既能通过全身作用减少心脏负荷、改善结局，又能通过SGLT1对心肌本身的作用改善能量代谢、减轻舒张功能障碍的药物——这是sotaglifosin相较于CMI或SGLT2抑制剂的独特属性。
我明白了。你提到你们关注的是安慰剂校正后的4至5分的KCCQ差异，对吗？
这是其他公司关注的重点，我认为你可以从样本量计算中推断出来。我们没有具体披露具体数值或统计计划，但显然这个范围被认为具有临床意义。
明白了，明白了。在我们继续之前，关于Zynquista或sotaglifosin，还有什么我们没有涉及但应该讨论的内容吗？
我认为Zynquista的问题在于，再次强调一下，这是用于1型糖尿病血糖控制的药物。即使在胰岛素泵和各种血糖监测技术的时代，仍只有20%的患者能通过胰岛素治疗达到血糖控制目标，即血糖在目标范围内的时间至少达到70%至80%。这不是技术能解决的问题。我认为有很多其他药物被超说明书使用，而作为首个获批的除胰岛素外用于血糖控制的药物，我认为这将成为1型糖尿病领域的一个重要里程碑事件。1型糖尿病患者群体非常活跃，幸运的是这些患者的寿命更长了，但该领域的药物一直很缺乏。
所有人都把注意力集中在2型糖尿病上。不幸的是，1型糖尿病患者有点被忽视，或者说被2型糖尿病的关注度所掩盖。
1型糖尿病患者群体的研究难度更大，人数也更少。1型糖尿病患者有特殊的需求，我认为β细胞替代疗法仍是圣杯，但要实现这一目标仍面临重大挑战。因此，我们认为，如果我们能与FDA达成一致并重新提交申请获得批准，该药物将为所有1型糖尿病患者带来有意义的影响，患者群体也一直非常支持我们。
回顾sotaglifosin的DKA历史，你们正在采取哪些措施？当你们参加这些医学会议时，关键意见领袖（KOL）怎么说？他们如何看待sotaglifosin在1型糖尿病和HCM领域的应用？
我先简要谈谈1型糖尿病。sotaglifosin并非糖尿病酮症酸中毒（DKA）的独立致病因素。对于那些有DKA事件倾向的患者，特别是在感染、饮食变化、液体摄入变化、饮酒或受伤等情况下，胰岛素需求会发生显著变化，这类患者才是DKA事件的高危人群。因此，我们坚信关于DKA的基线教育同样适用于sotaglifosin。在我们的临床研究中，未发现与其他诱发因素无关的DKA事件。因此，我认为这里存在患者选择的问题。
这并非适用于所有人。例如，对于刚确诊不久、仍在努力掌握胰岛素管理的患者，这可能不是理想的候选药物。但对于那些开始出现肾功能下降迹象和症状（在发展为明显慢性肾病之前）的患者，这将是理想的候选药物。这一点在Steno试验的入组标准中也有所体现：年龄限制为40岁，有慢性肾病或心血管疾病病史或证据。因此，我们认为这才是正确的目标人群。
关于HCM，我认为sotaglifosin在非梗阻性患者群体中引起了极大兴趣。对于梗阻性患者群体，即使使用CMI（其在缓解流出道梗阻方面似乎非常有效），仍有20%的患者持续有症状。即使缓解了流出道梗阻，导致心力衰竭的潜在遗传问题仍然存在。真正驱动心力衰竭的是舒张功能障碍和能量代谢异常。因此，我们认为sotaglifosin凭借其独特的SGLT1和SGLT2双重机制，既能作用于心脏外，也能作用于心脏内，从而减缓疾病进展，是一种定位良好的药物。
我还认为sotaglifosin在降低主要不良心血管事件（MACE）（包括卒中、心肌梗死）方面的独特作用——这是SGLT2抑制剂所不具备的——对HCM患者尤为重要，因为约15%至40%的HCM患者会发生心房颤动（Afib）。Afib是发生卒中或心肌梗死的高危因素。因此，通过大型结局研究已证实sotaglifosin具有抗卒中、抗心肌梗死作用，并且我们现在有机制数据表明，即使与SGLT2抑制剂相比，sotaglifosin在这方面也具有优势，这也是sotaglifosin可能成为HCM理想治疗药物的另一个原因
有道理。在剩余时间里，我们可以转向Pillavapadin。Pillavapadin即将迎来II期结束会议讨论。你们如何考虑III期的最佳开发模式？你们希望合作伙伴为该项目带来什么？
我想强调的是，Pillavapadin在糖尿病周围神经病变（DPNP）领域的II期项目可能是该领域所有药物中规模最大的。我们在目标剂量下治疗了近700名患者。我们在两项独立试验中设置了三个不同的组，均使用10毫克剂量。在每个组中，与安慰剂相比，都观察到了显著的、具有临床意义且至少在名义上具有统计学意义的差异。
我认为在II期阶段，没有其他药物能达到这种重复的疗效水平。由于这是一个巨大的市场机会，涉及多个专科领域（包括初级保健），并且是一种全球性疾病，我们认为与大型合作伙伴共同开发该资产，并在III期阶段共同开展所有市场开发工作，是理想的开发方式。
这是一个非常大的大众市场适应症。
是的。而且这些试验规模相对较小，持续时间相对较短。我指的是在心血管领域，通常需要两项关键试验，每项约700名患者。在双臂试验（活性药物vs安慰剂）中，每组只需350名患者。这些试验的持续时间仅为12周。因此，我们真正需要的是两个平行试验，总共约1400名患者，耗时约2至2.5年。
明白了。你们正在综合Pillavapadin的II期数据。在进入II期结束会议时，你们认为III期设计中最重要的选择是什么？
是的。首先也是最重要的是确定FDA对10毫克选定剂量的认可。我们有充分的理由支持10毫克剂量，预计不会有问题，但这显然是一个重要标准。其次，根据FDA的反馈以及其他在神经性疼痛领域开展研究的公司经验，两项阳性平行试验将是批准所必需的。因此，我们希望确认这一点。样本量和统计方法方面，需要对数据结转进行一些复杂的统计处理。
这些都是FDA一直以来比较一致的要求，我们已将其纳入我们的试验设计中。但我们希望确认统计分析计划（SAP）。此外，FDA还希望在III期阶段看到哪些额外的试验？在此期间，我们还通过其他方式降低了项目风险。我们进行了详细的QTC研究，未发现QTC延长信号。我们进行了肾功能损害研究，表明在肾小球滤过率（GFR）低至30的情况下，仍可安全给药。因此，我们已经采取了多项措施，我们已对所有代谢物进行了鉴定，完成了大量药物相互作用（DDI）研究，但我们希望与FDA确认所有这些，以确保我们能顺利进入III期并完成注册。
明白了。这是疼痛领域，属于神经病学范畴，安慰剂效应非常高。你们能谈谈III期试验中任何安慰剂缓解策略吗？这些策略是否已披露？
我们已经一般性地讨论过这个问题。我认为这确实是一个关键问题。首先，我们所有的试验都采用安慰剂对照，因此我们对相关标准有很好的理解。与多位专家交流后，我们发现试验中设置尽可能少的组别非常有帮助，因为与双臂试验相比，三臂或四臂试验的安慰剂效应往往更高，因为大多数患者会认为自己接受的是活性药物。
在每次访视时向患者重申教育也很重要，因为人们对疼痛的看法可能会发生偏差。因此，在每次访视时通过适当的培训和强化来固定评估标准，我们从外部专家那里也听到这些是重要的标准。因此我们已将所有这些纳入III期设计中。我们也考虑了其他选择，但说实话，这些选择要么对患者生活造成极大干扰，要么在全球试验中不切实际。例如，通过摄像头和特殊药瓶直接观察给药情况，有很多这样的技术。
但问题在于这是否真的可行，以及这种程度的干扰会对结果产生什么影响。我认为另一个重要因素是10毫克剂量的耐受性良好。在我们开展的第二项II期试验（名为Progress）中，安慰剂组和10毫克剂量组的完成率相同。安慰剂效应和依从性差的一个重要原因是患者因头晕或其他中枢神经系统副作用或其他不良反应而停止服药。因此，我们已尝试将所有这些因素纳入III期试验设计中。
很好。在我们剩下的30秒时间里，诺和诺德对LX9851项目赞不绝口，希望加快推进该项目。你能谈谈是哪些临床数据或资料引发了他们对该项目的热情吗？
好的，我认为有几个重要点。首先，体重管理领域必须转向口服疗法和耐受性良好的疗法。这是一种口服药物。其次，该药物在 amylin类似物和司美格鲁肽（semaglutide）的基础上仍有叠加效应。第三，它通过与GLP1正交的机制发挥作用，作用于饱腹感而非进食渴望。它不作用于饥饿感或食欲，而是作用于另一端的饱腹感。因此，基于所有这些原因，我们认为这就是诺和诺德对该项目如此兴奋的原因。
非常好。不幸的是，我们的时间到了。先生们，这是一次非常精彩的讨论。非常感谢你们抽出时间，祝你们一切顺利。
谢谢你，Michael。