Daniel Anton de Boer（创始首席执行官）
身份不明的参会者
好的，欢迎各位。今天的会议。今天的第一场会议是关于Proqr Therapeutics的。我们的CEO也加入了我们。Daniel，欢迎。或许首先，你能否简要概述一下目前的情况？今年你们取得了哪些成就？
当然。感谢今天邀请我们。我想说的是，投资Proqr存在风险，相关声明可在Proqr的网站上找到。Proqr是一家生物制药公司。我们总部位于欧洲的荷兰，我们的股票在纽约纳斯达克上市。我们专注于RNA编辑药物的研发。RNA编辑是一项创新技术，通过修饰人类信使RNA，创造出能增强健康的蛋白质模板，从而治疗遗传性和常见疾病。我们可以通过引入新的变异体来产生对人体健康有益的蛋白质，或者靶向突变并将其恢复为正常的野生型序列。
这项技术是我们大约10年前在Proqr实验室发明的，我们控制着该技术的所有基础知识产权。在随后的几年里，我们对该技术进行了优化，以至于在2021年，我们与礼来公司（Eli Lilly）达成了一项40亿美元的合作，我们获得了1.25亿美元的预付款。在这项合作中，我们合作开发多达15个不同的靶点，Proqr负责所有的发现工作，礼来负责开发和商业化。每个靶点我们最多可获得2.5亿美元的里程碑付款，并且我们将从获批产品中获得特许权使用费。该合作进展非常顺利，取得了许多科学进展，希望不久后能有更多关于该合作开发进展的消息。与此同时，我们正在为全资管线推进这项技术，我们专注于该技术在肝脏和中枢神经系统适应症中的应用。我们有一系列针对肝脏和中枢神经系统的罕见和较常见适应症的管线。我们管线中的领先项目是用于胆汁淤积性疾病的AX810。该项目，我们有一个开放的临床试验申请（CTA），并且现在正在启动该项目的临床研究。我们预计在明年上半年获得首批人体临床数据，即药代动力学（PD）数据。这是我们非常期待的事情。此外，我们还有一系列其他项目，用于心血管疾病、其他肝脏疾病。我们有一个针对雷特综合征（Rett syndrome）的项目，这是一种神经发育障碍疾病。因此，应用范围广泛，有很大的机会将管线推向未来。
好的，非常好。在我们开始讨论你已宣布试验设计的LEAP项目之前，你能否告诉我们，你们为何首先优先考虑PSE BA？为什么不是像AATD这样的其他项目，然后我们再从那里开始？
是的，当然。ADAR编辑的目标范围非常广泛。我们可以将这项技术应用于数百个不同的靶点，并有可能基于这种方法生成大量的药物管线。我们看到有多种利用该技术的方式。例如，在AATD的情况下，你可以纠正突变。或者引入具有健康益处的新变异体，由于这是一种平台技术，我们着手生成强大的初始人类转化数据集。出于这个原因，我们选择了一个可以在健康志愿者中测量靶点结合的靶点。我们选择了NTCP，它是肝脏中胆汁酸浓度的主要贡献者。这是胆汁淤积性疾病（如原发性硬化性胆管炎（PSC）和胆道闭锁（BA））的潜在病因。在这些疾病中，存在很高的未被满足的医疗需求，没有经过验证的疗法，而且这两种疾病都危及生命。因此，我们认为通过这种方法，我们既能生成验证该技术的重要数据集，帮助我们理解从实验室到临床的科学可转化性，同时也能为真正高度未满足的医疗需求开发一种药物。
好的，非常好。那么，关于你最近宣布试验设计的PSC和BA项目，你能否简要概述一下有多少个队列，测试哪些剂量，以及我们何时可以开始期待试验的一些结果？
好的。AX810项目，我们正在开发用于NTCP，NTCP是负责将胆汁酸从血液摄取到肝脏的蛋白质，该项目针对胆汁淤积性疾病，包括PSC和BA。我们正在进行的初始试验是在健康志愿者中进行的，因为我们实际上可以在健康志愿者中测量靶点结合。因此，我们不需要纳入患者，这给我们带来了很多优势，因为健康志愿者试验的招募更快更容易。数据中的背景噪音更少，并且允许我们进行适当的样本量研究，以获得可靠的结果。
该试验旨在观察胆汁酸浓度，因为我们正在调节胆汁酸的转运，因此血清（即血液中）的胆汁酸会增加。这是我们可以测量的。我们还将观察结合型和非结合型胆汁酸之间的比例。并且，我们将使用合成胆汁酸进行特定的激发试验，称为TATCA激发试验，在该试验中，我们可以分离NTCP的特定功能，并在寡核苷酸治疗后测量该功能。该试验在我们总部所在的欧洲进行，在荷兰，我们将在离家近的地方进行研究。它将招募33名受试者，分为三个队列，每个队列11人，这是一项随机、安慰剂对照、双盲试验。因此，我们将在五周内给予四剂治疗，之后我们将对受试者再进行12周的随访。
该研究现在即将开始。我们将在未来几天内为首批受试者给药，然后我们预计在今年年底左右初步查看安全性和药代动力学（PK）数据，所有的药效学（PD）数据，即所有的靶点结合数据和生物标志物，将在明年上半年得出。
好的，非常好。肝脏疾病，特别是PSC和BA，面临的一个问题或挑战是显示疗效的时间线。这里有加速审批的途径吗？那会是什么样子？你们将测量什么来看到这一点？作为这个问题的延续，你们是否正在测量肝脏硬度或任何其他生物标志物，如循环C4等。这可能会给你们带来优势或先机。
是的，这是一个非常好的问题。当前的I期研究是在健康志愿者中进行的。在健康志愿者研究之后，我们将进行IB期研究，这是一组PSC受试者，我们计划在明年下半年给药，然后在明年年底前获得结果。这将是一个月的治疗期，类似于健康志愿者部分的研究。这可能不足以测量临床结果的变化，如肝脏硬度。但我们显然会查看所有我们可以的生物标志物和临床指标，这确实包括肝脏成像结合某些生物标志物测量，我们认为结合起来可以提供加速审批的途径。这也在一定程度上取决于适应症，因为我们尚未选择在II期是领先BA还是PSC。并且每个适应症都有不同的注册路径。
但鉴于这两种适应症的高度未满足医疗需求以及缺乏疾病修饰疗法，我们认为像靶向NTCP这样的新型治疗策略有潜力以加速的方式开发。
好的，明白了。BA的开发优先级是什么？你们将如何确定其优先级？
因此，我们目前正在与关键意见领袖一起进行适应症选择，以确定我们的第一项住院患者II期开发研究是针对BA还是PSC。我们在这方面权衡的因素包括从招募可行性角度的可开发性。我认为这两种适应症的生物学原理略有不同。显然，PSC进展稍慢，主要是成人人群，而BA是一种更具侵袭性的疾病，主要影响儿科人群。因此，它们都是非常不同的情况。两者各有优缺点，但在进行健康志愿者I期研究的同时，我们也将做出适应症选择的决定，并将在I期结果公布时一起宣布。
好的，非常好。在安全性方面，你能否简要回顾一下为什么瘙痒不会成为问题？投资者如何有信心这不会成为该项目的持续问题？
是的，当然。瘙痒是由肝脏炎症引起的显著瘙痒。炎症标志物发出信号并导致全身瘙痒。这被称为瘙痒症，是患者疾病的一个重要症状。人们通常认为血清中高水平的胆汁酸会导致瘙痒。我们认为情况并非如此。我们认为这只是巧合。血清中高水平的胆汁酸与炎症同时发生。但炎症驱动瘙痒，而不是胆汁酸本身。有两个重要的数据点支持这一点。首先，我们通过ADAR编辑产生的突变源于人类遗传学。因此，有一部分自然人群携带我们正在创造的变异体。这些人是健康的。健康人血液中的胆汁酸水平非常高，比野生型个体高出高达40倍。
这些人没有瘙痒症。他们没有瘙痒。因此，尽管他们的胆汁酸水平高出40倍，但他们没有瘙痒。这是第一个数据点。
抱歉。患者之间没有差异吗？所有具有该突变的患者都没有瘙痒症。好的，明白了。
这些是健康个体。他们没有任何疾病表现。他们表现出的唯一临床表型是高胆汁酸浓度。第二个数据点是吉利德（Gilead）用bilafordide进行的临床试验，这是一种用于丁型肝炎的肽，也靶向NTCP。作为他们研究的结果，他们得出结论，他们显著增加了血液中的胆汁酸浓度，并且在该研究中与瘙痒无关。因此，我认为基于这些，我们有高度的信心，这种方法不会导致瘙痒。
好的，明白了。关于健康志愿者研究的结果，你能否为我们设定预期？你们如何定义成功？作为延续，你们希望实现的编辑百分比是多少，这将如何转化为结果？
是的。基于该领域的出版物以及我们自己的研究，我们认为如果将血清中的胆汁酸水平提高两倍，就会阻止疾病进展。因此，这是我们设定的目标。我们希望将血清中的胆汁酸至少提高两倍或更多。我们希望看到这与结合型和非结合型胆汁酸比例向结合型胆汁酸方向的转变相结合。然后，我们希望看到TATCA激发试验后的清除率变化。
如果我们能够确定这三种生物标志物发生变化，并且我们的血清胆汁酸增加两倍，我们相信我们有可开发的产品，可以阻止胆汁淤积的进展。此外，我们还在寻找安全性和可接受的剂量方案。我们在I期频繁给药，但该项目的目标产品概况（TPP）是我们希望每季度给药一次，对于寡核苷酸，凭借这些分子的药代动力学特性，这是可以实现的。
明白了。编辑百分比与血清胆汁酸的变化是否直接相关？
是的，好问题。我们在HCTC上发表的数据表明，编辑与血清中胆汁酸浓度之间存在相对线性的相关性。我们看到5%的编辑会使胆汁酸增加两倍。10%的编辑会使血液中的胆汁酸增加四倍。因此，这是相对线性的。在这项研究中，我们无法测量编辑，因为我们不能进行肝活检。
是的。
但我们将能够将其与非临床数据关联起来。
好的。是否存在编辑过多反而有害的情况？
我们不这么认为。当然，对于这个靶点不是这样，而且可能总体上对于RNA编辑的使用案例也不是这样。
好的，非常好。一旦你们获得健康志愿者试验的数据，开始下一阶段试验的时间线是什么样的？会是关键试验吗？或者你能否概述一下路径？
是的，有可能。尽管我们还不能对此做出承诺。这取决于数据和适应症的选择。因此，我们现在正在制定这些计划。我们正在研究加速开发计划，以尽快获得药物批准。如果证明有效？尽快获批。但我们将在获得临床数据后公布相关计划。
好的，非常好。关于该项目，你还有什么要强调的吗？或者我们可以继续讨论雷特综合征项目？
让我们继续下一部分。
好的，明白了。那么首先，雷特综合征项目的优先级如何？
雷特综合征有非常高的未被满足的医疗需求。它影响那些出生时认知功能正常，但随后由于缺乏MECP2蛋白而发展出这种神经发育障碍疾病的人。对于某些遗传变异，我们可以通过RNA编辑恢复MECP2蛋白的正常功能来逆转这种情况。这有可能消除疾病的潜在缺陷，使人们即使在晚年也能获得正常的发育功能吗？因此，它不是一种神经退行性疾病，而是一种神经发育障碍疾病。动物数据表明，如果在生命后期重新引入该蛋白，正常功能可以恢复。该项目非常重要。我们与雷特综合征研究信托基金（Rett Syndrome Research Trust）合作开发该项目，该信托基金共同资助其开发。如果一切按计划进行，我们将在短期内选定临床候选药物，然后迅速推进到临床研究。
好的，明白了。你们有这个项目的研发候选药物（DC）吗？
我们尚未宣布临床候选药物。
好的，明白了。好的，非常好。快速问一下，这个项目与基因治疗有何区别？价值主张是什么？有。
是的，我认为雷特综合征领域有如此多的活动是很好的。我们共同学习了很多。希望有治疗方法能够惠及这些患者。因为这是一种非常严重的疾病。雷特综合征是一种非常独特的适应症，因为你不能过度表达MECP2蛋白。如果你过度表达它，实际上会导致所谓的重复综合征。因此，它需要非常严格的调控。我认为RNA编辑在这里的价值主张是，你恢复现有的信使RNA，这永远不会过度表达MECP2蛋白。因此，这让人非常放心，你会保持在蛋白需要表达的范围内。我们可以逐个突变地靶向这一点。因此，雷特综合征最严重的形式是由终止密码子突变引起的。有四个这样的终止密码子突变，每个突变约有5000名患者，我们可以用单独的编辑寡核苷酸靶向这些患者。
因此，我们将第一个引入临床，如果成功，我认为有充分的理由也进入其他终止密码子。
好的，非常好。还有很多要讨论的，但我想我们时间到了，所以就到这里。非常感谢你能来。谢谢。干杯。