David Chang
Biren Amin（Piper Sandler）
好的。很好。我们开始吧。欢迎参加Piper Sandler医疗健康会议。我想介绍我们的下一家公司。我们有请Allogene公司及其首席执行官David Chang。欢迎David。
感谢邀请我来到这里。
您显然专注于异基因细胞疗法。我想请您谈谈。您知道，关于领先项目。CD19项目，能否概述一下您在大B细胞淋巴瘤领域的重点。然后我们可能会讨论自身免疫方面的内容。
好的。正如你们中一些人可能知道的那样。我们认为异基因细胞疗法是真正实现细胞疗法普及化的途径。这不仅仅是简化细胞疗法的物流，还能大幅降低商品生产成本。并且能够将疗法从专业的细胞治疗中心推广到患者接受治疗的社区癌症中心。因此，我们的领先项目是CD19导向的CAR-T项目，名为Summer Cell。我们一直在研究该产品，并已广泛发表了我们在复发难治性大B细胞淋巴瘤中的经验。基于这些经验，并考虑到淋巴瘤治疗不断变化的格局，我们将该项目置于一个非常独特的环境中，即所谓的大B细胞淋巴瘤巩固治疗。退一步说，大B细胞淋巴瘤是可治愈的疾病。基于R-CHOP的标准治疗将为约三分之二的患者提供治愈。三分之一的患者在开始时会出现疾病复发。目前无法判断谁会获得持久缓解，谁会复发。真正改变这种情况的是微小残留病（MRD）检测方法的进步。因此，我们正在与一家名为Full Sight Diagnostic的公司合作，该公司提供MRD检测支持。因此，我们的方法本质上是让前线患者完成六个周期的R-CHOP治疗，然后检测MRD。如果患者MRD呈阳性，并且有足够证据表明MRD阳性患者会相对较快地出现疾病复发，我们就会纳入这些患者，并将他们随机分配到接受Summer Cell治疗或我们认为的标准护理，即密切观察。这就是我们正在进行的Alpha 3研究。我们已经进行了一年的研究，预计将在明年上半年发布初步中期分析结果。此次分析将涉及有限数量的患者，我们将重点关注生物标志物分析，能够判断MRD阳性患者（这是纳入研究的必要条件）在两个治疗组之间的MRD清除率、MRD转化率有何差异。这就是我们将在2026年上半年分享的信息。
关于中期分析，我们可以期待什么？比如是否会有MRD转化数据，我们能否在中期分析中获得相关数据，以及中期分析对Alpha 3试验的主要终点无事件生存期（EFS）有何启示？
是的。我们已经表示，在中期分析数据发布时。显然，我们会讨论安全性，但最重要的是MRD转化，我们将分享MRD转化的详细信息。那么，您问题背后的问题是，MRD转化能告诉我们关于最终临床终点的什么信息？我们在Alpha 3研究中使用的主要终点是无事件生存期，这是在二线环境中其他CAR-T治疗所使用的终点。因此，我们预计，如果我们看到约30%的差异，我们大致可以很好地预测最终的EFS终点，我们首先在有限数量的患者中获得这30%的差异。30%是一个合理的数字。但可能更重要的是，当你查看CAR-T的二线研究时，在CAR-T治疗和被视为标准护理（即自体骨髓移植）之间，他们在完全缓解率上看到的差异在27%到33%之间。因此，如果你将MRD从阳性转为阴性等同于完全缓解（CR），我认为我们处于非常有利的位置，因为在CR率上有27%到33%的差异，研究的最终结果在无事件生存期、无进展生存期方面有临床和统计学上的显著改善，在Yescarta的案例中，甚至有总生存期获益。因此，我们认为30%是一个非常有意义的差异。话虽如此，在肿瘤学的其他领域，人们也在利用MRD检测。最近的出版物来自膀胱癌试验。这些是接受全膀胱切除术的膀胱癌患者，几个月前在《Vigor》研究中发表的一项研究，他们根据患者是否MRD阳性选择患者并将其随机分配接受检查点抑制剂或观察。该研究的临床结果具有统计学意义，可能会导致标签更新。但在这种情况下另一个值得提及的重要事情是，在该研究中，治疗组（抑制剂）和观察组之间的MRD转化率差异仅为11%。尽管只有11%的差异，他们仍观察到疾病复发率有临床意义的差异。因此，我们认为MRD转化是最终临床终点可能情况的非常重要的预测指标。
关于中期分析，我们能期待什么？比如是MRD转化，我们会得到中期分析的数据吗？中期分析对Alpha 3试验的主要终点无事件生存期有何启示？
是的。我们已经说过，在中期分析数据发布时。显然，我们会讨论安全性，但最重要的是MRD转化，我们将分享MRD转化的详细信息。那么，您问题背后的问题是，MRD转化能告诉我们关于最终临床终点的什么信息？我们在Alpha 3研究中使用的主要终点是无事件生存期，这是在二线环境中其他CAR-T治疗所使用的终点。因此，我们预计，如果我们看到约30%的差异，我们大致可以很好地预测最终的EFS终点，我们首先在有限数量的患者中获得这30%的差异。30%是一个合理的数字。但可能更重要的是，当你查看CAR-T的二线研究时，在CAR-T治疗和被视为标准护理（即自体骨髓移植）之间，他们在完全缓解率上看到的差异在27%到33%之间。因此，如果你将MRD从阳性转为阴性等同于完全缓解（CR），我认为我们处于非常有利的位置，因为在CR率上有27%到33%的差异，研究的最终结果在无事件生存期、无进展生存期方面有临床和统计学上的显著改善，在Yescarta的案例中，甚至有总生存期获益。因此，我们认为30%是一个非常有意义的差异。话虽如此，在肿瘤学的其他领域，人们也在利用MRD检测。最近的出版物来自膀胱癌试验。这些是接受全膀胱切除术的膀胱癌患者，几个月前在《Vigor》研究中发表的一项研究，他们根据患者是否MRD阳性选择患者并将其随机分配接受检查点抑制剂或观察。该研究的临床结果具有统计学意义，可能会导致标签更新。但在这种情况下另一个值得提及的重要事情是，在该研究中，治疗组（抑制剂）和观察组之间的MRD转化率差异仅为11%。尽管只有11%的差异，他们仍观察到疾病复发率有临床意义的差异。因此，我们认为MRD转化是最终临床终点可能情况的非常重要的预测指标。
那么这显然大大降低了EFS终点的风险。您能谈谈试验入组情况如何吗？我们何时能期待入组完成？随着明年中期分析的MRD转化数据，您会指导试验何时完成吗？
是的，到目前为止，我们已经在大约50个美国中心进行了这项研究。其中可能包括加拿大的几个站点。所有这些站点都非常活跃，我们正在筛选MRD患者，接受筛选的患者数量以及被随机分配到我们研究中的患者数量一直在稳步上升。因此，关于试验完成以及临床终点的预计时间框架，将有两种不同的分析，主要分析以及无事件生存期的中期分析。当我们在明年上半年传达中期MRD转化率时，我们将更详细地提供这些时间线。
明白了。那么，接受R-CHOP治疗且MRD阳性的患者比例是多少？
接受R-CHOP治疗的患者中约有三分之一会出现疾病复发。因此，按照这个逻辑，他们中约有三分之一应该是MRD阳性。但我们在完成R-CHOP后立即检测MRD，因此这个数字不会正好是三分之一。为了入组预测，我们估计大约五分之一的患者在前线治疗结束时MRD呈阳性。
通常是在R-CHOP治疗后立即检测MRD阳性吗？或者检测MRD阳性的时间框架是什么时候？
我的意思是，提供前线治疗结束时MRD阳性估计的已发表数据通常在治疗完成后一到三个月内进行MRD检测。因此，我们在患者完成R-CHOP后筛选和入组患者的方式符合这个时间窗口。
明白了，明白了。好的。那么假设试验结果为阳性。市场采用面临哪些挑战？因为这不是传统的、难治性或二线治疗。这是R-CHOP后的巩固治疗。您对采用挑战有何看法？
首先是巩固治疗，其次是医生必须使用Full Sight检测来检测MRD阳性。我的意思是，就像其他任何事情一样。商业采用将在很大程度上由数据驱动。Alpha 3研究的目标不仅仅是改善EFS。我的意思是，我们试图做的是提高前线治疗的治愈率。因此，我们不称之为二线治疗，而是称之为前线巩固治疗。因此，如果我们能够证明我们可以减少该患者群体的疾病复发数量，我认为采用率将会很高，因为这被认为是大B细胞淋巴瘤中一个重大的未满足医疗需求。在这种情况下，显然接下来必须采用MRD检测。这在血液学领域已经成为一种增长趋势，现在在实体瘤中也是如此。因此，我们确实相信，有充分证据表明在这种情况下MRD检测的采用率将继续大幅上升。因此，我认为我们真正需要展示的是临床数据表明这在无事件生存期方面有显著改善。我的意思是，这是主要终点。然后这转化为患者完全没有疾病复发。因此，这是患者在前线治疗后被治愈。有了这两个因素，我认为采用率将会非常好。
而且这主要可能会在社区环境中使用。
完全正确。
那么在您的试验中，社区站点和学术站点的比例是多少？
很高兴您提出这个问题。限制CAR-T采用的因素之一是目前CAR-T疗法只能在专业的细胞治疗中心进行。而大多数大B细胞淋巴瘤患者，坦率地说，大多数淋巴瘤患者是在社区癌症中心接受治疗的。因此，基于这一认识，从一开始，我们就将社区癌症中心作为Alpha 3研究的入组目标。目前，学术中心与社区中心的比例可能是40:60或50:50。非常接近。大约一半是社区癌症中心。坦率地说，这些中心是真正筛选患者的中心。社区癌症中心的参与度非常高。
对于社区中心，他们是让患者留在中心还是在门诊进行治疗？
您是说他们是否住院？
是的，他们是否住院。
我们给研究者这个选择权。我的意思是，出于不同的原因。如果他们想让患者住院一两天，我们不阻止他们。但我们不要求患者必须住院接受输注或随访。
那么，我假设已经有患者在门诊环境中接受了给药？
是的。不深入细节，我可以说大多数患者根本不需要为此治疗住院。
好的，那么我们期待明年关于此的中期分析。我还想转向Allo329，自身免疫项目。我认为那里预计会有一些数据。
明年年初会有关于staff的数据。
那么，在生物标志物和反应数据方面，我们可以期待什么？您在自身免疫领域入组了哪些类型的适应症？
我们的项目Alo329，我们认为它具有高度差异化。它不使用慢病毒来制造CAR-T细胞，而是使用位点特异性整合。这消除了otalis CAR-T疗法在血液恶性肿瘤环境中存在的T细胞白血病淋巴瘤担忧。第二，我们在设计时考虑了自身免疫，不仅包括CD19，还包括CD70。因此，它是一种双CAR，有可能不仅耗竭自身反应性B细胞，还能耗竭导致自身免疫的活化致病性T细胞。这就是该项目为自身免疫而设计的全部前提。我们目前正在进行一项篮子研究，入组患有狼疮、炎症性肌炎或硬皮病的患者。我们正在进行一项剂量递增的I期研究，使用两个平行队列。一个队列使用非常简单的一天环磷酰胺输注进行淋巴耗竭。这是非常简化的减少淋巴耗竭。第二个队列我们采取更激进的方法，不使用任何淋巴耗竭。这两个平行队列目前正在入组，我们预计在上半年能够提供少数患者的数据，无论是仅接受环磷酰胺淋巴耗竭的患者还是完全没有接受淋巴耗竭的患者。在这种情况下应该关注的数据类型包括：第一，CAR-T细胞是否扩增，它们是否耗竭B细胞或CD阳性T细胞？这将是第一个问题，第二个问题是许多自身免疫性疾病患者有疾病特异性生物标志物，如自身抗体，你期望自身抗体滴度下降，或者在某些情况下，例如肌炎患者，另一个经常升高的生物标志物是肌肉酶CPK。因此，成功治疗后，我们期望这些疾病相关生物标志物下降。因此，我认为这两点将是初步数据展示的关键。显然，一些早期接受治疗的患者，我们可以测量疾病症状，如狼疮的DORIS反应或硬皮病的类似疾病评估。因此，这大致是我们对2026年上半年的期望。
我们能期待多长时间的随访？
这将是有限的。我的意思是，我们刚刚开始I期研究。因此，一些患者可能有几个月的随访，但时间相对较短。
明白了。那么您会披露两个队列的数据还是其中一个？
两个队列，目前的意图是展示所有在展示时已接受治疗的患者。
您能否根据数据决定推进哪个队列？或者您是否需要更多患者暴露才能决定是否进行淋巴耗竭？
是的。因此，我认为您的问题是，基于数据，您能否决定继续推进项目的剂量和淋巴耗竭方案？首先，我们的意图是展示该项目、该产品是有效的。我认为这是投资者应该关注的。之后，我的意思是，这确实是开发问题，例如快速上市策略是什么，以及您可以选择哪些适应症来与其他产品完全区分？因为他们的目标产品概况根本不符合我们对ALLO329的期望。例如，由于CD70，我们有潜力针对活化的T细胞，是否有自身免疫性疾病是高度T细胞驱动的？毫无疑问。这些是我们可以真正将我们的产品与仅针对B细胞成分的CAR-T、T细胞衔接器甚至体内CAR-T产品区分开的适应症类型。因此，这些都处于开发阶段。我们已经制定了计划。但在确定细胞剂量和淋巴耗竭方案方面，可能需要治疗更多的患者。我的意思是，我认为这些是重要的决定，我们不想基于非常有限的患者数量做出。
您提到了CD70及其潜力。您会针对哪些具有CD70生物学特性的适应症？
是的，简单来说，CD70可以被视为活化T细胞的标志物。因此，如果你观察许多自身免疫性疾病患者，我的意思是，无论你看的是狼疮、肌炎、硬皮病，所有这些患者与健康对照相比，CD70 T细胞水平都非常高。因此，已有迹象表明CD70可能在这些不同的自身免疫性疾病中发挥作用。因此，从这个角度来看，我们真正关注的是，如果你耗竭B细胞，并且也能耗竭导致自身免疫性疾病的这些T细胞，我们能取得什么成果？一是可能延长缓解期，因为不仅B细胞必须恢复，而且有害的T细胞也必须同时恢复。因此，对于成功接受ALLO329治疗的患者，这可能转化为更长的缓解期。第二个问题是能够针对高度T细胞驱动的自身免疫性疾病。因此，炎症性肠病、1型糖尿病、多发性硬化症，在某种程度上类风湿性关节炎，尽管后两类有许多其他已批准的治疗方法。因此，开发机会可能 somewhat有限。
那么对于其中一些适应症，您是否计划在明年某个时候入组？
敬请期待。我不想说得太超前。我的意思是，我们最初的意图是展示ALLO329是有效的。一旦我们获得这些信息，我认为我们的团队有足够的开发专业知识。而且我们研究中参与的许多研究者签约参与，仅仅是因为这有机会解决自身免疫性疾病的T细胞成分。坦率地说，他们说这是进入自身免疫性疾病最理想的产品特性。因此，我认为从那里我们可以相当快地采取完全差异化的方法，或者尝试选择快速上市策略，或者根据我们的整体带宽同时进行。
我们还有几分钟时间。我想问您一个问题。该平台专注于异基因。在过去几个月里，大型制药公司出现了一种趋势，即追求体内CAR-T疗法。您认为异基因与这些体内方法相比如何？鉴于我们尚未看到这些体内方法的任何临床数据。但请谈谈技术的比较和对比，因为体内CAR-T现在似乎是大型制药公司的热门话题。
是的，我认为体内CAR-T有一定前景，但我认为当你考虑需要完成的所有事情时，它仍然需要多年的完善，不仅是如何治疗患者，还包括如何制造。我的意思是，这需要一些时间。而我们在异基因CAR-T方法上已经研究了多年。从制造角度来看，一切都已得到解决。我们有大量的临床数据。我认为，就异基因CAR-T而言，现在正是时候。而体内CAR-T，我们还需要看到其他一些东西。但当然，我能理解对体内CAR-T的一些兴奋。无论是人们关注的用于自身免疫性疾病的LNP递送，还是人们关注的用于肿瘤适应症的病毒方法。你知道，使用异基因CAR-T，我认为我们可以用单一产品同时做到这两点，并且我们可以进行非常复杂的基因工程。你知道，就像我们在ALLO329中所做的那样，将CD19和CD70都放入单个细胞中，而体内CAR-T细胞尚未证明这一点。
您认为一种方法相对于另一种方法有成本优势吗？
我的意思是，目前，这是最大的未知数。制造体内CAR-T的成本是多少？因为对制造成本有所了解，这些不是简单的产品制造。因此，我认为体内CAR-T的制造方式需要一些非常实质性的改进。对于异基因，我们对我们能做的事情非常有信心。我的意思是，坦率地说，我们已经表示，从单个制造设施，我们可以生产超过60,000患者剂量的材料。商品成本可能是Dotata's CAR-T的一小部分，我们已经表示异基因CAR-T的商品制造成本正在达到生物制品的商品制造成本。
太好了。我们的时间差不多了。非常感谢您的到来，David，感谢分享您的见解，并祝您2026年的所有更新顺利。
非常感谢，也感谢您出色的问题。