Jeffrey Finer医学博士、哲学博士（首席执行官兼联合创始人）
身份不明的参会者
好的，欢迎各位。感谢大家的参与。接下来是Septerna的联合创始人兼首席执行官Jeff Finer。Jeff，我现在将发言权交给你，你可以浏览一些幻灯片，然后我们再深入讨论。
好的，非常好。谢谢Gavin。感谢你的介绍。我的开场发言将包含一些前瞻性陈述，因此请那些首次了解Septerna的人士予以考虑。我们是一家完全专注于GPCR（G蛋白偶联受体）的公司。我们发现了一种新的药物发现方法，我们称之为原生复合物平台。该平台已迅速形成了一个产品线，我们今天将主要讨论这些经过验证的靶点。每个靶点都有早期临床读数，每个都代表着重大的市场机会，而且我们资金充足，现金 runway至少可维持到2029年。
我们的项目概述如下。SCP479是我们用于甲状旁腺功能减退症的第二代PTH1受体激动剂。我相信我们会花很多时间讨论这个项目。SCP631是一种MRG PRX2负变构调节剂，用于肥大细胞驱动的疾病。该项目处于一期临床阶段，我们预计能在明年上半年分享数据。早期阶段项目包括促甲状腺激素受体（TSHR），我们再次开发了一种负变构调节剂（NAM），专注于格雷夫斯病和甲状腺眼病。除此之外，我们还有一个肠促胰岛素受体激动剂项目，我们在该项目中做了一些非常独特的工作。
我们发现了一个新的结合口袋，能够同时激活多种肠促胰岛素受体。这成为了我们在5月与诺和诺德宣布的合作的一部分。那么，我想快速分享一些数据来开启今天的讨论。SCP479是我们用于甲状旁腺功能减退症的候选药物。PTH受体历来是一个具有挑战性的靶点。许多公司多年来一直试图寻找小分子药物，但大多以失败告终。但我们实际上已经多次破解了这个受体。我们发现了两个独特的结合口袋，每个都能让我们通过口服小分子激活受体。
我们利用平台迅速将它们优化为类药物候选物。我们的第一个候选药物是SCP786，但不幸的是在一期临床中出现了问题。我们不得不在今年2月终止了该试验。但重要的是，这个化合物最初向我们展示了小分子可以模拟肽并在健康志愿者中产生我们期望的活性。我们遇到了非结合胆红素升高的情况，试验终止后，我们发现了其机制。它是一种强效UGT1A1酶抑制剂，该酶是胆红素结合酶。
但幸运的是，在SCP786之后，我们有一个后续项目，我们对此非常兴奋，最初目标是获得可能更长的半衰期，同时我们也在研究另一个结合口袋。因此，SCP479与SCP786在结构上完全无关，没有UGT1A1抑制的证据，但重要的是，它具有显著改善的药学特性。这里有一些SCP479在甲状旁腺功能减退症大鼠手术模型中的数据。在该模型中，我们通过手术切除甲状旁腺。这些动物出现了甲状旁腺功能减退症的所有特征，包括血清钙水平低和磷酸盐水平高。我在这里展示的是在一项28天的研究中，我们在28天中的4天观察详细的时间曲线，我们能够使钙和磷酸盐水平正常化。
重要的是，这里的剂量范围实际上显著低于我们之前展示的SCP786的可比数据。该药物在0.15毫克/千克每日一次的剂量下有效，而SCP786需要高得多的剂量。就SCP479的药代动力学特性而言，预计人类半衰期在40至80小时范围内，我们认为这可能非常好。如果我们能够实现这一点并支持每日一次给药就好了。这是我真正想分享的数据，即猴子药代动力学/药效学研究。
这项研究旨在模拟健康志愿者研究的情况。重要的是，健康志愿者与甲状旁腺功能亢进症患者有很大不同，因为他们实际上具有调节内源性PTH水平的完整能力。我们在猴子身上正好观察到了这种效应。这是一项为期7天的每日一次给药研究，随后是5天的恢复期。如果你看右侧图表，它显示了单次给药后内源性PTH水平，我们能够使内源性PTH水平降低约80%。一旦达到谷底，我们就能开始看到血清钙水平的升高，我们将讨论一下我们在健康志愿者中期望的水平。
但这项猴子研究很好地模拟了这一点。我们期望钙水平增加约1毫克/分升，这是基于临床开发中的肽疗法的历史先例。如果你回顾一下它们在一期临床中的起始剂量，它们在一期临床中使钙水平增加约0.5至0.7毫克/分升。然后许多这些患者需要进行剂量滴定。因此，我们希望能够在健康志愿者中理想地达到1毫克/分升的范围。SCP479进展顺利，正在完成IND申报所需研究。我们完成了大鼠和狗的研究，耐受性良好。唯一的效应是高钙血症，这完全是非靶向的预期效应。我们决定多做一项食蟹猴研究，目前正在进行中。如果顺利完成，该化合物将于明年上半年进入临床。
简要介绍第二个项目，即我们的MRGPRX2项目。这是一种用于肥大细胞疾病的负变构调节剂。在化合物特性方面，我们致力于开发具有高效力的优秀化合物。基于测定，我们的效力在个位数纳摩尔至高端皮摩尔范围内，具有广泛的抑制作用，我们能抑制所有作用于该受体的MRGPRX2激动剂。我们具有很长的 residence time，其机制我们称之为不可克服的负变构调节剂。这意味着当化合物与靶点结合时，不能被过量的内源性激动剂竞争取代。我们对每日一次的给药特性非常有信心，这里有一些临床前药代动力学和药效学数据。
这是一种我们认为与荨麻疹非常相关的动物模型。它是一种将人类基因敲入小鼠的基因敲入小鼠。在这项研究中，我们给动物服用药物，然后注射蓝色染料。蓝色染料使血液略带蓝色，然后我们进行皮内皮肤激发。在皮内皮肤激发部位，蓝色染料会渗出。理想情况下，如果我们能够完全关闭该受体（我们相信可以做到），就不会有渗出。这正是我们在这里看到的结果。这是相对于溶媒的倍数。虚线1基本上是零渗出线，我们能够将其完全抑制。
最佳的人类转化模型是原代人皮肤肥大细胞。同样，当我们获取这些细胞，用P物质（另一种MRGPRX2激动剂）处理，然后观察类胰蛋白酶释放。我们也能够抑制这种释放。该项目目前处于一期临床阶段。采用标准的SAD/MAD设计，每日一次给药。MAD部分的给药周期为每位患者10天。我们使用Acatamant进行皮内皮肤激发。Acatamant是一种已获批药物，会引起已知的皮肤反应，且该皮肤反应机制明确是通过X2刺激。
所有MAD部分的患者在给药前以及给药10天中的第9天再次进行皮肤激发。该研究进展顺利，招募情况良好，我们希望也能在明年上半年分享该研究的数据。那么，我想我们可以进入问答环节了。
好的，非常好。我将按照临床项目的顺序，或者说临床状态来提问，实际上先从X2的一期研究开始。Icataban激发试验只在MAD部分进行，还是在SAD部分也进行？
目前我们只在MAD部分进行，但会对MAD部分的所有受试者进行。
好的。
因此我们会有大量的数据。
非常好。你们使用的Icatapan剂量是多少？
我们使用10微克/毫升和100微克/毫升。这是Evamune使用的相同剂量，我们决定为什么不使用相同剂量，以便
我们可以进行交叉比较，我想从Icataman激发试验中，你们能验证负变构调节剂的理论吗？因为我想，假设你们达到了正确的有效剂量，那么在100微克Icataban激发时可能不需要更高的剂量。这是你们希望看到的吗？
是的，我的意思是，理想的结果是我们有一个剂量能够完全抑制活性，我们将观察这一点。也许我先回到那张幻灯片。稍等。好了。我们观察的是低剂量和高剂量。我们有阴性对照（生理盐水）和阳性对照（组胺）。我们将观察基线Acatamant激发与生理盐水之间的差异，并试图了解在个体基础上，我们能从基线抑制到生理盐水水平的百分比。
我们认为抑制效果越显著越好。我们将在两个剂量下观察，并再次查看抑制程度。
是的，我想这就是我正在思考的问题，而且我认为目前没有相关数据，所以这只是推测。但对于NAM，当你增加配体浓度时，一旦达到正确的有效剂量，在100微克Icataban激发时可能不需要更高的剂量。这是你们希望看到的吗？
是的，我的意思是，完全正确。不可克服的负变构调节剂意味着一旦（化合物结合），而且我们的解离速率非常慢。一旦化合物与受体结合，就不能被过量的内源性配体竞争取代。所以正如你所说，一旦达到剂量，理论上我们应该能够完全阻止它。
是的，有道理。Icataban激发试验后的下一步开发计划是什么？X2领域的其他先例进行了相对较小的开放标签SINDU研究。你们计划进行此类研究还是直接进入对照研究？
是的，我们认为越快直接进入慢性自发性荨麻疹（CSU）的对照研究越好。
是的，有道理。那么，在接下来的一年左右，你们还在关注哪些外部数据点，以了解其他X2抑制剂是否还有额外的疗效空间？
是的，显然我们会像你们一样关注Evamune的动态。非常期待他们明年年中关于CSU和特应性皮炎的数据。我们希望他们的数据非常有效，然后看看我们的表现如何。
非常好。好了，我们换个话题。谈谈PTH1R方面。关于药代动力学/药效学特征，你们提到半衰期为40至80小时。你们是否能够测量受体占有率（如果这个说法正确的话），以了解解离速率？因为理论上，如果药物与受体结合时间更长，药代动力学/药效学特征可能与半衰期所暗示的不同？
是的，这是个很好的问题。我们公司有很多分子药理学家，我们经常思考受体占有率的问题。这是我们每个项目都会经常考虑的问题。以631项目为例，对于拮抗剂，你希望实现完全的、尽可能高的受体占有率。而对于激动剂，令人惊讶的是，很多人没有意识到，你实际上只需要非常低的受体占有率就能产生效果。事实上，对于某些激动剂，即使是个位数百分比的低受体占有率也可能非常有效。
我们基于肽（包括PTH肽）做了一些计算，其他人也做过类似研究。要产生疗效，PTH肽只需要与2%或3%的受体结合。令人惊讶的是，这是激动剂和拮抗剂之间的根本区别，我们的目标在两者之间完全不同。我们对SCP479进行了临床前研究，与肽进行交叉比较，我们相信我们获得的受体占有率与肽非常相似。
你们对受体占有率有上限目标吗？比如，达到80%或90%效应时的占有率是多少？
是的，我认为要达到1毫克/分升的范围，我们只需要百分之几的占有率。再次提醒，这是一种需要为每位患者进行剂量滴定的疾病。这实际上是一个经验性的过程。因此，每位患者都需要滴定到合适的药物剂量。我们认为在该水平下，受体占有率会相对较低。
有道理。之前提到1毫克/分升，为什么不更高呢？这就引出了从健康志愿者到患者的转化，以及你们如何看待药效学指标的跨人群解读？
是的，这个数字来自于已进入开发的肽类药物。如果你查看所有迄今为止进入开发的肽类药物，并看看它们在甲状旁腺功能减退症患者中的最终起始剂量，再回溯到它们在健康志愿者中的表现，发现其钙水平升高总是低于1毫克/分升，典型范围约为0.5至0.7毫克/分升。然后许多这些患者需要进行剂量滴定。因此，我们希望能够在健康志愿者中理想地达到1毫克/分升的范围。
SCP479进展顺利，正在完成IND申报所需研究。我们完成了大鼠和狗的研究，耐受性良好。唯一的效应是高钙血症，这完全是非靶向的预期效应。我们决定多做一项食蟹猴研究，目前正在进行中。如果顺利完成，该化合物将于明年上半年进入临床。
简要介绍第二个项目，即我们的MRGPRX2项目。这是一种用于肥大细胞疾病的负变构调节剂。在化合物特性方面，我们致力于开发具有高效力的优秀化合物。基于测定，我们的效力在个位数纳摩尔至高端皮摩尔范围内，具有广泛的抑制作用，我们能抑制所有作用于该受体的MRGPRX2激动剂。我们具有很长的residence time，其机制我们称之为不可克服的负变构调节剂。这意味着当化合物与靶点结合时，不能被过量的内源性激动剂竞争取代。我们对每日一次的给药特性非常有信心，这里有一些临床前药代动力学和药效学数据。
这是一种我们认为与荨麻疹非常相关的动物模型。它是一种将人类基因敲入小鼠的基因敲入小鼠。在这项研究中，我们给动物服用药物，然后注射蓝色染料。蓝色染料使血液略带蓝色，然后我们进行皮内皮肤激发。在皮内皮肤激发部位，蓝色染料会渗出。理想情况下，如果我们能够完全关闭该受体（我们相信可以做到），就不会有渗出。这正是我们在这里看到的结果。这是相对于溶媒的倍数。虚线1基本上是零渗出线，我们能够将其完全抑制。
最佳的人类转化模型是原代人皮肤肥大细胞。同样，当我们获取这些细胞，用P物质（另一种MRGPRX2激动剂）处理，然后观察类胰蛋白酶释放。我们也能够抑制这种释放。该项目目前处于一期临床阶段。采用标准的SAD/MAD设计，每日一次给药。MAD部分的给药周期为每位患者10天。我们使用Acatamant进行皮内皮肤激发。Acatamant是一种已获批药物，会引起已知的皮肤反应，且该皮肤反应机制明确是通过X2刺激。
所有MAD部分的患者在给药前以及给药10天中的第9天再次进行皮肤激发。该研究进展顺利，招募情况良好，我们希望也能在明年上半年分享该研究的数据。那么，我想我们可以进入问答环节了。
好的，非常好。我将按照临床项目的顺序，或者说临床状态来提问，实际上先从X2的一期研究开始。Icataban激发试验只在MAD部分进行，还是在SAD部分也进行？
目前我们只在MAD部分进行，但会对MAD部分的所有受试者进行。
好的。
因此我们会有大量的数据。
非常好。你们使用的Icatapen剂量是多少？
我们使用10微克/毫升和100微克/毫升。这是Evamune使用的相同剂量，我们决定为什么不使用相同剂量，以便
我们可以进行交叉比较，我想从Icataman激发试验中，你们能验证负变构调节剂的理论吗？因为我想，假设你们达到了正确的有效剂量，那么在10或100微克Icataban激发时可能不需要更高的剂量。这是你们希望看到的理想结果吗？
是的，我的意思是，理想的结果是我们有一个剂量能够完全抑制活性，我们将观察这一点。也许我先回到那张幻灯片。稍等。好了。我们观察的是低剂量和高剂量。我们有阴性对照（生理盐水）和阳性对照（组胺）。我们将观察基线Acatamant激发与生理盐水之间的差异，并试图了解在个体基础上，我们能从基线抑制到生理盐水水平的百分比。
我们认为抑制效果越显著越好。我们将在两个剂量下观察，并再次查看抑制程度。
是的，我想这就是我正在思考的问题，而且我认为目前没有相关数据，所以这只是推测。但对于NAM，当你增加配体浓度时，一旦达到正确的有效剂量，在100微克Icataban激发时可能不需要更高的剂量。这是你们希望看到的吗？
是的，我的意思是，完全正确。不可克服的负变构调节剂意味着一旦（化合物结合），而且我们的解离速率非常慢。一旦化合物与受体结合，就不能被过量的内源性配体竞争取代。所以正如你所说，一旦达到剂量，理论上我们应该能够完全阻止它。
是的，有道理。Icataban激发试验后的下一步开发计划是什么？X2领域的其他先例进行了相对较小的开放标签SINDU研究。你们计划进行此类研究还是直接进入对照研究？
是的，我们认为越快直接进入慢性自发性荨麻疹（CSU）的对照研究越好。
是的，有道理。那么，在接下来的一年左右，你们还在关注哪些外部数据点，以了解其他X2抑制剂是否还有额外的疗效空间？
是的，显然我们会像你们一样关注Evamune的动态。非常期待他们明年年中关于CSU和特应性皮炎的数据。我们希望他们的数据非常有效，然后看看我们的表现如何。
非常好。好了，我们换个话题。谈谈PTH1R方面。关于药代动力学/药效学特征，你们提到半衰期为40至80小时。你们是否能够测量受体占有率（如果这个说法正确的话），以了解解离速率？因为理论上，如果药物与受体结合时间更长，药代动力学/药效学特征可能与半衰期所暗示的不同？
是的，这是个很好的问题。我们公司有很多分子药理学家，我们经常思考受体占有率的问题。这是我们每个项目都会经常考虑的问题。以631项目为例，对于拮抗剂，你希望实现完全的、尽可能高的受体占有率。而对于激动剂，令人惊讶的是，很多人没有意识到，你实际上只需要非常低的受体占有率就能产生效果。