Cory Kasimov（高级生物技术分析师）
Kevin Koch（首席执行官）
Behrad Derakhshan（首席运营官）
直播中。好的，好的。是的。好的，下午好。还在聊《超感神探》呢。各位下午好。我叫Corey Kazimov。我是Evercore的高级生物技术分析师之一。非常荣幸主持我们接下来与Edgewise Therapeutics的讨论。大家可以看到，我们很幸运地邀请到了Kevin和Barad。感谢你们来到迈阿密。那么，在2025年即将结束之际，为了开启今天的对话，我想请你们回顾这一年，谈谈公司的主要成就有哪些。
哦，这个嘛。我们取得了很多成就。我们真正开始的时候。我会选择12月，也就是Becker患者一整年的研究结果公布。这确实是针对贝克尔肌营养不良症患者群体的首个对照研究。这些患者目前没有治疗方法。我们达到了肌酸激酶生物标志物的主要终点。我们在TNNI2（快肌的肌肉损伤生物标志物）这一靶向生物标志物上也具有统计学意义。而且我们非常接近。尽管我们在North Star终点指标上没有足够的检验效能来达到统计学显著性，但显然我们的结果很接近。
我们还首次表明，该研究中预测的自然病史实际上与对照研究中的自然病史相符。因此，我认为所有这些数据都有力支持了我们进行完全对照的III期试验的努力。该III期试验于去年2月完成入组，这是一项为期18个月的研究，纳入175名患者，检验效能为98%，旨在观察North Star指标1.7分的变化，这是贝克尔肌营养不良症的关键终点。North Star已被FDA批准作为几乎所有主要肌营养不良症的主要终点。因此，基于这一结果以及即将进行的试验，我们应该会在今年年底，也就是2026年11月或12月公布III期试验结果。明年这个时候，我们应该会在这里讨论贝克尔患者首个治疗方法试验的成功可能性。
太棒了。太好了。好的，所以我想从edg7500（用于肥厚型心肌病）开始今天的对话，因为即将有更新。我们回到4月份的数据。我认为，相对于预期，我们将其描述为“本垒打”，但有一个重要的注意事项，即心房颤动的安全信号。那么，先把房颤放在一边，相信我，我们稍后会谈到它。当时的结果与你们内部的预期相比如何？数据集中哪些方面让你们印象深刻？
是的，在肥厚型心肌病领域工作的一个关键方面是如何扩大市场。Mavacamten显然是一种高效药物，现在的年销售额已超过10亿美元，但它花了很长时间，而且尚未完全渗透市场。为什么会这样？它有一个风险评估与缓解策略（REMS），要求对射血分数下降进行广泛的超声心动图监测。当然，我们都知道，在该患者群体中，要避免射血分数降至50%以下。但问题是，心肌肌球蛋白抑制剂（CMIs）发挥疗效的作用机制是降低射血分数。
因此，本质上，疗效和安全性问题的机制存在冲突。因此，最令我们兴奋的是，我们能够重新确立并再次指出，在2024年9月，我们公布了药物浓度与射血分数变化无关。我们在4月份再次证实了这一点，在一项为期28天的研究中，在多个不同浓度水平下，我们未发现药物浓度与射血分数之间存在关系，也未观察到这些患者的射血分数有变化。因此，这实际上展示了一种高度差异化的机制，我们可以在没有CMIs安全性问题的情况下发挥疗效，同时也能进入更大的社区心脏病专家市场，他们现在由于心血管（射血分数问题）而不使用CMIs。
这是4月份公布的一个非常重要的方面。第二个方面是疗效数据的稳健性。如果我们看KCCQ评分，梗阻性肥厚型心肌病患者的评分提高了20多分，这在开放标签研究中都是前所未有的。对于非梗阻性患者，即使在低剂量下，我们也观察到KCCQ评分16分的变化。在这些人群中，NT-proBNP（舒张功能的预测因子）也有显著变化。我们在E'（关键的舒张参数）上显示出快速效应。因此，总体而言，该药物的疗效和安全性确实令人兴奋。我认为这是4月份披露的一个亮点。
好的，那么关于房颤，你们对试验方案做了哪些具体修改来降低这种风险？
是的。我认为只需考虑在过去四年中，美国已经进行了四项大型III期非梗阻性和梗阻性研究。我们使用的基本上是相同的研究者。这些试验的筛选失败率约为50%、40%、50%。因此，有很多患者想参加试验，但不幸的是，他们因心肌肌球蛋白抑制剂和细胞动力学分子而被筛选排除。这些就是剩下的患者。医生们真的很想让他们的患者用上药物。因此，我们允许主要研究者选择谁将参加研究。而且我们没有足够的防范措施来评估患者，以确定特定患者是否因特定原因存在风险。因此，当我们看到4例房颤病例时，我们回去查看了最初的超声心动图评估，发现我们查看了所谓的核心实验室。
核心实验室是读取所有超声心动图的单一实验室。研究者实验室的超声心动图与核心实验室的超声心动图之间存在显著差异。这是一个危险信号，因为我们需要了解我们将要治疗的患者类型。第二，我们对该患者群体的房颤风险是否设定了足够高的标准？因此，我们采取了多管齐下的方法。一是让主要研究者阅读原始超声心动图。然后，我们会让Edgewise内部一位超声心动图评估专家阅读超声心动图，然后让核心实验室也阅读超声心动图。
我们一起查看所有结果，判断它们是否一致？我们是否同意让该患者入组？他们的风险是什么？这使我们能够重新启动研究。我们在D部分的28天研究扩展中给一些患者服用了25mg剂量，以确定最低有效剂量。这种模式使我们能够启动研究，评估我们的流程，在D部分研究到位时整理好分类标准。因此，我们现在认为我们有一个非常有效的患者评估方法。
我们关注的关键参数首先是：他们是否是肥厚型心肌病患者？要被诊断为肥厚型心肌病患者，室壁厚度必须达到一定程度。事实证明，我们的两名房颤患者不是肥厚型心肌病患者。第二个关键参数是心房功能，可通过两种方式测量。一是心房大小。心房非常大的患者发生房颤的风险非常高。第三个参数是左心房储器应变。该参数是未来房颤的最佳预测因子。这些就是我们评估和筛选患者的参数。这些患者未被纳入CMIs的III期研究。因此，不幸的是，我们也必须排除这些患者，因为他们发生房颤的风险非常高。
好的。
Corey，我认为Kevin强调的我们在D部分所做的调整的重要一点是，正如我们之前讨论过的，这并不是不成比例地选择或挑选患者。我们现在终于公平竞争，与Sequoia和Explorer III期临床试验相匹配。因此，我们关注的患者类型与他们在III期研究中关注的相同。
对，对，对，对。有道理。好的，那么与4月份的更新相比，你们在B部分和C部分额外入组了多少患者，D部分总共有多少患者？
是的，我们在4月份的更新中入组了29名患者。我们尚未披露患者数量，但我们将在几周后的12月，在25mg剂量水平的下一次披露中公布，并且我们将有至少20名患者的D部分12周数据。本月的披露以及2026年上半年的疗效披露，我们总共将有至少40名患者的数据。
好的。
在本月，接下来的几周内，我们将提供更多关于患者数量、患者特征以及我们期望获得数据的时间的详细信息。
那么我们本月得到的更新将只关注安全性，还是也会看到疗效数据？
将只关注安全性。安全性。疗效数据将来自25mg剂量、28天的患者。因此，B部分和C部分将提供与50mg和100mg剂量相似的数据。
好的。我想问一下剂量问题。为什么B部分和C部分使用25mg剂量？是为了找到最低有效剂量吗？
我们大约30%的患者在50mg剂量下，梗阻性患者有完全的梯度反应，并且NT-proBNP有显著变化。因此，经典而言，FDA希望看到最低有效剂量。因此，我们入组了一个25mg剂量的队列来获取额外数据。这也为我们在III期试验中确定起始剂量提供了信息。我们应该从低剂量开始然后增加，还是可以从50mg开始，甚至更高剂量开始？
好的。
Corey，这还能让我们继续积累证据，证明我们已经将血浆浓度与左心室射血分数分离开来。如果你看一些CMI的数据，即使在非常低的剂量和低血浆浓度下，左心室射血分数也有很大的变异性，可能下降20%到25%。因此，我们希望确保在低暴露和高暴露范围内都有足够的数据覆盖，以便完全阐明：我们已经探索了剂量范围，没有发现左心室射血分数与血浆浓度之间的关系。
我们作用机制的一个关键方面是我们是部分抑制剂，因此我们永远无法从生化角度完全阻断收缩，而如果使用CMI，则可以完全抑制收缩。我们不知道患者射血分数测量变异性的来源，但可能是因为我们只是部分抑制剂，具有饱和性，而对于CMI，在某些患者中，你可以将收缩降至零，这导致即使在相对低的剂量下射血分数也有很大变化。现在，CMIs的问题以及它与REMS的关系是，你无法预测谁的射血分数会低于50%。你必须在患者中监测这一点，无法避免。
对。
因此，这是一个关键方面。如果我们能够继续证明药物浓度与射血分数之间没有关系，并且没有观察到CMIs那样的变异性，这将更有力地支持我们在研究中可能根本不需要超声心动图监测。
那么。好的，这就引出了我的下一个问题。D部分目前的滴定方案是从25mg增加到200mg，对吗？
最高到150mg。然后在开放标签中，我们可以用到200mg。
好的。这个方案将为你们进入III期试验提供信息，对吗？
是的。
假设edg7500成功完成临床开发并最终获得批准。考虑到浓度与左心室射血分数之间缺乏关系，你们目前是否期望不需要使用超声心动图来指导滴定，而是基于患者的感受？
是的。我认为这是释放这个市场价值的关键。因为我们的研究表明，我们的团队做了很多市场调研，我们了解到，在卓越中心的早期采用者已经基本饱和。因为由于超声心动图的限制和REMS的持续监测，在让患者使用Mavacamten方面遇到了能力问题。但他们已经有10,600名患者使用Mavacamten，这实际上已经很不错了。
但机会实际上在社区。社区医生没有资源，也不想被迫遵循REMS规定的超声心动图方案。因此，要接触到这些社区医生，最简单的方法是说：“这是一种不需要超声心动图监测的药物。”这将引起他们的共鸣。
因此，D部分成为我们测量所有指标的试验。我们将在25mg、50mg、100mg、150mg剂量下进行测量。我们将观察超声心动图安全参数，观察与纽约心脏协会心功能分级的相关性，以及NT-proBNP如何与生物标志物相关。通过这样做，你可以创建一种模式，例如，医生问患者：“你感觉如何？你是否从II级改善到I级？”如果你现在处于I级，你会问：“也许我还可以进一步改善，但现在我没有症状了。”
但我的NT-proBNP是300，正常是150。我是否想让你进一步接近正常水平？因此，滴定的目标是消除超声心动图监测，并最终使患者无症状。因此，我想提出“完全应答者”的概念。如果某人的NT-proBNP在正常范围内，纽约心脏协会心功能分级在正常范围内，KCCQ评分也在正常范围内，那就是完全应答者。我还需要继续治疗他们吗？
是的，从哲学角度来说。想想非梗阻性患者，你实际上没有梯度可以测量。因此，如果你以管理非梗阻性患者的方式来治疗梗阻性患者，而不必依赖超声心动图，那么超声心动图只是监测左心室射血分数的产物，因此你同时获得了梯度测量。但如果你不需要这样做，那么你可以真正依赖NT-proBNP或肌酸激酶等传统指标。
例如，当你使用β受体阻滞剂时，你会问：“你感觉如何？你的血压是多少？你的心率是多少？”
对。
因此，这是一种定性的“感觉如何”的测量，以及一种你认为与特定患者相关的定量测量。
对。好的。关于肥厚型心肌病，我还有两个快速问题，希望能再问一个关于贝克尔肌营养不良症的问题。回到房颤，为了总结这一点，在未来几周我们得到的更新中，可接受的房颤发生率是多少？是0%，低个位数，还是比什么更好？
我们总是努力追求0%。0%总是好的。但现实是，我认为最好的数据是对照III期试验中的安慰剂发生率。现在有三项研究：Odyssey、Explorer和Sequoia，发生率从2%到8%不等。因此，我们从大多数投资者那里了解到，任何个位数的发生率显然都是可接受的。因为如果你进行对照III期研究，这就是这些研究的背景发生率。
好的。那么，明年得到更完整的D部分更新后，你们什么时候可以开始III期试验？
我们计划在2026年第四季度开始III期试验。我们对如何进行III期试验有很好的想法，也有一些创新的想法，这可能会缩短时间线。我们可能会在年底公布D部分的完整疗效数据时提供更多细节，如果不是年底的话。
好的，在最后一分钟，我想问一个关于贝克尔肌营养不良症的问题。III期数据将于明年下半年公布，为了让该产品获得最佳的商业成功机会，你们需要在试验中展示什么？
该试验的临界点是达到0.75以获得统计学显著性。我认为从开放标签数据和MESA研究中，患者服用该药物长达三年，我们看到的是持续的稳定性。因此，你可以这样理解：这是一项为期18个月的研究，检验效能为98%，旨在显示1.7分的差异。但你不能孤立地看待它。你必须考虑，每年维持1分的功能意味着什么？目前，我们的ARCH患者已经随访三年，他们的净变化是正向的，而预测的自然病史是他们会下降4.8分。因此，1分已经非常好了。我们的检验效能是针对18个月内1.7分的变化。因此，我认为如果我们看到1分左右的变化，我们就会成功。
因此，1分，你可以想象，你过马路时，试图抬腿上人行道，这就是1分的差距。我做不到。我坐在椅子上，或者在浴室里，我需要从马桶上站起来，坦率地说，我自己站不起来，而你是一个30岁的年轻人，这是毁灭性的。想想三年下降5分。5分意味着我可以正常行走，可能步态有变化但仍能行走。再下降5分，我需要 scooter 代步。再下降5分，我就需要坐轮椅了。
是的。最好的理解方式是，假设你是一名青少年，被诊断出患有该病，基本上可以让他们维持在诊断时的水平，而不是下降。那么每年失去1分意味着什么？这本质上是最好的理解方式。
明白了。非常有帮助。不幸的是，我们时间到了。非常感谢你们，祝即将公布的数据好运。谢谢，Corey。谢谢。
感谢大家的关注。谢谢。